Aivoverenkiertosairaus ja kognitiivinen heikentymä: huomio varhaisvaiheeseen

Katsaus tieteessä Susanna Melkas LT, neurologian ylilääkäri HUS, Lohjan sairaala susanna.melkas@hus.fi Hanna Jokinen dosentti, neuropsykologian erikoispsykologi HYKS, neurologian klinikka Jukka Putaala dosentti, neurologian erikoislääkäri HYKS, neurologian klinikka Leena Valanne dosentti, ylilääkäri, neuroradiologi HUS-kuvantaminen Marja Hietanen dosentti, neuropsykologian erikoispsykologi HYKS, neurologian klinikka Timo Erkinjuntti neurologian professori, ylilääkäri HYKS, neurologian klinikka Vertaisarvioitu VV Aivoverenkiertosairaus ja kognitiivinen heikentymä: huomio varhaisvaiheeseen Aivoverenkiertosairauteen liittyvä tiedonkäsittelyn heikentymä (vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä) on osittain palautuva tila, ja sen etenemistä on pyrittävä estämään vaaratekijöiden hallinnalla. Vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän yleisin syy on pienten aivoverisuonten tauti. Sen kliinisiä ja radiologisia ilmentymiä tulee tarkastella erillisten ilmiöiden sijasta kokonaisuutena, jotta taudin vaikeusasteesta saa oikean käsityksen. Uudet kuvantamis- ja arviointimenetelmät tuovat uutta tietoa pienten suonten taudin syistä, tunnistamisesta, ehkäisystä ja hoidosta. Muistin ja tiedonkäsittelyn säilyminen iän karttuessa on yksilön toimintakyvyn ja itsenäisen arjen kulmakivi. Mieliala vaikuttaa tiedonkäsittelyyn, ja jo lievä tiedonkäsittelyn heikentymä altistaa uupumukselle ja masennukselle. Samoin tiedonkäsittelyn heikentymä hidastaa toipumista kehon ja aivojen sairauksista sekä altistaa sekavuustiloille. Vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän tunnistaminen varhaisessa vaiheessa on tärkeää, koska tilan vaikeutumista voidaan nykyisillä keinoilla pyrkiä estämään. Olennaista on aivoverenkiertosairauden vaaratekijöiden tehokas hallinta elintapamuutoksilla ja lääkkeellisillä hoidoilla. Aivoverenkiertosairauden muistisairaus ei ole toistaiseksi minkään tutkitun lääke aineen virallinen käyttöaihe Euroopassa (EMEA) eikä Yhdysvalloissa (FDA). Uusilla tutkimusmenetelmillä aivoverenkiertosairauteen liittyvän muistisairauden syistä ja synnystä saadaan tietoa, joka voi asteittain tuoda tarjolle myös kohdennettuja hoitovaihtoehtoja. Käynnissä on ollut kansainvälinen yhteistyö vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän diagnoosikriteerien yhtenäistämiseksi (www.vicccs. info). Tämä katsaus käsittelee aivoverenkiertosairauteen liittyvän tiedonkäsittelyn vaikeuden ilmenemismuotoja, sen uusia kriteeriehdotuksia sekä sen keskeisen taustapatologian pienten suonten taudin kuvantamis- ja arviointimenetelmiä. Vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä Oireyhtymän lajit Vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä on toiseksi yleisin etenevän muistisairauden syy (15 20 % kaikista). Siitä 70 80 % johtuu pienten aivo verisuonten taudista, jota lisäksi esiintyy myös esim. Alzheimerin taudin yhteydessä (1). Muita syitä ovat suurten ja keskisuurten valtimoiden infarktit, erityisesti kriittisten aivoalueiden infarktit sekä aivoverenvuodot. Myös aivoverisuonten tulehduksellisten tilojen ja eräiden verisairauksien yhteydessä esiintyy vaskulaarista kognitiivista heikentymää (2). Pienten suonten taudin keskeinen mekanismi on syvien pienten läpäisevien suonten ahtautuminen. Se liittyy joko neurovaskulaarisen yksikön toimintahäiriöön (endoteelin toimintahäiriö, veri-aivoesteen muutos, tulehdus) tai aivojen verenvirtauksen säätömekanismien häiriöön (3,4). Pienten suonten iskeemisiä muutoksia ovat valkean aineen muutokset, lakuunainfarktit eli pienet subkortikaaliset (aivokuoren alaiset) infarktit, kortikaaliset mikroinfarktit, laajentuneet perivaskulaaritilat ja harmaan aineen kudoskato (5). Hemorragisia muutoksia pienten suonten taudissa ovat aivojen sisäiset, usein kookkaat, verenvuodot ja pienet ns. mikrovuodot. Kliinisesti taudinkuva etenee hitaasti, tiedonkäsittelyn heikentymän ohella tyypillistä on kävelyn epävarmuus, virtsainkontinenssi ja masennus (6). Tauti voi ilmentyä myös äkillisenä ja selkeästi rajattuna puutosoireena eli erilaisina klii 41

Katsaus kuva 1. Otsalohkon säätelytoimintoihin vaikuttavan ratayhteyden keskeisiä rakenteita. Etuotsalohkon kuorikerros, nucleus caudatus, globus pallidum, talamus ja talamokortikaalinen projektio. A Otsalohkon kuorikerros Nucleus caudatus Globus pallidum Talamus B ta riippuvainen. Oirekuvaan saattaa vaikuttaa myös samanaikainen pienten suonten tauti. Paikalliset, kognitiivisesti kriittisiä aivoalueita vaurioittavat infarktit saattavat jo pienikokoisina aiheuttaa tiedonkäsittelyn muutoksen ja jopa laaja-alaisemman, ns. dementiatasoisen oirekuvan. Nämä infarktit voivat olla joko kortikaalisia tai subkortikaalisia. Kortikaalisia kriittisiä aivoalueita ovat mm. hippokampus, gyrus angularis ja gyrus cinguli (kuva 2). Subkortikaalisista alueista erityisesti talamuksen, tyvitumakkeiden ja syvän valkean aineen infarkteihin liittyy kognitiivista heikentymää (kuva 3). Vanhemmissa ikäryhmissä esiintyy merkittävästi Alzheimerin taudin ja aivoverenkiertosairauden yhdistelmää, ja se saattaa olla tulevaisuudessa yleisin etenevän muistisairauden alalaji (9). Vaskulaariset vaaratekijät nopeuttavat lievän kognitiivisen heikentymän etenemistä kuva 2. Esimerkkejä tiedonkäsittelyn kannalta kriittisistä kortikaalisista aivoalueista. Kirjallisuutta 1 O Brien JT, Erkinjuntti T, Reisberg B ym. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol 2003;2:89 98. 2 Erkinjuntti T. Vascular cognitive deterioration and stroke. Cerebrovasc Dis 2007;24(Suppl 1):189 94. 3 Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol 2010;9:689 701. 4 Hauw JJ, De Girolami U, Zekry D. The neuropathology of vascular and mixed dementia and vascular cognitive impairment. Handb Clin Neurol 2008;89:687 703. 5 Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ ym. STandards for ReportIng Vascular changes on neuroimaging (STRIVE v1). Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol 2013;12:822 38. 6 LADIS Study Group 2001-2011: a decade of the LADIS (Leukoaraiosis And DISability) Study: what have we learned about white matter changes and small-vessel disease? Cerebrovasc Dis 2011;32:577-88. 7 Oksala NK, Salonen T, Strandberg T ym. Cerebral small vessel disease and kidney function predict longterm survival in patients with acute stroke. Stroke 2010;41:1914 20. 8 Jokinen H, Kalska H, Ylikoski R ym. Longitudinal cognitive decline in subcortical ischemic vascular disease--the LADIS Study. Cerebrovasc Dis 2009;27:384 91. nisinä ns. lakunaarisina oireyhtyminä. Aivomuutosten lisäksi potilaalla voi olla pienten suonten tautiin viittaavia muutoksia myös muissa pääte-elimissä, kuten sydämessä, munuaisissa, lihaksistossa ja silmän verkkokalvolla. Tällöin kyseessä on systeeminen pienten suonten tauti (7). Pienten suonten taudissa valkean aineen muutokset ja lakuunainfarktit vaurioittavat herkästi otsalohkojen kuorikerroksen ja syvien osien välisiä yhteyksiä, ns. otsalohkopiirejä ( kuva 1). Tautiin liittyy ensisijaisesti tarkkaavuuden ja toiminnanohjauksen vaikeuksia sekä tiedonkäsittelyn hidastumista, ja nämä puolestaan heikentävät myös muita tiedonkäsittelyn osa-alueita (8). Muistivaikeudet ilmenevät tässä pääasiassa työmuistin, mieleen painamisen ja muistista haun tehottomuutena, mutta sen sijaan nopea unohtaminen ei ole tyypillistä kuten Alzheimerin taudissa. Suurten tai keskisuurten aivovaltimoiden infarkteihin liittyvä muistisairaus liittyy pääsääntöisesti aterotromboottisiin ja sydänperäisiin tukoksiin. Sitä on kutsuttu aiemmin moni-infarktidementiaksi. Infarktit vaurioittavat siinä tyypillisesti aivokuorta, ja tiedonkäsittelyn heikentymän oirekuva on moni-ilmeinen ja infarktin sijainnis A B Gyrus cinguli Hippokampus Gyrus angularis 42

tieteessä 9 Erkinjuntti T, Rockwood K. Vascular dementia. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:37 45. 10 Deschaintre Y, Richard F, Leys D, Pasquier F. Treatment of vascular risk factors is associated with slower decline in Alzheimer disease. Neurology 2009;73:674 80. 11 Forette F, Seux M, Staessen JA ym. Prevention of dementia in randomised double-blind placebocontrolled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998;352:1347 51. 12 Dufouil C, Chalmers J, Coskun O ym. Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke: the PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) magnetic resonance imaging substudy. Circulation 2005;112:1644 50. 13 Gorelick PB. Scuteri A. Black SE ym. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American heart association/american stroke association. Stroke 2011;42:2672 713. 14 Kivipelto M, Solomon A, Ahtiluoto S ym. The Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER): study design and progress. Alzheimers Dement 2013;9:657 65. 15 Fielding RA, Rejeski WJ, Blair S ym. The lifestyle interventions and independence for elders study: design and methods. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011;66:1226 37. 16 Sofi F, Valecchi D, Bacci D ym. Physical activity and risk of cognitive decline: a meta-analysis of prospective studies. J Intern Med 2011;269:107 17. 17 Pohjasvaara T, Mantyla R, Ylikoski R, Kaste M, Erkinjuntti T. Comparison of different clinical criteria (DSM-III, ADDTC, ICD-10, NINDS-AIREN, DSM- IV) for the diagnosis of vascular dementia. Stroke 2000;31:2952 7. 18 Jokinen H, Gouw AA, Madureira S ym. Incident lacunes influence cognitive decline: the LADIS study. Neurology 2011;76:1872 8. 19 Makin SD, Turpin S, Dennis MS, Wardlaw JM. Cognitive impairment after lacunar stroke: systematic review and metaanalysis of incidence, prevalence and comparison with other stroke subtypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:893 900. 20 Douiri A, Rudd AG, Wolfe CD. Prevalence of poststroke cognitive impairment: South London Stroke Register 1995-2010. Stroke 2013;44:138 45. 21 Oksala NK, Jokinen H, Melkas S ym. Cognitive impairment predicts poststroke death in long-term follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1230 35. 22 Melkas S, Oksala NK, Jokinen H, ym. Poststroke dementia predicts poor survival in long-term follow-up: influence of prestroke cognitive decline and previous stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:865 70. Alzheimerin taudiksi, mutta vaaratekijöiden aktiivisella hoidolla pystytään estämään tätä kehitystä (10). Toisaalta esimerkiksi aivoinfarkti toimii vaskulaarisena mekanismina, joka voi nopeasti muuttaa subkliinisen Alzheimerin taudin dementiatasoiseksi. Vakuuttavin näyttö verenpaineen alentamisen merkityksestä dementian ehkäisemisessä on saatu eurooppalaisesta tutkimuksesta (Syst-Eur), jossa dementian esiintyvyys aktiivisesti hoidetussa ryhmässä oli vain puolet verrokkiryhmässä esiintyneestä dementiasta (11). PROGRESS MRI -tutkimuksessa todettiin, että verenpaineen lasku ACE:n estäjän ja diureetin yhdistelmällä vähensi valkean aineen muutosten etenemistä (12). Verensokeritason ja lipiditason alentamisen merkitystä tiedonkäsittelyn näkökulmasta on toistaiseksi tutkittu lähinnä epäkokeellisissa, havainnoivissa tutkimusasetelmissa (13). Liikunnan merkityksestä aivojen toiminnalliselle ja rakenteelliselle integriteetille tulee myös lisääntyvästi näyttöä, ja parhaillaan on tekeillä interventiotutkimuksia aiheesta sekä suomalaisessa FINGER-tutkimuksessa (14) että yhdysvaltalaisessa LIFE-tutkimuksessa (15). Fyysisen aktiivisuuden on osoitettu hidastavan kognitiikuva 3. Tiedonkäsittelyn kannalta kriittisiä subkortikaalisia aivoalueita. Nucleus caudatus Capsula interna Pallidum Talamus vista heikentymää ja vähentävän 45 % riskiä sairastua Alzheimerin tautiin. Mekanismeiksi on ehdotettu aivoperäisen neurotrofisen tekijän BDNF:n stimulaation rinnalla pienten suonten toiminnan paranemista (16). Esiintyvyys ja ennuste Helsinkiläisessä aineistossa on tutkittu kognitiivisen heikentymän ja dementian esiintyvyyttä 55 85-vuotiailla aivoinfarktipotilailla kolme kuukautta sairastetun aivoinfarktin jälkeen. Vähintään yhden kognition osa-alueen heikkenemistä ilmeni jopa 83 %:lla potilaista, ja 50 %:lla potilaista oli vähintään kolmen osa-alueen heikkenemistä. Vain 29 %:lla potilaista MMSEtestin tulos jäi alle tavanomaisen katkaisupistemäärän (< 25), mikä kertoo seulontamenetelmän heikosta herkkyydestä vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän tunnistamisessa. Useimmin kognitiivisia häiriöitä ilmeni seuraavilla osa-alueilla: muistitoiminnot, visuokonstruktiiviset ja -spatiaaliset toiminnot, toiminnanohjaus ja tarkkaavuus sekä kielelliset toiminnot. Aiemmin samassa aineistossa on todettu dementian esiintyvyyden vaihtelevan 6 25 % välillä, kun arvioinnissa vertailtiin viittä eri määritysmenetelmää (DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV, ICD-10, NINDS-AIREN) (17). Lakuunainfarktin jälkeistä kognitiivisen heikentymän vaaraa voisi arvioida pieneksi infarktin pienen koon perusteella. Tarkemmin tarkasteltuna aivoista löytyy kuitenkin usein muitakin pienten suonten taudin merkkejä. Sekä lakuunainfarkteilla että valkean aineen muutoksilla on itsenäinen merkitys kognitiivisten toimintojen heikentymisessä (18). Tuoreessa katsauksessa todettiin etenevää kognitiivisten toimintojen heikentymistä noin 30 %:lla aivoinfarktin sairastaneista potilaista neljän vuoden seurannassa riippumatta siitä, oliko sairastettu infarkti lakunaarinen vai ei-lakunaarinen (19). Toisessa tutkimuksessa aivoinfarktipotilaiden 14 vuoden seurannassa kognitiivisen heikentymän osuus pysyi koko ryhmää tarkasteltaessa vakiona, mutta pienten suonten taudin aiheuttaman infarktin sairastaneiden ryhmässä osuus kasvoi 10 %:lla ensimmäisen viiden vuoden aikana (20). Tiedonkäsittelyn heikentymä, erityisesti toiminnanohjauksen sekä visuokonstruktiivisten ja -spatiaalisten toimintojen häiriöt lisäsivät kuolleisuutta omassa aineistossamme 12 vuoden seurannassa (21,22). Pienten suonten tau 43

Katsaus 23 Melkas S, Putaala J, Oksala NK ym. Small-vessel disease relates to poor poststroke survival in a 12-year follow-up. Neurology 2011;76:734 39. 24 Putaala J, Haapaniemi E, Kurkinen M, Salonen O, Kaste M, Tatlisumak T. Silent brain infarcts, leukoaraiosis, and long-term prognosis in young ischemic stroke patients. Neurology 2011;76:1742 9. 25 Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L ym. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials. J Neural Transm Suppl 2000;59:23 30. Tietoruutu. Häiriön vaskulaarisen etiologian tunnusmerkit. 1A. Ajallinen yhteys AVH tapahtuman ja kognitiivisten oireen välillä. Äkillinen alku, portaittainen tai fluktuoiva eteneminen, kesto > 3 kk, neurologiset status löydökset, dokumentoitu aivoverenkiertohäiriöhistoria, neuro psykologiset oirekuvat heterogeenisiä, tai 1B. Ei ajallista yhteyttä AVH tapahtumaan. Tyypillinen tiedonkäsittelyoireisto: prosessoinnin hidastuminen sekä tarkkaavuuden säätelyn ja toiminnanohjauksen vaikeudet. Muistivaikeudet ilmenevät lähinnä työmuistin, mieleenpainamisen ja muistista haun tehottomuutena, eivät nopeana unohtamisena kuten alzheimerin taudissa. 2. Lisäksi Kuvantamislöydöksiä joko TT:llä tai MK:lla kuvattuna: infarkteja, laajoja valkean aineen muutoksia, aivojensisäisiä verenvuotoja tai näiden yhdistelmiä. Mukaillen VASCOG ehdotusta (26). din aiheuttama aivoinfarkti oli myös itsenäisenä tekijänä yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen pitkäaikaisseurannassa (23). Laaja kansainvälinen LADIS-tutkimus on tuonut tietoa eriasteisten valkean aineen muutosten kliinisestä merkityksestä. Laajat valkean aineen muutokset aiheuttavat yli kaksinkertaisen vaaran itsenäisen toimintakyvyn menettämiseen kolmen vuoden aikana (6). Tiedonkäsittelyn vaikutusten lisäksi ne liittyvät myös kävelykyvyn ja tasapainon heikentymiseen, virtsainkontinenssiin ja masennukseen (3). Myös nuorten, alle 50-vuotiaiden aivoinfarktipotilaiden aineistossa valkean aineen muutokset ja sivu löydöksenä löytyneet ns. hiljaiset aivoinfarktit, jotka eivät olleet aiheuttaneet halvausoireita, yhdistyivät huonoon ennusteeseen pitkäaikaisseurannassa (24). Uudet kriteeriehdotukset Myöhäisvaiheen sairauden eli vaskulaarisen dementian kriteerejä on ollut käytössä useita (DSM-IV, ICD-10, ADDTC ja NINDS-AIREN), mutta vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän kriteeristö on vasta muotoutumassa. Perinteinen pienten suonten taudin määritelmä on sisältänyt toisaalta Binswangerin taudin ja toisaalta lakunaarisen tilan, jotka kuvattiin ensimmäisen kerran jo 1800 1900-lukujen vaihteessa patologisanatomisten löydösten ja kliinisen kuvan perusteella. Näiden pohjalta on myöhemmin luotu määritelmä pienten suonten subkortikaalinen tauti (SIVD), diagnostiikan yhtenäistämiseksi lähinnä lääketutkimuksia ajatellen (25). Toukokuussa 2013 ilmestyneessä DSM-V-luokituksessa on otettu käyttöön käsite neurokognitiivinen häiriö ja jaettu se lievään ja vaikeaan muotoon, joista vaikea muoto vastaa dementiaa. Yksi DSM-V:n neurokognitiivisista häiriöistä on vaskulaarinen neurokognitiivinen häiriö, muita alalajeja ovat mm. Alzheimerin tauti ja frontotemporaalinen häiriö. Kansainvälinen yhdistys VASCOG esitti äskettäin oman ehdotuksensa DSM-V-kriteereihin pohjautuvasta vaskulaarisen kognitiivisen häiriön määritelmästä (26). VASCOG:n ehdotuksen mukaan vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän diagnoosi edellyttää joko ajallista yhteyttä aivoverenkiertohäiriötapahtuman ja kognitiivisten oireiden alkamisen välillä, tai vaihtoehtoisesti tyypillistä neuropsykologista oirekuvaa vähintään yhden ei-kognitiivisen oireen rinnalla. Ei-kognitiivisina oireina on mainittu kävelyhäiriö, virtsa inkontinenssi ja persoonallisuuden tai mielialan muutokset. Lisäksi edellytetään joko TT-tutkimuksessa tai magneettikuvassa saatuja löydöksiä: infarkteja, laajoja valkean aineen muutoksia, aivojensisäisiä verenvuotoja tai näiden yhdistelmiä. Neuropsykologinen tutkimus on usein hyödyllinen vaskulaarisen kognitiivisen heikentymän diagnostiikassa (27). Lyhyitä seulontamenetelmiä, kuten MMSE:tä, CERAD:ia tai MoCA:a käytettäessä vaskulaarinen kognitiivinen heikentymä jää helposti tunnistamatta, koska nämä menetelmät on suunniteltu vaikeampiasteisten oireiden tunnistamiseen, eikä niillä havaita mm. vaskulaariselle kognitiiviselle heikentymälle tunnusomaista toiminnanoh jauksen muutosta. Toisinaan aivoverenkiertosairauden muistisairauden diagnoosi voi näyttää ilmeiseltä ilman neuropsykologista tutkimusta, esimerkiksi silloin, kun aivokuvassa on laajoja iskeemisiä muutoksia ja potilaalla on huomattava kognitiivisen toimintakyvyn heikentymä sekä aivoverenkiertosairauteen viittaavia paikallisia neurologisia oireita ja löydöksiä. Jos potilaalla on Alzheimerin taudin ja aivoverenkiertosairauden yhdistelmä, on selkäydinnesteen Alzheimerin tautiin viittaavasta merkkiaineen muutoksesta diagnostista apua (vähentynyt beeta-amyloidipeptidi 42). Pienten suonten tauti Radiologiset standardit Pienten suonten taudin kuvantamisstandardeista on aiemmin tehty ehdotuksia, kuten NINDS-AIREN-kriteerit (28), SIVD-kriteerit (25), ns. Harmonization standards (29) ja Yhdysvaltojen sydänjärjestön (AHA) ohjeisto (13). Löydöksiin liittyvät termit ja määritelmät vaihtelevat edelleen, mikä on vaikeuttanut tutkimustulosten tulkintaa ja pienten suonten taudin kokonaiskuorman hahmottamista. Tämän vuoksi on nähty tarpeelliseksi yhtenäisten radiologisten standardien kehittäminen. Kansainvälinen työryhmä julkaisi elokuussa 2013 suosituksen, jonka mukaan pienten suonten tautiin liittyviä aivomuutoksia ovat tuoreet pienet subkortikaaliset infarktit, lakuunat (vanhat infarktit), valkean aineen muutokset, laajentuneet perivaskulaaritilat, mikrovuodot ja aivoatrofia (5). Tämä STRIVE-suositus sisältää myös yhteenvedon magneettikuvantamisessa käytettävistä sekvensseistä (taulukko 1). 44

tieteessä 26 Sachdev P, Kalaria R, O Brien J ym. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders. A VASCOG statement. Alzheimer Dis Assoc Disord 2014;28:2016 18. 27 de Haan EH, Nys GM, Van Zandvoort MJ. Cognitive function following stroke and vascular cognitive impairment. Curr Opin Neurol 2006;19:559 64. 28 Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T ym. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies: report of the NINDS-AIREN international workshop. Neurology 1993;43:250 60. 29 Hachinski V, Iadecola C, Petersen RC ym. National institute of neurological disorders and stroke - Canadian stroke network vascular cognitive impairment harmonization standards. Stroke 2006;37:2220 41. 30 Pantoni L, Basile AM, Pracucci G ym. Impact of age-related cerebral white matter changes on the transition to disability -- the LADIS study: rationale, design and methodology. Neuroepidemiology 2005;24:51 62. Taulukko 1. Pienten aivoverisuonten taudin magneettikuvantamisen STRIVE 1 -työryhmän standardit. Minimivaatimuksen mukaiset sekvenssit T1-painotteinen Diffuusiopainotteinen (DWI) T2-painotteinen FLAIR T2*-painotteinen GRE ( gradient recalled echo) Muut rutiinisekvenssit Tarkoitus Lakuunainfarktin erottaminen perivaskulaaritilasta. Harmaan ja valkean aineen erottaminen. Atrofian arviointi. Herkin sekvenssi tuoreen iskeemisen leesion osoittamiseen (kahteen viikkoon asti iskeemisen tapahtuman jälkeen). Aivokudoksen rakenteen karakterisointi. lakuunainfarktin erottaminen valkean aineen hyperintensiteeteistä ja perivaskulaaritiloista. Vanhojen infarktien osoittaminen. Valkean aineen hyperintensiteettien osoittaminen ja niiden erottaminen perivaskulaaritiloista ja lakuunainfarkteista. Kortikaalisten ja laajojen subkortikaalisten infarktien osoittaminen. Verenvuotojen, myös mikrovuotojen osoittaminen. Kallonsisäisen tilavuuden mittaaminen. Tarkoitus Protonipainotteinen taajuus (PD) Nykyisin yleensä korvattu FLAIR:lla. Magneettiangiografia Valikoidummin käytetyt sekvenssit Diffuusio-tensorikuvaus (DTI) Suskeptibiliteettikuvaus (SWI) Suurten suonten kuvantaminen. Tarkoitus 1 STandards for ReportIng Vascular changes on neuroimaging. Valkean aineen ratojen rakenteen arviointi ( kokonais diffuusio ja fraktionaalinen anisotropia). Herkin sekvenssi hemosideriinin osoittamiseen. Kallonsisäisen tilavuuden mittaaminen. Tuoreen infarktin kohdalla on suosituksena puhua pienestä subkortikaalisesta infarktista lakuunainfarktin sijaan sillä perusteella, että subkortikaalinen infarkti ei aina muutu lakuunainfarktiksi. Tuore pieni subkortikaalinen infarkti tarkoittaa tarkemmin ilmaistuna yhden lävistävän arteriolin suonitusalueen tuoretta infarktia. Diffuusiokuvantamisessa tällainen infarkti näkyy noin kahden viikon ajan. Lakuunanimitys viittaa suosituksissa vanhempaan muutokseen. Se näkyy 3 15 mm:n läpimittaisena aivokudoksen reikänä, jonka tiheys on sama kuin nesteen. Vaskulaariselta pohjalta syntynyt lakuuna on joko aiemman subkortikaalisen infarktin tai pienen verenvuodon jälkitila yhden lävistävän arteriolin suonitus alueella (kuva 4B). Valkean aineen muutokset näkyvät magneettikuvassa pidentyneen signaalin alueina (hyperintensiivisenä signaalina) T2-painotteisissa kuvissa sekä FLAIR-kuvissa. Muutokset näkyvät joko aivokammioiden etu- ja takasarvien myötäisinä laajoina juosteina tai aivokammioiden runko-osan myötäisinä epäsäännöllisinä paksuina juosteina. Muualla valkeassa aineessa ne näkyvät enimmillään yhteensulautuvina tai laaja-alaisina signaalivoimistumina. Pienten suonten taudille tyypillinen muutos ovat laajaalaiset yhteensulautuvat muutokset ns. cent Kuvaan 4 liittyvä potilastapaus. Potilas on 46-vuotias aiemmin terve mies, joka työskentelee yrittäjänä IT-alalla. Hän ei tupakoi, verenpainetta ei ole seurattu. Tietokoneella työskennellessä vasen käsi oli äkillisesti mennyt puutuneeksi ja kylmän tuntuiseksi, lisäksi päässä oli outoa tuntemusta. Vaimo havaitsi vasemman suupielen roikkuvan ja puheen epäselväksi. Päivystykseen tullessa liuotusaikaikkuna oli ylittynyt, NIHSS -pisteet olivat tasolla 4, joka viittasi verrattain lievään neurologiseen oireistoon. Potilas ei saanut liuotus hoitoa. Päivystyksessä mitattuna veren paine oli korkea, 220/150 mmhg. Sydän sähkökäyrässä havaittiin sinusrytmi, ja kaula- sekä aivosuonten TT-angiografiassa ei todettu poikkeavaa. Osastolta käsin tehdyssä sydämen kaikututkimuksessa ejektiofraktio oli 40 % ja löydöksenä oli pitkällisen verenpainetaudin rasittama sydän. Verenpaine vaihteli seurannassa tasolla 151 194/96 115 mmhg. Kokonaiskolesteroli oli 5,7 mmol/l, LDL 4,1 mmol/l, triglyseridit 1,14 mmol/l, paasto glukoosi 7,6 mmol/l ja HbA 1C 5,9 %. Tukos alttiutta lisääviä poikkeavuuksia ei löytynyt verikokeissa. Potilaalle aloitettiin lääkityksiksi statiini, diureetti, beetasalpaaja, angiotensiinireseptorin salpaaja sekä aspiriinin ja dipyridamolin yhdistelmä valmiste. Myös valproaatti aloitettiin, koska osastojakson aikana ilmeni kahdesti fokaaliepileptinen kohtaus. Pään magneettikuvassa nähtiin laaja alaisesti pienten suonten tautiin liittyviä muutoksia, mukana yksi tuore subkortikaalinen infarkti oikealla corona radiatassa. Akuuttivaiheen neuropsykologisessa tutkimuksessa tuli esiin tarkkaavuuden säätelyn ja toiminnanohjauksen vaikeuksia (suunnittelun vaikeutta ja juuttuvuutta) sekä työmuistin, oppimisen ja muistista haun tehottomuutta. Potilas palasi moniammatillisen laitos- ja avokuntoutuksen (neuropsykologinen kuntoutus, toimintaterapia, fysioterapia) jälkeen osa-aikaiseen yrittäjyyteen 10 kuukauden kuluttua sairastumisesta. 45

Katsaus kuva 4. Potilaan aivojen TT- ja FLAIR-magneettikuvista näkyvä subkortikaalinen infarkti. TT-kuvassa ja FLAIR-magneettikuvassa nähdään yksi vanha lakuunainfarkti (kuvat A ja B). Edellisessä kuvassa epäiltävä tuore, oireisiin sopiva subkortikaalinen infarkti corona radiatassa näkyy kirkkaana diffuusiopainotteisessa magneettikuvassa (trace-kartta) (kuva C). Infarkti selittää potilaan ajankohtaiset oireet. FLAIR-magneettikuvassa paljastuvat vaikea-asteiset valkean aineen muutokset periventrikulaarisesti ja subkortikaalisesti (kuva D), pikkuaivoissa (kuva E) ja aivorungossa (kuva F). A B C D E F 31 MacLullich AMJ, Wardlaw JM, Ferguson KJ, Starr JM, Seckl JR, Deary IJ. Enlarged perivascular spaces are associated with cognitive function in healthy elderly men. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1519 23. 32 Jokinen H, Lipsanen J, Schmidt R ym. Brain atrophy accelerates cognitive decline in cerebral small vessel disease: the LADIS study. Neurology 2012;78:1785 92. 33 Jokinen H, Schmidt R, Ropele S ym. Diffusion changes predict cognitive and functional outcome: the LADIS study. Ann Neurol 2013;73:576 83. rum semiovalen alueella syvässä valkeassa aineessa. Muutokset luokitellaan Fazekas-luokituksen mukaan lieviin, kohtalaisiin ja laaja-alaisiin (Fazekas luokat 1 3) (30) (kuva 5). Perivaskulaaritilat kuuluvat myös osana pienten suonten taudin radiologisiin standardeihin, vaikka niiden kliininen merkitys on ollut osin epäselvä. Yleisesti laajentuneita perivaskulaaritiloja nähdään usein yhdessä muiden pienten suonten taudin muutosten kanssa, ja tutkimusten mukaan ne ovat myös itsenäisesti yhteydessä tiedonkäsittelyn heikentymään (31). Mikrovuodot ovat yhteydessä sekä pienten suonten tautiin että Alzheimerin tautiin. Lobaariset mikrovuodot liittyvät amyloidiseen angiopatiaan pienten suonten taudin hemorragiseen muotoon mutta mikrovuotoja esiintyy myös muuten pienten suonten taudin yhteydessä. Mikrovuodon koon arvio riippuu käytetystä kenttävoimakkuudesta ja sekvenssistä, joten absoluuttista kokorajaa ei ole suosituksessa asetettu. Atrofia, kudoskato, on myös tärkeä arvioitaessa aivoverenkiertosairauden kuormitusta, ja se 46

tieteessä kuva 5. Valkean aineen muutosten kolme astetta Fazekas-luokituksen mukaan. Magneettikuvissa näkyvät muutokset: lievä (Fazekas 1), kohtalainen (Fazekas 2) ja laaja-alainen (Fazekas 3). 1 2 3 Kuva on julkaistu artikkelissa: Pantoni L, Basile AM, Pracucci G ym. Impact of age-related cerebral white matter changes on the transition to disability -- the LADIS study: rationale, design and methodology. Neuroepidemiology 2005;24:51 62. Kuva julkaistaan S. Karger AG:n luvalla. 34 Doubal FN, de Haan R, MacGillivray TJ ym. Retinal arteriolar geometry is associated with cerebral white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging. Int J Stroke 2010;5:434 39. Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Susanna Melkas, Leena Valanne, Timo Erkinjuntti: ei sidonnaisuuksia. Hanna Jokinen: luentopalkkiot ( Aivoliitto, Suomen Neuropsykologinen Yhdistys). Jukka Putaala: apuraha (Valtion tutkimusrahoitus), luentopalkkio (BMS-Pfizer, Bayer, Boehringer- Ingelheim, Orion Pharma) Marja Hietanen: luentopalkkio (Professio). voimistaa iskeemisten muutosten vaikutusta tiedonkäsittelyyn (32). Niin atrofia kuin muutkin tässä standardistossa mainitut aivomuutokset ovat tutkimuksissa tiedonkäsittelyn heikentymän itsenäisiä syytekijöitä (5,18). Uudet kuvantamismenetelmät Tavanomaisella magneettikuvauksella ei pystytä kuvaamaan yksittäisiä lävistäviä arterioleja. Uusilla magneettitutkimusmenetelmillä, kuten diffuusiotensorikuvauksella (DTI), SWI-kuvauksella ja toiminnallisella magneettikuvauksella pienten suonten muutoksia ja valkean aineen verkostojen toimivuutta voidaan kartoittaa ja seurata aiempaa tarkemmin. Diffuusiokuvantamisella nähdyt mikrorakenteen muutokset aivokudoksessa, joka tavanomaisessa magneettikuvassa näyttää normaalilta, ovat jo sinällään yhteydessä tiedonkäsittelyn nopeuden, toiminnanohjauksen ja työmuistin heikentymiseen sekä käytännön toimintakyvyn heikentymiseen (33). Kehitteillä ja testattavana on menetelmiä mm. veri-aivoesteen läpäisevyyden ja verisuonten reaktiivisuuden kuvantamiseksi (5). Silmän verkkokalvon suonisto on melko helposti kuvattavissa ja se tarjoaa ikään kuin ikkunan aivojen pienten suonten tarkasteluun (34). Lopuksi Ennaltaehkäisyn merkitys korostuu vaskulaarisessa kognitiivisessa heikentymässä. Alkavatkin pienten aivoverisuonten taudin kuvantamislöydökset ovat merkityksellisiä, ja mm. tähän tietoon vedoten tulee potilasta rohkaista elintapamuutoksiin: tupakoimattomuuteen, painonhallintaan ja riittävään liikuntaan. Pienten suonten taudin kokonaiskuormaa tulee pyrkiä arvioimaan ottaen huomioon kaikki erilaiset aivo muutokset, muiden elinten sairaudet (mm. munuainen, sydän) sekä oireet, kuten kävelyvaikeus ja masennus. Uudet aivokuvantamisen menetelmät helpottavat esimerkiksi valkean aineen muutosten etenemisen seuraamista ja pohjustavat näin kohdennettuja hoitotutkimuksia. Vähitellen saadaan toivottavasti lisää tietoa siitä, miten voidaan estää tiedonkäsittelyn heikentymän etenemistä vaikeaksi arkea ankeuttavaksi tilaksi. Laajempi tavoite on systeemisen pienten suonten taudin etenemisen estäminen. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Cerebrovascular disease and cognitive impairment: focus on early phase 47

english summary Susanna Melkas M.D., Ph.D., Head of Neurology Deparment The Hospital District of Helsinki and Uusimaa, Lohja Hospital University of Helsinki, Institute of Clinical Medicine susanna.melkas@hus.fi Hanna Jokinen Jukka Putaala Leena Valanne Marja Hietanen Timo Erkinjuntti Cerebrovascular disease and cognitive impairment: focus on early phase Vascular cognitive impairment (VCI) is a partly reversible condition. Efforts to prevent its progression to dementia should be made by controlling the risk factors. The most common cause of VCI is cerebral small-vessel disease. Its clinical and radiological manifestations should be considered as composite instead of separate, in order to get the full picture of its burden. The new radiological methods and other tools of evaluation bring new insights to the etiology, prevention and treatment of cerebral small-vessel disease. 47a