Syöpäkivun hoidon kolme tasoa

OIKAISTU VERSIO 12.10.2009 KATSAUS TIETEESSÄ KATRI HAMUNEN LT, anestesiologian erikoislääkäri HUS, Anestesiologian ja tehohoidon klinikka, Meilahden sairaala katri.hamunen@hus.fi TARJA HEISKANEN LT, anestesiologian erikoislääkäri HUS, Kipuklinikka IRJA IDMAN LL, psykiatrian erikoislääkäri HUS, Syöpätautien klinikka, Psykososiaalinen yksikkö Syöpäkivun hoidon kolme tasoa - Syöpäkivun hoito ei ole vaikeaa. - Onnistunut kivunhoito edellyttää perehtymistä potilaan kipu- ja kokonaistilanteeseen sekä lääkityksen potilaskohtaista räätälöimistä. - Syöpäpotilaan kipu tulee mitata ja kirjata säännöllisesti. - Hyvään kivunhoitoon kuuluvat kivun ja muiden oireiden säännöllinen arviointi ja kirjaaminen, säännöllisesti suun kautta annosteltu kipulääke ja tarvittaessa annosteltava lääke läpilyöntikipuun sekä haittavaikutusten seuranta ja hoito. - Lievään kipuun aloitetaan ibuprofeeni, kohtalaiseen tai voimakkaaseen kipuun lisäksi vahva opioidi (morfiini) säännöllisesti annosteltuna pitkävaikutteisena valmisteena ja lyhytvaikutteinen opioidivalmiste läpilyöntikipuun. - Potilaan omia kivunhallintakeinoja vahvistetaan selittämällä kivun mekanismeja ja korjaamalla virheellisiä sairaustulkintoja. Kuunnellaan myötäeläen, analysoidaan potilaan kuvausta kivusta lääketieteellisen ymmärryksen avulla ja selitetään täydennetty tulkinta potilaalle. - Jos kipu ei lievity, konsultoidaan kipuklinikkaa. VERTAISARVIOITU VV Syöpäsairauksiin liittyvän kivun hoitaminen on yksinkertaista ja palkitsevaa. Kipu on yleinen ja pelätty oire (1), ja saattaa vaikuttaa laaja-alaisesti potilaan psyykkiseen ja fyysiseen hyvinvointiin sekä toimintakykyyn (2). Syöpäkivun lievittäminen onnistuu yleensä varsin yksinkertaisia periaatteita noudattaen, ja hyvän kivunlievityksen saavuttaminen on helpompaa kuin monissa muissa kroonisissa sairauksissa. Kärsimyksen lievittäminen on yksi lääkärin tärkeimmistä tehtävistä. Jokaisen lääkärin tuleekin hallita syöpäkivun hoidon perusasiat. Syöpäkivun hoito poikkeaa muun kroonisen kivun hoidosta merkittävästi suhtautumisessa opioidilääkitykseen: yleensä kroonisen kivun hoidossa opioidit tulevat kysymykseen melko harvoin, mutta syöpäkivun hoidossa niiden käyttöä ei tule arastella tai rajoittaa. Syöpäpotilaan opioidilääkitys voidaan ongelmitta purkaa, jos potilas parantuu pahanlaatuisesta sairaudestaan. Syöpäkivun hoito voidaan jakaa kolmeen eri tasoon. Perustason ohjeilla ja lääkkeillä jokainen lääkäri pystyy toteuttamaan syöpäpotilaan hyvän kivunhoidon komplisoitumattomissa tilanteissa: valtaosa potilaista saa kohtalaisen tai hyvän avun lääkeyhdistelmällä ibuprofeeni, pitkävaikutteinen morfiini sekä lyhytvaikutteinen läpilyöntikipulääke tarvittaessa. Edistyneellä tasolla mukaan otetaan enemmän vaihtoehtoja eri lääkeryhmistä ja syöpäkivun hoidon vaativalla tasolla käydään läpi mahdollisuudet lievittää erityisen hankalaa syöpäkipua. Ellei vaikeaa syöpäkipua saada lyhyessä ajassa hallintaan, tulee hoitavan lääkärin konsultoida puhelimitse lähintä kipuklinikkaa. Syöpäkivun esiintyvyys ja mekanismit Syöpäkivun määrä riippuu syöpäsairauden laadusta ja sen vaiheesta. Syöpäpotilaista noin puolet kärsii kivuista sairautensa aikana. Kipu voi myös olla syövän ensimmäinen oire. Kipuja esiintyy sairauden alkuvaiheessa noin kolmasosalla potilaista. Levinneessä sairaudessa tai sairauden loppuvaiheessa kipuja on suurimmalla osalla potilaista (3). Edenneessä sairaudessa kipu on kohtalaista tai voimakasta 40 50 %:lla, hyvin voimakasta tai sietämätöntä jopa 25 30 %:lla potilaista (4). Kipujen syynä on useimmiten itse syöpäsairaus, mutta myös hoidot aiheuttavat merkittäviä kipuja lähes neljännekselle potilaista (4,5). Kaikki potilaat eivät koe syöpäkipua samalla tavalla. Kipu voi syntyä eri mekanismeilla. Viime vuosina kehitetyt eläinmallit ovat tuoneet kiinnostavaa lisätietoa syöpäkivun neurobiologiasta (6). Kipu voidaan jakaa somaattiseen ja viskeraaliseen nosiseptiiviseen (kudosvauriotyyppiseen) kipuun sekä neuropaattiseen kipuun. Suomen Lääkärilehti 41/2009 vsk 64 3413

KATSAUS Kirjallisuutta 1 Bruera E, Kim HN. Cancer pain. JAMA 2003;290:2476 9. 2 Niv D, Kreitler S. Pain and quality of life. Pain Practice 2001;1:150 61. 3 Van den Beuken-van Everdingen MHJ, de Rijke JM, Kessels AG, Schouten HC, van Kleef M, Patinj J. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007;18:1437 49. 4 Caraceni A, Portenoy RK. An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. Pain 1999;82:263 74. 5 Zech DF, Grond S, Lynch J, Hertel D, Lehmann KA. Validation of World Health Organization Guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain 1995;63(1):65 76. 6 Cain DM, Wacnik PW, Simone DA. Animal models of cancer pain may reveal novel approaches to palliative care. Pain 2001;91:1 4. 7 McNicol E, Strassels S, Goudas L, Lau J, Carr D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, alone or combined with opioids, for cancer pain: a systematic review. J Clin Oncol 2004;22(10):1975 92. 8 Rostom A, Muir K, Dube C ym. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(7):818 28. 9 Stockler M, Vardy J, Pillai A, Warr D. Acetaminophen (paracetamol) improves pain and well-being in people with advanced cancer already receiving a strong opioid regimen: a randomized, double-blind, placebocontrolled cross-over trial. J Clin Oncol 2004;22(16):3389 94. 10 Donnelly S, Davis MP, Walsh D, Naughton M. Morphine in cancer pain management: a practical guide. Support Care Cancer 2002;10:13 35. 11 Quigley C. The role of opioids in cancer pain. BMJ 2005;331:825 9. 12 Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manage 2005;29:S47 S56. 13 Sarhill N, Walsh D, Nelson KA. Hydromorphone: pharmacology and clinical applications in cancer patients. Support Care Cancer 2001;9:84 96. 14 Muijsers RB, Wagstaff AJ. Transdermal fentanyl: an updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001;61:2289 307. 15 Kalso E. Kipulaastarit opioidien annostelussa. TABU 2008;6:10 1. 16 Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C ym. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004;22(14):2909 17. 17 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Palliatiivisen Lääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Kuolevan potilaan oireiden hoito. Duodecim 2008;124(5):572 87. 18 Davis MP, Walsh D. Methadone for relief of cancer pain: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer 2001;9:73 83. Somaattinen nosiseptiivinen kipu on tutuin kivun tyyppi. Se on yleensä hyvin paikallistettavaa pinnallista tai syvää kipua. Syvään somaattiseen kipuun voi liittyä myös säteilevä komponentti. Somaattista nosiseptiivista syöpäkipua aiheuttavat esimerkiksi syöpäkasvaimen tunkeutuminen ympäröiviin kudoksiin ja luustoetäpesäkkeiden aiheuttama luutuho. Somaattinen nosiseptiivinen kipu on yleensä herkkää tavanomaisille kipulääkkeille. Nosiseptiivisiin kiputiloihin voi liittyä lihastoimintaa ja verenkiertoa ohjaavien motoristen neuronien aktivaatio selkäytimessä, ja tämän seurauksena lisääntynyt lihastonus sekä vähentynyt verenkierto vaurioalueella. Näin syntyy sekundaarisia muskuloskeletaalisia kipuja. Vatsan ja rintakehän alueen kasvaimet aiheuttavat viskeraalista kipua venyttämällä parenkyymielinten kapselia tai onttojen, sileänlihaksen ympäröimien elinten seinämää tai tukkimalla niitä. Viskeraalista kipua on usein vaikeampi paikallistaa kuin somaattista kipua ja se voi tuntua ihoalueilla, jotka ovat melko kaukana vaurioalueesta (heijastuskipu). Esimerkki tällaisesta kivusta on oikean olkapään kipu maksametastaasien aiheuttaman palleaärsytyksen seurauksena. Sisäelimen kudosvauriosta kipuviesti välittyy sympaattisen hermojärjestelmän kautta, ja niinpä esimerkiksi haimasyövän aiheuttamaa kipua voidaan hoitaa sympaattisen ganglion coeliacumin salpauksella. Viskeraaliseen kipuun voi liittyä myös vegetatiivisia oireita, kuten pahoinvointia, bradykardiaa, heikotusta, kalpeutta ja hikoilua. Perinteiset kipulääkkeet tehoavat yleensä melko hyvin viskeraaliseen kipuun. Neuropaattisessa kivussa vaurio tai toimintahäiriö on kipua välittävässä hermojärjestelmässä. Neuropaattisen kivun kriteerit ovat kivun neuroanatomisesti looginen sijainti ja tuntoaistin poikkeavaan toimintaan sopivat löydökset (hypestesia, hyperestesia, allodynia, parestesia, dysestesia). Syöpäpotilaan neuropaattinen syöpäkipu syntyy tuumorin tunkeutuessa perifeerisiin tai sentraalisiin hermorakenteisiin tai painaessa niitä. Kasvaimen tunkeutuessa hermokudokseen vapautuu nosiseptoreita ärsyttäviä ja herkistäviä välittäjäaineita, kuten prostanoideja, histamiinia, 5-hydroksitryptamiinia sekä kalium- ja vetyioneja. Luustoetäpesäkkeet voivat myös aiheuttaa nikamavaurion, joka puolestaan painaa hermojuuria ja selkäydintä. Uhkaava metastaattinen nikamavaurio tai jo kehittymässä olevat kompressio-oireet vaativat aina kiireellistä hoitoa. Neuropaattisen kivun tunnistaminen on hoidollisesti tärkeää, koska sen opioidiherkkyys vaihtelee ja tehokkaaseen kivunlievityksen tarvitaan yleensä muitakin lääkkeitä, esimerkiksi trisyklisiä masennuslääkkeitä tai epilepsialääkkeitä. Jopa 30 40 %:lla syöpäpotilaista esiintyy yhtä aikaa nosiseptiivista (kudosvauriotyyppistä) ja neuropaattista kipua (5). Syöpäkivun hoidon perustaso Ensimmäinen vastaanottokäynti Syöpäpotilaan tullessa vastaanotolle ensimmäistä kertaa kannattaa potilaan tilanteen selvittelyyn käyttää aikaa. Kun kerran on saanut hyvän kuvan potilaan sairaudesta ja hänen elämäntilanteestaan, on jatkossa paljon helpompi hoitaa potilasta. Alkukeskustelussa on hyvä selvittää potilaan senhetkinen käsitys sairaudestaan, hoitosuunnitelmasta ja hoidon tavoitteista (parantava, kasvua rajoittava tai palliatiivinen hoito). Niinikään on hyvä lyhyesti kartoittaa potilaan oma käsitys ja omat kokemukset toteutuneista hoidoista, hoitojen vaikutuksista, samoin kuin hoitojen haittavaikutuksista, komplikaatioista tai muista hoitoluottamusta nakertavista kokemuksista. Potilaan kuvausta kuunnellessa voi muodostaa käsitystä siitä, millä tasolla ja tavalla potilas sairauttaan jäsentää, minkälaista sairastamisen takkaa hän mielessään kantaa. Tuleeko potilaan kerronnassa esiin enemmän hoitoluottamusta rakentavia vai sitä horjuttavia käsityksiä ja kokemuksia? Paneutumalla heti alussa yksilöllisesti potilaan tilanteeseen luodaan edellytykset luottamussuhteen syntymiselle ja hyvälle kivunhoidolle. Syöpäpotilaan kivuilla on yleensä selkeä somaattinen etiologia, ja syytekijöiden mukainen kivunhoito antaa hyvän vasteen. Jos kipuihin ei saada asianmukaisella kivunhoidolla vastetta, on syytä miettiä psyykkisten tekijöiden osuutta kivun kokemisessa. Psyykkiset tekijät voivat olla kipukokemusta voimistavia, ylläpitäviä tai hillitseviä. Kipukokemusta voimistavista tekijöistä tärkein on pelko, se on usein myös ahdistuneisuuden ja unihäiriöi- 3414 Suomen Lääkärilehti 41/2009 vsk 64

TIETEESSÄ Hyödyllisiä linkkejä - Käypä hoito suositus. Kuolevan potilaan oireiden hoito. www.kaypahoito.fi - Control of pain in adults with cancer. A National guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008. http://www.sign.ac.uk/guidelines Sidonnaisuudet: Katri Hamunen ja Irja Idman: ei ilmoitettuja sidonnaisuuksia. Tarja Heiskanen on toiminut lääkeyritysten Leiras, Mundipharma, Ratiopharm ja Wyeth tilaisuuksissa esiintyjänä. TAULUKKO 1. Syöpäkivun hoidon perustaso. denkin taustalla, jotka myös voivat voimistaa kipua. Ahdistuneisuus on tyypillinen reaktio tilanteessa, jossa ihminen ennakoi tai odottaa jotakin, johon liittyy pelkoa. Syöpäpotilaan hoitopolulla on toistuvasti tällaisia tilanteita. Jo epäily syövästä laukaisee pelon, hoidot sinällään herättävät pelkoa ja myös vastearviotilanteet koetaan usein pelottavina tuomion julistuksina. On esitetty teorioita siitä, että pelokkuus ei voimista kipukokemusta pelkästään psykologisten mekanismien kautta, vaan että pelko aktivoisi myös patogeenien tavoin immunologisia sytokiinijärjestelmiä, joiden kautta ns. epäspesifiset sairausoireet välittyvät aivoihin ja tuottavat oirekokemuksen. Pelkojen tutkiminen ja kartoittaminen on keskeinen osa kivun hoitoa. Pelkojen taustalta löytyy usein katastrofiajatuksia, jotka voivat olla spesifisiä sairauteen ja hoitoihin liittyviä somaattisia uskomuksia tai osa laajempaa mielen uhkakuvien rakennetta. Syöpäkivun hoidossa kannattaa kuitenkin rajata lähestymistapa spesifisiin, ENSIMMÄISELLÄ VASTAANOTTOKÄYNNILLÄ SELVITETTÄVÄT ASIAT Potilaan perussairaudet ja lääkitykset Syöpäsairaus ja levinneisyys Missä ja milloin (ajoittainen, jatkuva) kipu tuntuu Kivun voimakkuus numeerisella asteikolla: 0 = ei kipua, 10 = pahin mahdollinen kipu tai sanallisella asteikolla: ei kipua lievä kohtalainen voimakas sietämätön kipu Kivun vaikutus päivittäiseen elämään ja nukkumiseen Mahdolliset käytössä oleva kipulääkkeet ja niiden teho sekä haittavaikutukset Läpilyöntikivun esiintyminen Potilaan omat sairaustulkinnat, hoitoluottamus ja kivun sekä muiden oireiden hallintakeinot Lääke Aloitusannos Vanhusten aloitusannos Ibuprofeeni 400 600 mg x 3 400 mg x 2 Parasetamoli 1 g x 3 1 g x 2 Pitkävaikutteinen morfiini 30 mg x 2 3 10 20 mg x 2 Läpilyöntikipulääke Morfiini ex tempore morfiini 15 mg morfiini 8 10 mg, Oksikodonivalmiste (liuos/kaps) oksikodoni 10 mg oksikodoni 5 mg Ami/nortriptyliini 25 mg x 1 iltaisin 10 mg x 1 iltaisin MUISTETTAVA MYÖS Laksatiivin aloitus vahvan opioidin aloituksen yhteydessä Lääkärinlausunto B vahvojen opioidien erityiskorvattavuutta varten potilaalle mukaan Jatkoseuranta: säännölliset kontrollit somaattiseen sairauteen liittyviin uhkakuviin ja pyrkiä tiedon ja ohjauksen avulla neutraloimaan näitä uhkakuvia. Perusperiaate on: mitä ei voi estää, sitä täytyy lievittää. Potilasta tuetaan hallinnan tunteen säilyttämisessä koskien niin kivun hallintaa kuin pelkojen ja uhkakuvien tyynnyttelyä. Taulukossa 1 on lueteltu asioita, jotka tulee selvittää ensimmäisen vastaanottokäynnin yhteydessä. Jatkossa riittää ajankohtaisen kiputilanteen ja muuttuneiden tai uusien oireiden selvittäminen ja kirjaaminen. Kivun voimakkuus tulee kirjata jokaisen vastaanottokäynnin tai puhelun yhteydessä. Lääkitys Suurin osa syöpäpotilaiden kivusta voidaan tehokkaasti hoitaa varsin yksinkertaisella lääkityksellä (5). Lievään kipuun käy peruslääkkeeksi ibuprofeeni. Jos potilaalla on vasta-aiheita tulehduskipulääkkeiden käytölle, käytetään parasetamolia. Tulehduskipulääkkeet ovat tehokkaita luustoetäpesäkkeiden aiheuttaman kivun hoidossa. Heikkojen opioidien merkitys syöpäkivun hoidossa on vähäinen. Kohtalaiseen ja voimakkaaseen kipuun voi ibuprofeenin tai parasetamolin rinnalle aloittaa heti vahvan opioidin. Tulehduskipulääkkeen ja opioidin yhdistäminen parantaa kivun lievitystä ja todennäköisesti vähentää haittavaikutuksia. Vahvoista opioideista morfiini on eniten tutkittu ja lisäksi hinnaltaan edullinen. Vahvan opioidin voi aloittaa pienellä annoksella pitkävaikutteista valmistetta ja sen rinnalle tulevalla lyhytvaikutteisella läpilyöntikipulääkkeellä (morfiiniliuos ex tempore, oksikodoniliuos tai oksikodonikapselit). Läpilyöntikipulääkkeen annos on noin 1/6 käytössä olevan pitkävaikutteisen opioidin vuorokausiannoksesta (aloitusannokset on esitetty taulukossa 1). Jos morfiinin aloitusannos ei täysin riitä lievittämään kipua voi potilas paikata tätä läpilyöntikipulääkkeellä. Potilaalle tulee siis kirjoittaa reseptille kaksi eri opioidivalmistetta, sillä pitkävaikutteinen opioidi ei sovellu läpilyöntikipulääkkeeksi. Pitkäaikaisen morfiinin analgeettinen vaikutus alkaa vasta 1 2 tunnin kuluttua. Läpilyöntikipulääkkeen ei tarvitse välttämättä olla sama vahva opioidi kuin pitkävaikutteinen peruslääke. Läpilyöntikipulääkkeen tärkein ominaisuus on sen nopeampi vaikutus (morfiini- ja oksikodoniliuoksella 15 20 minuuttia). Suomen Lääkärilehti 41/2009 vsk 64 3415

KATSAUS Kontrollikäynnillä tai puhelinajalla esimerkiksi viikon kuluttua voidaan arvioida kivunlievitys ja lisälääkkeen tarve ja säätää pitkävaikutteisen opioidin annosta. Jos läpilyöntikipulääkkeen tarve on ollut yli neljä annosta vuorokaudessa, tulee pitkävaikutteisen opioidivalmisteen vuorokausiannosta lisätä. Pitkävaikutteisen opioidin annosta lisätään jatkossa 30 % kerrallaan. Samalla tulee aina muistaa lisätä läpilyöntikipulääkkeen annosta, jos aiempi annos ei lievitä läpilyöntikipua. Potilaalla tulee kaikissa tilanteissa olla tieto siitä, mikä terveydenhuollon yksikkö hänen kivunhoidostaan vastaa ja kenen puoleen kääntyä ongelmatilanteissa. Potilaalla pitää olla mahdollisuus myös päivystykselliseen yhteydenottoon, jos käytössä oleva kipulääkitys ei lievitä kipuja riittävästi. Päivystyksellisistä kipulääkitysmuutoksista voi vastata esimerkiksi kotisairaanhoito tai muu paikallisten olosuhteiden mukaan sovittu taho. Peruslääkkeeksi syöpäpotilaan neuropaattisen kivun hoitoon käy trisyklinen masennuslääke, amitriptyliini tai nortriptyliini. Annostelemalla lääke iltaisin voidaan käyttää hyväksi lääkkeen väsyttävää vaikutusta ja parantaa yöunta. Näiden lääkkeiden aloitusannokset on esitetty taulukossa 1. Lääkkeiden mahdollisista haittavaikutuksista ja niiden hoidosta tulee myös kertoa potilaalle. Opioidien tavallisin haittavaikutus on ummetus, ja laksatiivi on aina aloitettava samalla kuin vahva opioidikin. Peruslaksatiiviksi käy laktuloosi. Opioideihin liittyvään pahoinvointiin voi määrätä haloperidolia pienellä annoksella, 0,5 1 mg 1 3 kertaa vuorokaudessa. Syöpäpotilaalle vahvat opioidit ovat erityiskorvattavia ja sitä varten potilas tarvitsee lääkärinlausunto B:n. Tätä tarkoitusta varten riittää lyhyt B-lausunto, joka annetaan potilaalle heti mukaan. Nykyisen käytännön mukaan Kela ei korvaa lääkekustannuksia takautuvasti, vaan vasta siitä päivästä, jolloin lausunto on saapunut Kelaan. Vahvojen opioidien määräämiseen tarvittavia reseptilomakkeita, opioidireseptejä, tulee olla saatavilla kaikissa syöpäpotilaita hoitavissa yksiköissä. Malli reseptin kirjoittamiseen on kuvassa 1. Reseptille määrättyjen lääkkeiden tulee riittää seuraavaan sovittuun vastaanottokontrolliin asti. KUVA 1. Opioidireseptin malli. Iäkkäät potilaat Iäkkäiden henkilöiden osuus väestöstä kasvaa, ja huomattava osa syöpätapauksista todetaan yli 65-vuotiailla. Vanheneminen tuo mukanaan fysiologisia muutoksia, jotka vaikuttavat lääkeaineiden farmakologiaan. Lisäksi iäkkäillä on runsaasti perussairauksia ja niihin liittyviä lääkityksiä. Nämä lisäävät lääkeaineiden haittavaikutusten ja yhteisvaikutusten riskiä. Munuaisten ja maksan toiminnan heikentyminen sekä lihas- ja rasvakudoksen määrän muutokset vaikuttavat lääkeaineiden farmakokinetiikkaan. Ääreis- ja keskushermostossa tapahtuu rakenteellisia, toiminnallisia ja neurokemiallisia muutoksia. Opioidi- ja serotonergisessa järjestelmässä on todettu degeneratiivisia muutoksia. Muistin ja muiden kognitiivisten toimintojen heikkeneminen vaikeuttaa kivunarviointia ja kommunikaatiota. Iäkäs henkilö tarvitseekin enemmän aikaa vastaanottotilanteessa keskusteltaessa kuin nuorempi, ja usein myös rohkaisua kertoa oireistaan ja niiden haittaavuudesta. Iäkkäiden potilaiden kipulääkitys noudattaa samoja periaatteita kuin nuorempienkin. Lääkitys suunnitellaan yksilöllisesti ja aloitetaan varovaisilla annoksilla. Ikä ei ole este opioidien käytölle, mutta vahvojen opioidien annoksia on pienennettävä 30 50 % ja annostitraus on tehtävä riittävän rauhallisessa tahdissa. Tulehduskipulääkkeiden käyttöä voivat rajoittaa maha-suolikanavan haittavaikutusten riski sekä sydämen ja munuaisten vajaatoiminta. Parasetamoli on turvallinen myös vanhuksille. Keskushermoston kautta vaikut- 3416 Suomen Lääkärilehti 41/2009 vsk 64

TIETEESSÄ TAULUKKO 2. Syöpäkivun hoidon edistynyt taso. Jos kipua ei saada hallintaan: Ellei morfiinista merkittäviä haittavaikutuksia, lisätään annosta 30 % kerrallaan Varmistetaan, että läpilyöntikipulääkkeen annos on riittävä ja että potilas osaa käyttää sitä tarpeeksi usein Varmistetaan, että potilas edelleen käyttää tulehduskipulääkettä tai parasetamolia Aloitetaan oheislääkitys tai tehostetaan sitä Jos morfiinista tulee haittavaikutuksia, harkitaan vaihtoa toiseen opioidiin Oheislääkkeet Aloitusannos Vanhusten aloitusannos Epilepsialääkkeet Gabapentiini 300 400 mg x 2 300 mg iltaisin Pregabaliini 75 mg x 2 25 50 mg iltaisin Masennuslääkkeet Duloksetiini 30 60 mg aamuisin 30 mg aamuisin Venlafaksiini 75 mg aamuisin 37,5 mg aamuisin Mirtatsapiini 15 mg iltaisin 15 mg iltaisin Opioidin vaihto Morfiini 60 mg x 2 Vaihtosuhde morfiini : muu opioidi Oksikodoni 40 mg x 2 3 : 2 Transdermaalinen fentanyyli 50 μg/t (1,2 mg/24 t) 100 : 1 Hydromorfoni 8 mg x 2 7,5 : 1 tavat lääkkeet tulee aloittaa pienellä annoksella ja lisätä annosta hitaasti. Lääkkeettömät hoitokeinot ovat aina ensisijaisia iäkkäiden potilaiden unettomuuden hoidossa. Riittävän virikkeellinen päiväohjelma, kohtuullinen liikunta ja säännöllinen vuorokausirytmi luovat perustan myös hyvälle unirytmille. Iän myötä yöuni haurastuu, tulee häiriöherkemmäksi ja kokonaisunentarve vähenee. Näiden muutosten kuulumisesta normaaliin vanhenemiseen on potilasta ja häntä hoitavia hyvä informoida. Vanheneminen herkistää lääkeaineiden, kuten bentsodiatsepiinien ja antikolinergisesti vaikuttavien mielialalääkkeiden haittavaikutuksille. Bentsodiatsepiineista tulee helposti tokkuraisuutta ja kaatumisalttiutta, ja pitkäaikaisessa käytössä niihin tulee toleranssia ja riippuvuutta. Lyhytaikainen nukahtamislääkkeiden käyttö voi olla tarpeen, esimerkiksi tsolpideemi 10 mg illalla ja toistuviin yöheräilyihin lyhytaikaisesti tematsepaami 10 20 mg tai oksatsepaami 15 mg. Mikäli unettomuuden taustalla on masennus, tulisi se hoitaa hoitosuositusten mukaisella tavalla. Vaikutusprofiililtaan väsyttäviä mielialalääkkeitä voidaan käyttää myös pienempinä ilta-annoksina unettomuuden hoitoon. Tällaisia valmisteita ovat esimerkiksi mirtatsapiini 7,5 15 mg tai mianseriini 10 30 mg illalla. Trisyklisillä masennuslääkkeillä amitriptyliini, nortriptyliini voi iäkkäille henkilöille olla pieninäkin annoksina haittaavia antikolinergisia haittavaikutuksia (ummetus, virtsaumpi, akkommodaatiohäiröt, rytmihäiriöt sekä sekavuus), minkä vuoksi niitä on syytä käyttää varoen. Syöpäkivun hoidon edistynyt taso Jos potilaan kipu ei lievity perustasolla aloitetuilla lääkityksillä, tarkista taulukossa 2 esitetyt asiat ja tehosta lääkitystä annettujen vaihtoehtojen mukaan. Tulehduskipulääkkeet Tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden kipua lievittävässä tehossa ei juurikaan ole eroja (7). Kahden eri tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttäminen ei paranna kivunlievitystä, mutta lisää haittavaikutusten riskiä. Myös tulehduskipulääkkeiden ja parasetamolin yhteiskäyttöön voi liittyä suurentunut haittavaikutusten riski. Ruiskeina tai peräpuikkoina annettavat tulehduskipulääkkeet eivät vähennä tulehduskipulääkkeiden tavallisen ongelman, maha-suolikanavan haittavaikutusten riskiä suun kautta otettaviin verrattuna. Mikäli potilas ei siedä ibuprofeenia mahasuolikanavan haittavaikutusten vuoksi, voi harkita COX-2-selektiivista tulehduskipulääkettä, jonka aiheuttama maha-suolikanavan haittavaikutusten riski on pienempi kuin tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden (8). Kaikilla tulehduskipulääkkeillä, etenkin COX-2-selektiivisilla, on kardiovaskulaarihaittojen riski. Jos potilas ei vasta-aiheiden vuoksi voi käyttää mitään tulehduskipulääkettä, on parasetamoli silti hyvä pitää opioidin rinnalla tulehduskipulääkkeitä hiukan vähemmän tehokkaana, mutta opioidianalgesiaa tehostavana ja haittavaikutuksiltaan turvallisena kipulääkkeenä (9). Opioidit Morfiinilla tai muilla vahvoilla opioideilla ei ole kattoannosta, joten opioidiannosta voi lisätä 30 % kerrallaan vastetta seuraten, kunnes kivunlievitys on riittävä tai kunnes haittavaikutukset tulevat esteeksi. Morfiinin riittävä annos voi vaihdella välillä 50 1 200 mg vuoro- Suomen Lääkärilehti 41/2009 vsk 64 3417

KATSAUS Vaikka krooniseen kipuun opioideja käytetään vain harvoin, ei niiden käyttöä syöpäkivun hoidossa tule arastella tai rajoittaa. kaudessa: 70 % syöpäpotilaista saa hyvän kivunlievityksen jo 180 mg:n morfiiniannoksella vuorokaudessa (10). Morfiinin vaihtoa toiseen opioidiin (ns. opioidirotaatio) on syytä harkita, mikäli morfiini aiheuttaa vaikeita haittavaikutuksia tai mikäli opioidin antoreitin vaihto esimerkiksi nielemisvaikeuden vuoksi on tarpeen (11). Oksikodoni poikkeaa morfiinista lähinnä paremman oraalisen hyötyosuutensa suhteen, lääkkeiden haittavaikutuksissa ei ole oleellisia eroja (12). Opioidin vaihto morfiinista oksikodoniin on satunnaistamattomien tutkimusten mukaan silti lievittänyt joidenkin potilaiden kokemia haittavaikutuksia. Myöskään hydromorfoni ei ominaisuuksiltaan juurikaan eroa morfiinista (13). Transdermaalinen fentanyyli soveltuu morfiinin vaihtoehdoksi potilaille, jotka eivät voi niellä tabletteja (nielemisvaikeus, maha-suolikanavan tukos, huomattava pahoinvointi). Fentanyylilaastari sopii myös potilaille, joilla on kohtalaisen stabiili kipu, stabiili opioidiannos ja tarve vaihtaa opioidin annostelureittiä (esim. vaikeus muistaa tablettien otto). Fentanyylia voivat käyttää myös potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta (14). Transdermaalista fentanyylia ei tule aloittaa kakektisille, runsaasti hikoileville tai päivittäin saunoville potilaille. Mikäli syöpäkipupotilaan transdermaalisen fentanyylin annos on noussut tasolle 300 μg/t (vastaa suun kautta otettavaa morfiinia n. 700 mg/vrk), on syytä vaihtaa opioidia (opioidirotaatio) tai reittiä (erikoistekniikat) laastariannoksen lisäämisen sijaan (15). Suuria opioidiannoksia käytettäessä voi esiintyä opioidin aiheuttamaa herkistymistä kivulle (opioidihyperalgesia), jolloin opioidiannoksen lisääminen ei auta kipuun, vaan voi jopa lisätä ongelmaa. Neuropaattisen kivun lääkkeet Syöpään liittyvä kipu on tavallisimmin sekamuotoista, jolloin mukana on sekä kudosvaurio- että hermovauriokipua. Hermovauriokivun hoitoon käytettävät lääkkeet ovat hyödyksi myös syöpäkivussa: niillä on itsenäinen vaikutus kipuun, minkä lisäksi niillä voidaan synergistisesti tehostaa opioidien kipua lievittävää vaikutusta sekä hillitä kivuliailla syöpäpotilailla usein esiintyviä muita oireita (unihäiriöt, masennus). Usean eri mekanismilla vaikuttavan kipulääkkeen yhteiskäytön tavoitteena on paitsi parempi kivunlievitys myös suurten opioidiannosten ja niiden haittavaikutusten välttäminen. Epilepsialääkkeet gabapentiini ja pregabaliini ovat varsin hyvin siedettyjä. Niillä on opioidianalgesiaa tehostava ja anksiolyyttinen vaikutus. Gabapentinoidit helpottavat erityisesti sellaista syöpäkipua, jossa on neuropaattinen komponentti (esim. nikamaetäpesäkkeet ja juurikompressio) (16) sekä kipua, johon liittyy ahdistuneisuutta. Gabapentinoidien tavallisimmat haittavaikutukset ovat väsymys, suun kuivuminen, huimaus sekä lääkkeen kallis hinta. Masennuslääkkeistä trisyklisistä amitriptyliini ja nortriptyliini ovat ensisijaisia oheislääkkeitä syöpäpotilaille, joilla kipuun liittyy masennus ja/tai unihäiriö. Ikääntyneiden hoidossa tulee kuitenkin varoa trisyklisten masennuslääkkeiden antikolinergisia vaikutuksia (17). Vähemmän sedatiivisia vaihtoehtoja syöpäpotilaan masennuksen hoitoon sekä kivunlievityksen tehostamiseen ovat duloksetiini ja venlafaksiini, joiden tavallisin haittavaikutus hoidon alussa on pahoinvointi. Uudempien psykoosilääkkeiden, esim. olantsapiinin, vaikutuksesta kipuun ei ole hyvää tutkimusnäyttöä, mutta hyvin ahdistuneita ja levottomia syöpäkipupotilaita psykoosilääke saattaa oleellisesti rauhoittaa sekä kohentaa heidän kivunsietoaan. Haloperidoli ei vaikuta kipuun, mutta lievittää sekavuutta ja opioidien aiheuttamaa pahoinvointia (17). Psyykkisten oireiden hoito Syöpäpotilaan psyykkisten oireiden hoidon lähtökohtana on asianmukainen diagnostiikka, jossa keskeistä on häiriötason määrittely. Oireina näyttäytyvä reagointi tai käyttäytyminen voi olla normaalia sopeutumista sairastumiseen, se voi olla merkki psyykkisestä kriisireaktiosta, sopeutumishäiriötasoinen ongelma tai vaikeampi psyykkinen häiriö. Häiriötasoltaan lievemmät sopeutumisongelmat ja lyhytkestoiset kriisit tulisi kyetä hoitamaan somaattisen hoidon yhteydessä yhdistämällä siihen keskustelutukea ja tarvittaessa oireilua tasoittavaa lääkehoitoa (uni- ja anksiolyyttinen lääkitys). Normaaleina sopeutumisreaktioina syöpäsairauteen voi pitää esim. tunnereagoinnin tilapäistä herkistymistä, samoin 3418 Suomen Lääkärilehti 41/2009 vsk 64

TIETEESSÄ TAULUKKO 4. Syöpäkivun hoidon vaativa taso. sellaisia lyhytaikaisia vireystilan, mielialan ja tunnetilojen muutoksia, jotka seurailevat fyysistä vointia ja jaksamista. Syöpäpotilaan hoitosuhteissa tulisi olla ajallista ja mentaalista tilaa potilasta askarruttavien tautiin liittyvien pelkojen ja uhkakuvien käsittelylle. Nämä potilaan omat tautitulkinnat säätelevät ja muovaavat hoitomyöntyvyyttä ja potilaan kykyä kannatella omaa hoitoaan. Lääkärin tulisi antaa potilaalle lääketieteelliseen tietoon perustuvaa tietoa niin syöpäsairaudesta kuin siihen liittyvästä kivunhoidostakin, jotta potilas pystyy tiedon avulla korjaamaan omia tautitulkintojaan. Oikea tieto auttaa potilasta kokemaan hoidon mielekkäänä ja motivoi noudattamaan hoito-ohjeita. Vaikeiden tai pitkittyneiden kriisireaktioiden hoito kuuluu psykiatriseen erikoissairaanhoitoon. Samoin sinne kuuluvat toimintakykyä TAULUKKO 3. Yliopistosairaaloiden kipuklinikoiden yhteystiedot HYKS PL 140, 00029 HUS 09-47175640 TYKS PL 52, 20521 Turku 02-3131269 TAYS PL 2000, 33521 Tampere 03-31166664 KYS PL 1772, 70211 Kuopio 017-173804 OYS PL 21, 90029 OYS 08-3152273 Jos kipu ei ole hallinnassa seuraavista hoitokeinoista huolimatta: Tulehduskipulääke / parasetamoli Suurin siedetty annos pitkävaikutteista opioidia sekä läpilyöntikipulääke tarvittaessa Vaihtoa toiseen opioidiin kokeiltu 1 3 oheislääkettä käytössä Keinona kipuklinikan konsultaatio, jossa pyydetään: Ehdotuksia oheislääkityksen tehostamiseksi Yksityiskohtaiset ohjeet metadoniin siirtymisestä Ohjeet potilaan ohjaamisesta kipuklinikalle invasiivisten kivunhoitomenetelmien arvioon heikentävien sopeutumishäiriöiden ja spesifisempien vaikeiden psykiatristen häiriöiden hoito (vaikeat ahdistuneisuushäiriöt, vaikeat masennustilat, kaksisuuntaisten mielialahäiriöiden häiriöjaksojen pahenemisvaiheet, psykoottiset tilat). Psykiatriseen erikoissairaanhoitoon potilaan voi ohjata joko yleissairaalapsykiatrisen konsultaation kautta tai lähettämällä potilas oman asuinalueensa psykiatriselle poliklinikalle. Hoitopaikasta riippumatta syöpäpotilaan psyykkisen oireilun kohdalla tulisi ottaa huomioon syöpäsairauden merkitys oireilua laukaisevana tai ylläpitävänä tekijänä. Syövällä ja syöpähoidoilla voi olla merkitystä niin psykologisen mielen tasolla kuin oireilua aiheuttavana orgaanisena tekijänä. Syöpäkivun hoidon vaativa taso Mitä tehdä jos kipu ei lievity? Kipuun erikoistuneen kollegan konsultointi puhelimitse on helppo ja sähköistäkin konsultaatiota nopeampi tapa päästä eteenpäin vaativan syöpäkivun hoidossa yksittäisten potilaiden kohdalla (taulukko 3). Puhelimitse voidaan myös sopia potilaan ohjaamisesta kipuklinikalle, joissa syöpäkipupotilaat hoidetaan kiireellisinä ohi muiden kroonisten kipupotilaiden jonon. Tärkeät asiat on koottu taulukkoon 4. Vaativan syöpäkivun hoitomenetelmät Syöpäkivun äkillisesti voimistuessa on akuutti tilanne parhaiten hallittavissa laskimoon annostellulla opioidilla, jonka annos voidaan nopeasti titrata riittävälle tasolle. Opioidi-infuusion aloitusannos riippuu potilaan aiemmin käyttämän opioidin vuorokausiannoksesta. Suun kautta otetusta morfiinista 30 % ja oksikodonista 50 % on ekvianalgeettinen annos laskimoon. Ensimmäistä kertaa opioidia saavan potilaan suonensisäisen opioidin aloitusannos on 60 mg morfiinia tai 40 mg oksikodonia laskimoon vuorokaudessa. Äkillisesti voimistuneen kivun syy tulee mahdollisuuksien mukaan selvittää ja hoitaa. Esimerkiksi nikamaetäpesäkkeen aiheuttama selkäydinkompressio on usein erittäin kivulias ja edellyttää päivystyksellistä sädehoidon aloittamista. Heikkokuntoisia, kuolemaa lähestyviä potilaita lukuun ottamatta on laskimonsisäisestä kipulääkityksestä syytä pyrkiä takaisin suun kautta otettavaan lääkitykseen pian akuutin kipukriisin lauettua. Toisaalta voi Suomen Lääkärilehti 41/2009 vsk 64 3419

KATSAUS Syöpäkivun hyvä hoito voidaan toteuttaa yksinkertaisin periaattein. myös harkita invasiivisia kivunhoitomenetelmiä, jotta kivunhoito ei olisi esteenä muutoin kotiutumiskuntoisen potilaan sairaalasta kotiinlähdölle. Ihonalainen infuusio on opioidin annosteluvaihtoehto silloin, kun opiodien ottaminen suun kautta ei ole mahdollista ja transdermaalisen fentanyylin imeytyminen on epävarmaa. Ihonalaisen infuusion toteuttaminen onnistuu myös kotihoidossa lääkeannostelijaan perehtyneen henkilökunnan seurannassa. Metadonilla on morfiinin kaltainen, keskushermoston opioidireseptorien kautta välittyvä, kipua lievittävä vaikutus. Lisäksi, muista opioideista poiketen, metadonilla on vaikutuksia myös keskushermoston serotoniinin ja noradrenaliinin pitoisuuksiin (ns. kipukynnystä kohottava vaikutus) sekä välittäjäaine glutamaatin NMDA-reseptoriin. Metadoni on syöpäkivun hoidossa vähintään yhtä tehokas kuin morfiini. Vaikka metadonin muita opioideja paremmasta kipua lievittävästä tehosta ei ole tutkimusnäyttöä, on metadoni yleisimmin käytetty vaihto-opioidi. Kontrolloimattomien tutkimusten ja tapausselostusten valossa sillä saadaan usein parempi syöpäkivun lievitys kuin muilla opioideilla (11,18). Koska metadonin puoliintumisaika on pitkä, ekvianalgeettiset annokset muihin opioideihin nähden vaihtelevia ja interaktiopotentiaali suuri, on metadonin käyttö syöpäkivun hoidossa turvallisinta keskittää lääkkeeseen hyvin perehtyneiden kollegojen käsiin. Invasiivista kivunhoitoa tarvitsee noin 10 20 % syöpäkivusta kärsivistä. Invasiivisiin menetelmiin turvaudutaan, kun potilas ei saa riittävää kivunlievitystä suun kautta tai transdermaalisesti annostellun opioidin ja oheislääkkeiden yhdistelmällä. Tällöin on syytä vaihtaa opioidin annostelureittiä; potilaalle miellyttävin, myös kotona asuville potilaille hyvin soveltuva, menetelmä on lääkkeiden annostelu spinaalisesti (epiduraali- tai intratekaalitilaan). Spinaalinen kivunhoito voidaan toteuttaa kaikissa sairaaloissa, joissa on anestesiologi. Vasta-aiheita spinaaliselle kivunhoidolle ovat potilaan alentunut tajunnantaso, vuotohäiriöt, kuumeinen infektio tai niin heikko yleistila, ettei potilas kestä siirtoa toimenpideyksikköön. Muiden invasiivisten menetelmien (intratekaalinen fenolisaatio, neurokirurgiset menetelmät) käyttömahdollisuudesta on hyvä puhelimitse konsultoida lähintä kipuklinikkaa. Jos vaikea kipu ei reagoi adekvaattiin syynmukaiseen kivunhoitoon, on syytä pohtia vielä uudelleen psyykkisten tekijöiden merkitystä niin kivun kokemisessa kuin sen hallinnassakin. Potilaan kipuanamneesista ja subjektiivisista sairaustulkinnoista olisi hyvä muodostaa tilanteen jäsentelyä ohjaava käsitys. Onko anamnestisesti tunnistettavissa kroonisen kipuoireyhtymän kuva jo ennen syöpään sairastumista ja välittyykö potilaan kipukokemus niin kehollisesti kuin mielen tasolla tämän jäsennyksen kautta? Jos kyseessä on krooninen kipuoireyhtymä, jossa potilaan kipua koskevat ajatusmallit, käsitykset ja niihin liittyvät tunnesävyt ovat kovin urautuneita, on niitä yleensä vaikea vaativan syöpäkivun hoidossa psykologisin keinoin muovata. Tuolloin hyväksyvä, vastavuoroisuuteen pyrkivä hoitoasenne, pelkojen ja uhkakuvien tyynnyttely yhdistettynä psyykkisen ahdistuneisuuden ja tuskaisuuden tarpeenmukaiseen lääkehoitoon antanee parhaan lievityksen. Syöpäpotilaalle kipu voi olla joskus myös omavoimainen keino seurata taudin kulkua eräänlainen subjektiivinen syöpämarkkeri. Tuolloin potilas ei välttämättä noudata lääkitysohjeita, mikä voi selittää kivun vaikeahoitoisuuden. Näille potilaille kivusta on tullut paradoksaalisesti keino ylläpitää sairauden horjuttamaa hallinnantunnetta. Tällöin potilaalla on yleensä mielessään taakkana muutakin hoitoturvaan liittyvää huolta ja epävarmuutta. Lisäksi on syytä muistaa, että pelot, ahdistus ja masennus voimistavat kivun kokemusta. Kivun merkitystä ja asemaa laajemmin potilaan elämässä ja mielessä tulisi kartoittaa psykologisin keinoin keskustellen ja analysoiden. Lopuksi Syöpäkivun hyvä hoito ei ole vaikeaa, vaan se voidaan toteuttaa yksinkertaisin periaattein. Hoidon alussa kannattaa selvittää potilaan sen hetkinen käsitys sairaudestaan, hoitosuunnitelmasta sekä hoidon tavoitteista ja vaikutuksista. Paneutumalla heti alussa yksilöllisesti potilaan tilanteeseen luodaan edellytykset luottamussuhteen syntymiselle ja hyvälle kivunhoidolle. Jatkossa tulee potilaan vointia ja kivunlievitystä arvioida säännöllisesti ja säätää kipulääkitystä tarpeen mukaan. Vah- 3420 Suomen Lääkärilehti 41/2009 vsk 64

TIETEESSÄ van opioidin aloittamista syöpäkipuun ei pidä arastella. Lääkityksen perustan muodostaa säännöllisesti annosteltu ibuprofeeni (tai parasetamoli) ja pitkävaikutteinen morfiini. Rinnalle aloitetaan lisäksi lyhytvaikutteinen opioidivalmiste läpilyöntikipuun ja laksatiivi sekä tarvittaessa otettava pahoinvointilääke (haloperidoli). Ainakin kolmasosalla syöpäpotilaista kivussa on mukana neuropaattinen komponentti, jonka hoidon voi aloittaa trisyklisellä masennuslääkkeellä. Jos näillä lääkityksillä ei saavuteta riittävää kivunlievitystä voidaan vaihtaa vahva opioidi toiseen ja tehostaa neuropaattisen kivun hoitoa epilepsialääkkeellä. Jos kipu on edelleen voimakasta tai lääkitykseen liittyy haittavaikutuksia, kannattaa konsultoida kivunhoitoon perehtynyttä kollegaa erityismenetelmien ja metadonin käytöstä. KATRI HAMUNEN M.D., Ph.D., Specailist in Anaesthesiology Helsinki University Hospital, Department of Anaesthesiology and Intensive Care katri.hamunen@hus.fi TARJA HEISKANEN IRJA IDMAN ENGLISH SUMMARY Three levels of cancer pain management Management of cancer-related pain is not difficult. At the first appointment the patient s own understanding of the disease, and the goals and effects of the treatment plan should be evaluated. A trusting doctor-patient relationship and good pain management can be achieved though knowledge of the patient s individual situation and needs. The use of strong opioids should not be feared or restricted in the treatment of cancer-related pain. Regularly administered ibuprofen (or paracetamol) and oral controlled release morphine can be used as first line medication. In addition, short-acting opioid breakthrough medication, laxative and antiemetic medication (haloperidol) is needed. Neuropathic pain is common in patients suffering from cancer and its treatment can be started with a tricyclic antidepressant. If these medications do not provide adequate analgesia, alternative strong opioids can be used and antiepileptic drugs added to enhance pain relief. If the pain is still severe or medication causes intolerable adverse effects, a pain specialist should be consulted on the use of invasive methods and methadone. Suomen Lääkärilehti 41/2009 vsk 64 3421