Monogeeniset sairaudet Monogeeninen Pirkka-Pekka Laurila, LL Lääketieteellisen genetiikan osasto, HY Finnish Institute for Molecular Medicine, FIMM Mutaatio yhdessä geenissä riittävä aiheuttamaan sairauden Tautigeeni voi sijaita autosomeissa tai sukupuolikromosomeissa Tautialleeli voi periytyä dominantisti tai resessiivisesti Huom! Tauti voi aiheutua mutaatioista useissa geeneissä Monitekijäiset sairaudet Perinnöllisten tautien prevalenssi Polymorfismeja useissa geeneissä Tunnetut alleelit varsin yleisiä f > 5 % Esim. seerumin lipideihin löydetty tähän mennessä (2010) 95 lokusta Yksittäisen geneettisen polymorfismin vaikutus fenotyyppiin on erittäin pieni Ympäristötekijät vaikuttavat sekä yksin että yhdessä geenien kanssa Periytymistapa ei noudata Mendelin sääntöjä Monogeenisten tautien kartoitus Suomalainen tautiperintö Kytkentäanalyysi 1990-luvulla Dominantti vs. resessiivinen Määritelmä: yksi dominantti alleeli tuottaa taudin heterotsygoottisena, resessiivinen ei Resessiivinen: heterotsygooteilla mutatoitunut alleeli johtaa proteiinituotteen 50 % laskuun, mutta jäljellä oleva normaali alleeli pystyy tuottamaan riittävän määrän proteiinia normaalin toiminnan aikaansaamiseksi. Homotsygooteilla kummatkin alleelit mutatoituneita, jolloin proteiinituotteen määrä ei saa aikaiseksi normaalia funktiota Dominantti: mutantti alleeli johtaa yleensä mutantin proteiinituotteen syntyyn, joka toimii epänormaalilla, haitallisella tavalla (esim. Huntington) Dominantti negatiivinen: mutantti proteiini estää normaalin alleelin proteiinituotteen toimintaa (esim. Marfan, FBN1) 1
Huntingtonin tauti (HD) Taudin aiheuttaa mutatoitunut huntingtiiniproteiini (HTT), joka haittaa keskushermoston normaalia toimintaa Varhaisoireet: kognitiivisten toimintojen heikentyminen, psykiatriset oireet (masennus, harhaluuloisuus) Keskivaihe: chorea, dystonia, dysfagia, dysartria Myöhäisvaihe: jäykkyys, bradykinesia, kävely, puhekyvyttömyys dominantti Virtasten Huntington-suku Viljo sair. 47-v. k. 60-v. HD Riitta, 62 v. Antti, 60 v. sair. 52-v. Maija, 37 v. sair. 35-v. Juho, 35 v. dominantti -Toinen sairaan henkilön vanhemmista on myös sairas -Tauti esiintyy yhtä usein miehillä kuin naisilla -Tauti periytyy samalla tavoin miesten ja naisten kautta -Sairaan henkilön lapsilla 50 % riski periä sairaus HD:n molekyyligenetiikka HD:n aiheuttaa HTT-geenin CAG-toistojakson laajenemisesta CAGtoistojaksoja Proteiinitason mutaatio Toistojakson luokitus Tautistatus 26 p.18(<26) Normaali Terve 27 35 p.gln18(27_35) Intermediate Terve 36 39 p.gln18(36_39) Epätäydellinen penetranssi Terve tai sairas 40 p.gln18(>40) Täydellinen penetranssi Sairas Penetranssi Penetranssi = P(fenotyyppi genotyyppi) = todennäköisyys, jolla tietylle fenotyypille altistava geenivirhe aiheuttaa tämän fenotyypin Huntington: P(HD [CAG] 43 ) = 100 % (CAG) 37 : P(HD 35 vuoden kuluessa olet nyt oireeton 40-vuotias [CAG] 37 ) = 25 % Sairaus Geeni Periytymistapa Penetranssi Neurofibromatoosi 1 NF1 Polykystinen munuastauti PKD1 (85 %) Akondroplasia FGFR3 Marfanin oireyhtymä FBN1 MLH1 (50 %), MSH2 (40 %), HNPCC MSH6 (10 %) dominantti 82 % (paksusuolisyöpä) BRCA1- ja BRCA2-65 % (70. ikävuoteen rintasyövät BRCA1, BRCA2 dominantti mennessä, arvio) Erik sair. 70-v. k. 80-v., syy? (CAG) 37/ (CAG) 22 Epätäydellinen penetranssi Nyströmien Huntington-suku Heino k. 85-v. AMI (CAG) 39/ (CAG) 22 Geneettinen antisipaatio Hietaloiden Huntington-suku Hilda, 95 v. (CAG) 15/ (CAG) 19 Peter, 81 v. (CAG) 37/ (CAG) 21 Epätäydellinen penetranssi - dominantti sairaus saattaa hypätä yli yhdestä sukupolvesta geenivirheestä huolimatta Esko, 72 v. Sair. 53-v. (CAG) 40/ (CAG) 19 Geneettinen antisipaatio -Sairauden vaikeampi ilmiasu ja varhaisempi puhkeaminen myöhempien sukupolvien jäsenillä -Erityisesti sairauksissa, joissa trinukleotiditoistojaksojen laajentuma (Fragile X, Huntington, Myotoninen dystrofia) Malin, 57 v. Kaj, 59 v. sair. 55-v. (CAG) (CAG) 38/ (CAG) 21/ (CAG) 13 13 Anne sair. 35-v. k. 50-v. HD (CAG) 42/ (CAG) 25 Matti, 48 v. (CAG) 19/ (CAG) 12 2
Neurofibromatoosi 1 dominantti periytymistapa NF1:n mutaatiot aiheuttavat Oireet: Ihomuutokset: cafe au lait läiskät, neurofibroomat Optikusgliooma Skolioosi, säären pseudoartroosi De novo -mutaatio Geenimuutos, joka ilmenee 1. kertaa perheessä; syntynyt jomman kumman vanhemman sukusolussa Toistumisriski sisaruksille pieni, mutta potilaan lapsille yleensä dominantti, esim. NF1:n mutaatioista 40 % uusia Ituratamosaikismi Kaikki tai osa vanhemman sukusoluista (iturata) on mutatoitunut, mutta somaattiset solut eivät, jolloin lapsi ilmentää tautia, mutta vanhempi ei Terveillä vanhemmilla voi siten olla useita sairaita lapsia Spermatogonia (2n) Vaihteleva ekspressiviteetti Sama mutaatio voi saada oirekuvaltaan hyvin erilaisia taudinkuvia Esim. NF1 jollakin voi olla vaikeimpana oireena skolioosi, toisella keskushermoston kasvaimet Spermatozoa (n) Kystinen fibroosi resessiiviinen periytymistapa Etiologia: kloridikanavan (CFTR) mutaatio Oireet: keuhkoissa sitkeän liman kerääntyminen bakteeriinfektiot mekoniumileus haiman vajaatoiminta rasvojen imeytymishäiriö, energia vajaus, kasvu Useita CFTR-mutaatioita; F508, G542X, G551D, N1303K, W1282X Suomessa 1:30 000, Euroopassa 1:2 500 Geneettinen heterogeenisyys Alleelinen heterogeenisyys, esim. kystinen fibroosi (CF) Useat mutaatiot samassa geenissä voivat aiheuttaa samanlaisen fenotyypin CFTR-mutaatiot F508, G542X, G551D, N1303K, W1282X CF Lokusheterogeenisyys, esim. perinnöllinen paksusuolisyöpä (HNPCC) Mutaatiot eri lokuksissa voivat aiheuttaa samanlaisen fenotyypin Eri kromosomeissa sijaitsevat MLH1- (3p21), MSH2- (2p21) ja MSH6 (2p21) geenien mutaatiot voivat aiheuttaa HNPCC:tä 3
Pleiotropia Kystinen fibroosi Pleiotropia = yksi genotyyppi vaikuttaa samanaikaisesti useaan fenotyyppiin resessiivinen Kuusamolainen Ylivaaran kystinen fibroosi - suku AA AA F/ F508 F/ F508 AA resessiivinen -Sairaan henkilön vanhemmat yleensä tautigeenin kantajia -Tauti esiintyy yhtä usein miehillä ja naisilla -Sairaan lapsen sisarusten todennäköisyys olla homotsygootti on 25 % F/ F508 F/ F508 F508 / F508 resessiivinen Saksalainen Köhlerin kystinen fibroosi - suku G/G G/G AA G542X/G G/G AA G/G G/G F/ F508 G542X/G F/ F508 G/G G/G AA G/G G/G Compound heterozygosity -Resessiivisentaudin voivat aiheuttaa saman geenin usean eri alleelin geenivirheet heterotsygoottisena Anhidroottinen ektodermaalinen dysplasia Keskeisiä oireita: Niukat tai puuttuvat hiukset Puuttuvat tai hyvin harvat kartiomaiset hampaat G/G G542X/G G/G G542X/G F/ F508 G542X /G F/ F508 Hikoilun puuttuminen hypertermia Aiheuttaja: EDA-geenin (Xq12-13); transmembraaniproteiini X-kromosominen resessiivinen X-kromosominen resessiivinen -Lähes yksinomaan miehillä -Sairaan pojan äiti yleensä kantaja -Tautitapaukset äidin miespuolisilla sukulaisilla -Kantajanaisen pojilla 50 % sairastumisriski ja tyttärillä 50 % kantajuusriski -Sairaan miehen kaikki pojat terveitä ja tyttäret kantajia X-kromosominen dominantti Esim. Alportin tauti X-kromosominen dominantti -Kummallakin sukupuolella -Sairaan henkilön vanhemmat tavallisesti sairaita -Sairaan miehen kaikki tyttäret sairastuvat, pojat terveitä -Sairaan naisen lasten sairastumisriski 50 % sekä tytöillä että pojilla Esim. anhidroottisessa ektodermaalisessa dysplasiassa kantajanaisilla on todettu hikirauhasten puuttuvan mosaiikkimaisesti iholta, joskus myös poikkeava hampaisto 4
Y-kromosominen ja mitokondriaalinen Y-kromosomi: ei tunnettuja tauteja Isältä pojalle Mitokondriaalinen Jälkeläiset saavat mtdna:n aina äidiltään X-kromosominen dominantti dominantti P=0.5 5 =1/32 dominantti 5
X-kromosominen resessiivinen dominantti Hyvää loppusyksyä! Epätäydellinen penetranssi 6