Kohonnut verenpaine Jorma K. Takala ja Esko A. Kumpusalo Verenpainepotilaan hoito on vaativa ja haasteellinen tehtävä, jossa pitkäaikaistavoitteena on potilaan hyvinvoinnin edistämisen lisäksi ehkäistä kohde-elinvauriot sekä pitää potilas pitkään toimintakykyisenä. Lääkäriltä se vaatii uusimman lääketieteellisen tietämyksen lisäksi pyrkimystä laadukkaaseen työhön, kykyä potilaan kokonaistilanteen jatkuvaan arviointiin, taitoa soveltaa tämän arvioinnin tuloksia potilaan pitkäaikaiseen hoitoon sekä hyviä vuorovaikutustaitoja potilaan sitouttamisessa yhteisesti sovittuun yksilölliseen hoito-ohjelmaan. Kohonnut verenpaine on yleisin lääkärissä käynnin syy (9.5 % kaikista käynneistä) 45 vuotta täyttäneillä terveyskeskuspotilailla Suomessa (Pärnänen, Kumpusalo ja Takala, julkaisematon havainto). Vuonna 1995 verenpaineen hoitotaso oli hyvä (< 140/90 mmhg) vain 13 %:lla miespuolisista ja 10 %:lla naispuolisista terveyskeskuksen verenpainepotilaista. Lisäksi 33 %:lla miespuolisista ja 37 %:lla naispuolisista verenpainepotilaista oli merkittävästi liikapainoa ( 30.0 kg/m 2 ) (Kumpusalo ym. 1997a). Verenpainelääkitystä käyttävistä miehistä 18 % ja naisista 8 % tupakoi. Lääkärin ilmoituksen mukaan sekä mies- että naispuolisista verenpainepotilaista 23 %:lla oli sepelvaltimotauti, 21 %:lla miehistä ja 19 %:lla naisista diabetes ja 18 %:lla miehistä ja 12 %:lla naisista dieetti- tai lääkehoitoa vaativa dyslipidemia. Dyslipidemialääkitystä käytti kuitenkin vain 3 % verenpainepotilaista (Kumpusalo ym. 1997b). Kohonneeseen verenpaineeseen liittyy myös usein veren suurentunut insuliinipitoisuus (Reaven 1988). Vanhalan ym. (1998) suomalaisessa aineistossa puolet verenpainepotilaista oli hyperinsulineemisia (seerumin insuliinin paastoarvo 13.0 mu/l). Hyperinsulinemia on merkittävä sydän- ja verisuonitautien vaaratekijä ainakin miehillä (Pyörälä ym. 1998), ja verenpainepotilailla hyperinsulinemiaan liittyy myös muiden sydän- ja verisuonitautien vaaratekijöiden kuten seerumin suuren triglyseridipitoisuuden, pienen HDL-kolesterolipitoisuuden sekä glukoosiaineenvaihdunnan häiriön kasautuminen (Vanhala ym. 1997). Edellä mainitut tekijät selittävät ainakin osaksi sen, miksi pelkästään kohonnutta verenpainetta hoitamalla on saatu sepelvaltimotaudin osalta vaatimattomia hoitotuloksia, vaikka aivovaltimosairauksien ehkäisy onkin onnistunut kohtalaisen hyvin (Reaven 1988, Collins ym. 1990). Sydän- ja verisuonitautien ehkäisy- ja hoitoohjelmat ovat olleet niin Suomessa kuin muuallakin pitkään ns. yhden vaaratekijän ohjelmia. Kerrallaan on paneuduttu vain yhteen sinänsä tärkeään vaaratekijään, esimerkiksi kohonneeseen verenpaineeseen tai hyperkolesterolemiaan. Vasta viime vuosina on alettu korostaa verenpainepotilaan kokonaisvaltaista hoitoa, jossa otetaan huomioon muutkin sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijät. Tästä on hyvänä esimerkkinä Suomen Sydäntautiliiton ja eräiden lääkäriyhdistysten ja -seurojen tuottama eurooppalaisiin ohjelmiin (Pyörälä ym. 1995) pohjautuva suomalainen sovellus»sepelvaltimotaudin ehkäisy käytännön lääkärin työssä» (Suomen Sisätautilääkärien ym. työryhmä 1996). Tässä ohjelmassa on mm. esitetty Framinghamin tutkimukseen perustuvat sepelvaltimotaudin vaarataulukot eri-ikäisille miehille ja naisille. Duodecim 1999; 115: 971 81 971
Verenpainepotilaan sydän- ja verisuonisairauksien kokonaisvaaran arvioinnin lisäksi on tärkeää arvioida kohonneeseen verenpaineeseen mahdollisesti liittyvät kohde-elinvauriot, erityisesti sydämen vasemman kammion seinämien hypertrofia, joka jo sinänsä on merkittävä sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijä (Frohlich ym. 1992, Majahalme 1994). Valtaosa avohoidon verenpainepotilaista sairastaa ns. essentiaalista hypertensiota, mutta vajaalla 5 %:lla on sekundaarihypertensio, joka johtuu tavallisimmin munuaisvaltimon ahtaumasta tai munuaisten parenkyymitaudista (Kala 1989). Potilaan seurannassa myös verenpainetaudin etiologiset tekijät on pidettävä mielessä varsinkin silloin, kun tyydyttävää hoitovastetta ei asianmukaisesta lääkityksestä huolimatta ole saavutettu. Kohonneen verenpaineen hoidon onnistuminen edellyttää sekä potilaan että lääkärin sitoutumista yhteisesti sovittuun pitkäaikaiseen ja yksilölliseen hoito-ohjelmaan. Lääkärin sitoutumiseen liittyy olennaisena osana se, että hänellä on ajanmukaiset tiedot kohonneen verenpaineen lääkkeettömästä ja lääkehoidosta sekä liitännäissairauksista. Huono hoitomyöntyvyys johtuipa sen sitten potilaasta tai lääkäristä on verenpaineen hoidon epäonnistumisen keskeinen tekijä (Takala 1995). Potilaan seuranta avohoidossa Verenpainepotilaan seurannassa on otettava huomioon taulukossa 1 mainitut asiat. Verenpaineeseen liittyvät tekijät Taulukko 1. Verenpainepotilaan seurannassa huomioitavat tekijät. Verenpainearvoon liittyvät tekijät: paino, suolan ja alkoholin käyttö, liikunta, verenpaine- ja muuhun lääkitykseen liittyvät tekijät, hoitomyöntyvyys, sekundaarinen hypertensio. Verenpaineeseen liittyvät perinteiset sydän- ja verisuonitautien vaaratekijät: seerumin suurentunut kokonaiskolesterolipitoisuus, tupakointi ja runsas sydän- ja verisuonisairastavuus lähisukulaisilla Verenpainepotilaalla mahdollisesti esiintyvä insuliiniresistenssi (metabolinen oireyhtymä) ja sen osatekijät: lihavuus, erityisesti keskivartalolihavuus, dyslipidemia (hypertriglyseridemia tai pieni HDL-kolesteroliarvo tai molemmat), glukoosiaineenvaihdunnan häiriö (aikuisiän diabetes tai heikentynyt glukoosinsieto) ja aikuisiän diabetes lähisukulaisella Kohonneeseen verenpaineeseen liittyvät kohde-elinvauriot: vasemman kammion seinämien hypertrofia, proteinuria/ hematuria ja silmänpohjamuutokset Kohonneen verenpaineen seurannais- ja liitännäissairaudet ja niiden hoito: aivoverisuonisairaudet, sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, diabetes Paino. Verenpainepotilaan tavoiteltava painoindeksi on < 25.0 kg/m 2. Ainakin on pyrittävä arvoon 27.0 kg/m 2. On todettu, että painon alentaminen keskimäärin 6 kg:lla johtaa 3 4 mmhg:n suuruiseen systolisen ja diastolisen verenpaineen laskuun (Jula 1995). Lisäksi laihduttaminen parantaa lääkehoidon tehoa ja vähentää sen tarvetta mahdollisesti parantamalla kudosten insuliiniherkkyyttä ja pienentämällä niiden insuliinipitoisuuksia. Verenpainepotilaiden ylipaino on vakava kansanterveysongelma, johon on kiinnitettävä huomiota erityisesti avoterveydenhuollossa. Suolan (NaCl) vaikutus verenpaineen kohoamiseen on yhä kiistanalainen (Graudal ym. 1998). Jotkut potilaat hyötyvät suolan rajoittamisesta enemmän kuin toiset (Alderman 1994). Siksi suolarajoitus on kokeiltava jokaisen potilaan tapauksessa erikseen. Yleisesti suositetaan, että verenpainepotilas rajoittaisi suolan käytön 5 6 grammaan päivässä (Jula 1995). Tähän pääsy edellyttää usein muutoksia ruokavalioon, kuten vähäsuolaisen leivän käyttöä ja huomion kiinnittämistä erityisesti juustojen ja makkaroiden suolapitoisuuksiin. Alkoholi. Turvallisen alkoholinkäytön rajana pidetään noin kymmentä alkoholiannosta viikossa naisilla ja noin viittätoista miehillä (Alderman 1994). Alkoholin runsas kertakäyttö nostaa verenpainetta useiden vuorokausien ajaksi. Siksi verenpainepotilasta on syytä varoittaa nauttimasta yli kuutta alkoholiannosta kerralla. (Yksi alkoholiannos = yksi pullo kolmosolutta tai 4 cl viinaa tai 8 cl väkevää viiniä taikka 12 972 J. K. Takala ja E. A. Kumpusalo
cl puna- tai valkoviiniä. Esimerkiksi puolen litran vodkapullo vastaa 12:ta annosta ja pullo puna- tai valkoviiniä (0.75 l) kuutta. Liikunnalla on monia suotuisia vaikutuksia sydän- ja verisuonisairauksissa. Säännöllinen liikunta vähensi Lakan ym. (1994) aineistossa keski-ikäisten miesten sydäninfarktiin sairastumisen kokonaisvaaran kolmannekseen verrattuna liikuntaa harrastamattomiin. Liikunta laihduttaa, laskee suoranaisesti verenpainetta sekä parantaa lihasten insuliiniherkkyyttä (Henriksson 1995). Säännöllinen liikunta onkin keskeinen osa verenpainepotilaan kokonaishoitoa. Vähimmäismääränä on pidettävä puolta tuntia reipasta liikuntaa päivässä useimpina päivinä viikossa (Vuori 1997). Muuhun lääkitykseen liittyvät tekijät. Monet lääke- ja muut aineet voivat aiheuttaa interaktioita verenpainelääkkeiden kanssa ja kohottaa verenpainetta. Näitä ovat muun muassa eräät steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet, ehkäisypillereiden synteettiset estrogeenit, nenän ja sivuonteloiden turvotusta vähentävissä lääkkeissä käytetyt sympatomimeetit (mm. pseudoefedriini ja fenyylipropanoliamiini), trisykliset depressiolääkkeet, kortikosteroidit, syklosporiini, erytropoietiini sekä lakritsi ja sitä sisältävät aineet (esim. purutupakka) ja kokaiini. On erityisesti huomattava, että potilaat käyttävät yleisesti reseptittä saatavia tulehduskipulääkkeitä (mm. asetyylisalisyylihappoa ja ibuprofeenia), jotka saattavat lääkärin tietämättä olla syynä kohonneeseen verenpaineeseen (Takala 1995). Verenpainelääkkeen valintaan liittyy monia potilaskohtaisia tekijöitä. Eräissä sairauksissa tietyt verenpainelääkkeet ovat suositeltavia, toiset taas vasta-aiheisia. Myös verenpainelääkkeiden yhdistämisessä on tunnettava lääkkeiden väliset interaktiot ja tiedettävä, vaikuttavatko lääkkeet positiivisella tavalla additiivisesti tai vahvistavatko ne toistensa haitallisia vaikutuksia. Viittaamme tässä yhteydessä tämän numeron toiseen artikkeliin (Nikkilä) ja käsittelemme seuraavassa ainostaan verenpainelääkkeiden sivuvaikutuksia. Verenpainelääkkeiden sivuvaikutukset. Vuonna 1995 toteutetussa terveyskeskustutkimuksessa selvitettiin mm. verenpainepotilaiden oireita ja verenpainelääkkeiden sivuvaikutuksia. Potilaista kymmenen prosenttia ilmoitti spontaanisti verenpainelääkitykseen liittämiään sivuvaikutuksia, naiset jonkin verran miehiä useammin. Lääkärin kysyttyä sivuvaikutusten esiintymisestä niiden osuus keskimäärin kaksinkertaistui. Iän myötä sekä spontaanit ilmoitukset että kysyttäessä sivuvaikutuksia ilmoittaneiden potilaiden osuudet vähenivät (Pärnänen ym. 1997). Yksilöidyssä oirekyselyssä 80 %:lla potilaista esiintyi vähintään yksi oire. Keskimäärin potilaat ilmoittivat neljä oiretta. Oireiden lukumäärä lisääntyi iän myötä, ja kaikissa ikäryhmissä naisilla esiintyi useampia oireita kuin miehillä. Yleisimpiä oireita monoterapiaa saavilla olivat väsymys, suun kuivuminen, yskä, raajojen kylmyys, nilkkaturvotukset, päänsärky, uniongelmat ja lihaskrampit (kuva 1). Oireisten potilaiden osuudet olivat jokseenkin yhtä suuret kaikissa lääkeryhmissä, mutta oireiden lukumäärä potilasta kohti oli pienin ACE:n estäjiä käyttävillä (3.5 oiretta) ja suurin diureettiryhmässä (4.4 oiretta). Lääkäreiden arviot potilaiden ilmoittamien oireiden liittymisestä lääkehoitoon ilmenevät kuvasta 2. Tavalliset tietyille lääkeryhmille tyypilliset sivuvaikutukset (beetasalpaajiin liittyvät bradykardia, raajojen paleleminen ja impotenssi, kalsiumestäjien aiheuttamat nilkkaturvotukset ja kasvojen punoitus, diureettien aiheuttama suun kuivuminen ja ACE:n estäjien käyttöön liittyvä yskä) tunnistettiin hyvin. Potilaat toivat kuitenkin kyseltäessä esille myös sellaisia oireita, jotka saattoivat olla lääkkeiden aiheuttamia mutta joita lääkärit joko eivät havainnneet tai pitivät vain harvoin verenpainelääkityksestä johtuvina. Tällaisia oireita olivat esimerkiksi huimaus, voimattomuuden tunne ja lihaskrampit diureetteja saavilla, voimattomuuden tunne beetasalpaajien käyttäjillä ja tiheälyöntisyys kalsiuminestäjiä käyttävillä. Vaikka lääkärin mielestä jotkut potilaiden ilmoittamat oireet eivät liitykään verenpainelääkitykseen, on näitä oireita käsiteltävä huolellisesti hoitomotivaation parantamiseksi. Yksi huonojen hoitotulosten keskeisimmistä syistä 973
Väsymys/haluttom. Suun kuivuminen Yskä Kylmät kädet/jalat Turvotus nilkoissa Päänsärky Nukahtamisvaikeus Lihaskrampit/-säryt Huimaus ylös noustessa Impotenssi Voimattomuuden tunne Kasvojen punoitus Muu huimaus Hengitysvaikeus Ihottuma Tiheälyöntisyys Virtsanpidätysongelmia Hermostuneisuus Masentuneisuus Ummetus Harvalyöntisyys Ripuli Pahoinvointi Turvotus kasvoilla Diureetti Beetasalpaaja Kalsiumin estäjä ACE:n estäjä Turvotus ikenissä 0 10 20 30 40 50 % Kuva 1. Oireet lääkeryhmittäin 1 730:llä monoterapiaa saavalla terveyskeskuksessa hoidetulla verenpainepotilaalla (Pärnänen ym., julkaisematon havainto). 974 J. K. Takala ja E. A. Kumpusalo
Harvalyöntisyys Turvotus nilkoissa Kasvojen punoitus Suun kuivuminen Kylmät kädet/jalat Yskä Impotenssi Huimaus ylös noustessa Lihaskrampit/-säryt Virtsanpidätysongelmia Turvotus kasvoilla Voimattomuuden tunne Tiheälyöntisyys Ummetus Pahoinvointi Ripuli Diureetti Beetasalpaaja Kalsiumin estäjä ACE:n estäjä 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 % Kuva 2. Lääkärien arvio potilaiden ilmoittamien oireiden liittymisestä verenpainelääkitykseen 1 730:llä monoterapiaa saavalla terveyskeskuksessa hoidetulla verenpainepotilaalla (yhteys lääkitykseen»varma» tai»todennäköinen», % oireita ilmoittaneista). (Pärnänen ym., julkaisematon havainto). ovat lääkkeiden aiheuttamat sivuvaikutukset (Palumbo ym. 1996). Lääkeryhmäkohtaisia sivuvaikutuksia voidaan pienentää lääkkeiden taitavalla yhdistämisellä (Kantola 1995). Esimerkiksi beetasalpaajan aiheuttamaa bradykardiaa on mahdollista vähentää yhdistämällä hoitoon dihydropyridiinityyppinen kalsiuminsalpaaja ja kalsiuminestäjien aiheuttamaa nilkkaturvotusta yhdistämällä lääkitykseen ACE:n estäjä. Hoitomyöntyvyys. Puolet verenpainepotilaista ei noudata enää sovittua lääkehoitoa 6 12 kuukauden kuluttua lääkityksen aloittamisesta (Jones ym. 1995, Bloom 1998). Lääkärin saama vaikutelma potilaan hoitomyöntyvyydestä on epäluotettava mittari, ja haastattelussa potilaat tavallisesti yliarvioivat hoitomyöntyvyytensä (Takala 1995). Hyvä potilas-lääkärisuhde, riittävä tieto verenpainetaudin luonteesta, optimaa- 975
linen lääkitys sekä seurannan tehokas organisointi ovat hoitomyöntyvyyden parantamisessa keskeisiä seikkoja (Takala ym. 1979). Sekundaarinen hypertensio. Huolellinen anamneesi auttaa löytämään osan sekundaarisista hypertensiotapauksista. Feokromosytoomalle ominaista on verenpaineen kohtauksenomainen kohoaminen siihen liittyvine päänsärkyineen, takykardioineen, palpitaatioineen ja hikoilupuuskineen. Huolellinen sukuanamneesi voi osoittaa verenpaineen kohoamisen syyksi polykystiset munuaiset. Sekundaarisen hypertension etiologinen tekijä saattaa selvitä lääkärin suorittamassa kliinisessä tutkimuksessa. Cushing-potilaan ulkonäkö, palpoitavat munuaiset tai ylävatsan lateraalialueelta kuultava valtimosuhahdus saattavat johtaa oikeaan diagnoosiin. Nuoren henkilön hypertensio, äkkiä kohonnut verenpaine ja pitkään normotensiivisena pysyneen potilaan verenpaineen muuttuminen lyhyessä ajassa hoitoresistentiksi saattavat johtua munuaisvaltimon ahtaumasta. Suurten suonten stenoottiset suhinat ja katkokävelyoire lisäävät munuaisvaltimon ahtauman todennäköisyyttä. Yksinkertaiset laboratoriotutkimukset (seerumin kreatiniini ja kalium sekä virtsan proteiini ja veri) voivat myös osoittaa verenpaineen kohoamisen syyn (munuaistauti, primaarinen hyperaldosteronismi). Sydän- ja verisuonitautien vaaratekijät Sepelvaltimotaudin vaarataulukoiden (Suomen Sisätautilääkärien yhdistyksen ym. työryhmä 1996) tulee kuulua jokaisen verenpainepotilaita hoitavan lääkärin työvälineisiin. Näiden taulukoiden avulla voidaan arvioida potilaan kokonaisvaara saada vakava sepelvaltimotautikohtaus seuraavien kymmenen vuoden kuluessa, kun tiedetään potilaan ikä, sukupuoli, mahdollinen tupakointi, kokonaiskolesterolipitoisuus ja systolinen verenpaine. Mikäli potilaalla on jo sepelvaltimotauti tai muu ateroskleroosin aiheuttama valtimosairaus, diabetes, periytyvä hyperlipidemia tai lähisuvussa (vanhemmat, sisarukset) on ilmennyt sepelvaltimotautitapahtuma varhaisella iällä, on sairastumisvaara vähintään yhden tason verran taulukon ilmaisemaa suurempi. Samoin vaara suurenee, mikäli potilaan seerumin HDL-kolesterolipitoisuus on pieni tai triglyseridipitoisuus on suurentunut. Vastaavasti voidaan arvioida sairastumisvaaran pieneneminen, mikäli hoidolla voidaan vaikuttaa edullisesti edellä mainittuihin tekijöihin. Jos esimerkiksi 50-vuotias verenpainetautia sairastava tupakoiva mies, jonka systolinen verenpaine on 140 mmhg ja seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus 6 mmol/l, lopettaa tupakoinnin, niin vaara saada vakava sepelvaltimotautikohtaus seuraavien kymmenen vuoden kuluessa pienenee suuresta (20 40 %) kohtalaiseksi (10 20 %). Mikäli kolesterolipitoisuus pienenee myöhemmin arvoon 5 mmol/l ja systolinen verenpaine arvoon 120 mmhg, päästään jo melko pieneen (5 10 %) sairastumisvaaraan. Mikäli ruokavaliolla ei päästä kolesterolin vähentämisessä hyvään tulokseen (LDL-kolesteroli < 3.5 mmol/l), on pitoisuutta pienennettävä lääkkein. Jos verenpainepotilaalla jo on sepelvaltimotauti, on lääkehoito aloitettava vielä herkemmin ja pyrittävä vieläkin pienempään pitoisuuteen (< 3.0 mmol/l) (Wood ym. 1998). Insuliiniresistenssin arviointi Tuoreen suomalaistutkimuksen mukaan verenpainepotilaalla on todennäköisesti insuliiniresistenssi, jos taulukossa 2 esitetyistä viidestä kriteeristä vähintään kaksi täyttyy (Vanhala ym. 1998). Näiden kriteerien arvioimiseksi lääkärillä on oltava käytettävissään mittanauha, vaaka ja pituusmitta. Tärkeimpiä toimenpiteitä insuliiniresistenssin hoitamiseksi ja sydän- ja verisuonisairauksien sairastumisvaaran pienentämiseksi on lihavuuden ja vatsakkuuden vähentäminen. Samalla verenpaineen hoito tehostuu ja dyslipidemia sekä epänormaali glukoosiaineenvaihdunta paranevat. Kohde-elinvauriot Vasemman kammion seinämien hypertrofia. Kohonneeseen verenpaineeseen liittyy vähintään joka viidennellä potilaalla vasemman kammion 976 J. K. Takala ja E. A. Kumpusalo
Taulukko 2. Insuliiniresistenssin toteamisessa käytettävät kriteerit. Potilas on lihava (painoindeksi 30.0 kg/m 2 ) Potilas on vatsakas (vyötärö-lantiosuhde 1.00 miehillä ja 0.88 naisilla) Seerumin triglyseridipitoisuus on suurentunut ( 1.70 mmol/l) Seerumin HDL-kolesterolipitoisuus on pieni (miehillä < 1.0 mmol/l ja naisilla < 1.2 mmol/l) Glukoosiaineenvaihdunta epänormaali; potilaalla on joko diabetes tai heikentynyt glukoosinsieto Insuliiniresistenssi on todennäköinen, jos kriteereistä vähintään kaksi täyttyy 1 Sokolow Lyonin menetelmällä määritetyn summan SV 1 + RV 5-6 ollessa 35 mm sensitiivisyys on 56 % ja spesifisyys 88 %. Summan ollessa 45 mm sensitiivisyys on 34 % ja spesifisyys 97 % (Heikkilä 1991). seinämien hypertrofia (LVH) (Fyhrqvist ja Nieminen 1997). LVH on merkittävä sydän- ja verisuonitautien vaaratekijä, jota voidaan tehokkaalla verenpaineen hoidolla vähentää (Dahlöf ym. 1992). Se voidaan todeta parhaiten sydämen kaikututkimuksella. LVH:n määrittämiseksi avohoidossa käyttökelpoinen tosin epäsensitiivinen mutta varsin spesifinen menetelmä on tutkia 12-kytkentäisestä EKG:stä LVH:n kriteerit joko Sokolow-Lyon menetelmällä (RaVL > 11 mm, SV 1 +RV 5 /RV 6 > 35 mm) 1 tai ns. Cornellin kriteerillä (miehet: RaVL + SV 3 > 28, naiset: RaVL + SV 3 > 20 (Devereux ym. 1993). Mikäli normaalista EKG:stä huolimatta herää vahva epäily vasemman kammion hypertrofiasta esimerkiksi thoraxkuvan perusteella, on tehtävä sydämen kaikututkimus. Kaikki yleisesti käytetyt verenpainelääkkeet pienentävät jonkin verran vasemman kammion seinämän paksuutta (Cruickshank ym. 1992, Dahlöf ym. 1992), mutta ACE:n estäjien vaikutus vasemman kammion seinämien hypertrofiaan saattaa olla parempi kuin muiden verenpainelääkkeiden. Joka tapauksessa olennaista on verenpaineen tehokas alentaminen potilaalla, jolla on todettu LVH. Proteinuria ja hematuria. Verenpainepotilaan jatkuva proteinuria (> 1 g/vrk) erityisesti mikroskooppiseen hematuriaan liittyneenä viittaa vahvasti munuaisten parenkyymisairauteen. Munuaissairaus voi olla paitsi kohonneen verenpaineen syy myös sen seuraus. Sekundaarisesta hypertensiosta noin puolet johtuu kroonisesta parenkymaalisesta munuaissairaudesta; valtaosassa tapauksista on kyseessä krooninen glomerulonefriitti, krooninen tubulointerstitiaalinen nefriitti, diabeettinen nefropatia tai polykystinen munuaissairaus (Takala ym. 1995). Mustaihoisten maahanmuuttajien lisääntyessä on hyvä muistaa, että mustaihoisilla hypertensio on paitsi yleinen, usein myös vaikea ja siten sen aiheuttama munuaissairaus tavallinen. Valkoihoisessa väestössä tilanne on useimmiten käänteinen ja munuaisten toiminnan ollessa huonontunut kohonnut verenpaine johtuu yleensä munuaissairaudesta. Mikäli verenpainepotilaalla todetaan pysyvä proteinuria (> 1 g/vrk) tai hematuria, ne edellyttävät munuaistaudin varhaisina indikaattoreina potilaan lähettämistä nefrologisiin selvityksiin. Diagnoosia ei voi tehdä pelkän anamneesin, kliinisen tutkimuksen eikä yksinkertaisten laboratoriotutkimusten perusteella (Collinson ja Temple 1998). Silmänpohjamuutoksia on syytä seurata erityisesti silloin, kun hypertensiopotilas sairastaa diabetesta tai diastolinen paine on hoidosta huolimatta hyvin korkea (> 120 mmhg). Potilaat, joilla todetaan silmänpohjamuutoksia, on syytä lähettää silmälääkärille jatkotutkimuksiin. Seurannais- ja liitännäissairaudet Aivoverisuonitaudit. Collins ym. (1990) osoittivat meta-analyysissään, että jo kohtalaisella diastolisen verenpaineen alentamisella voidaan vähentää aivoverisuonitauteihin sairastumista jopa 40 %. Juuri valmistuneen HOT-tutkimuksen mukaan diastolisen verenpaineen tehokkaalla alentamisella 83.5 mmhg:iin voitiin vähentää vakavien kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä 30 % (Hansson ym. 1998). Myös vanhusten on todettu hyötyvän kohonneen verenpaineen tehokkaasta hoidosta. Syst-Eur-tutkimuksen mukaan yli 60-vuotiaiden hypertensiopotilaiden systolisen verenpaineen aktiivisella alentamisella voitiin vähentää aivohalvausten määrää 42 % (Staessen ym. 1997). 977
Sepelvaltimotauti. Verenpainetautiin liittyy erityisesti miehillä verenpaineen hyvästäkin hoidosta huolimatta selvästi lisääntynyt sepelvaltimotautiin sairastumisen ja kuolemisen vaara. Näin on erityisesti silloin, kun potilas tupakoi tai hänellä on kohde-elinvaurio tai seerumin kolesterolipitoisuus on suuri (Andersson ym. 1998). Sepelvaltimotautia sairastavan verenpainepotilaan ensisijainen lääke on beetasalpaaja, ellei sen käytölle ole esteitä. Mahdolliseen tupakointiin ja dyslipidemiaan on puututtava varhain ja radikaalisti. Seerumin LDL-kolesterolipitoisuus on pyrittävä pitämään alle arvon 3.0 mmol/l (Wood ym. 1998). Sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys lisääntyy nopeasti 75 ikävuoden jälkeen. Systolisen vajaatoiminnan etiologia on tavallisimmin sepelvaltimotauti, erityisesti sydäninfarkti. Diastolisen vajaatoiminnan yleisin syy on verenpainetauti. Näistä kahdesta systolinen vajaatoiminta on ennusteeltaan diastolista huonompi; kuolleisuus on 50 % kolmen vuoden kuluessa diagnoosista (Jackson 1998). Vajaatoiminnan diagnoosiin pääsy perusterveydenhuollossa on osoittautunut vaikeaksi varsinkin silloin, kun potilas ei ole sairastanut sydäninfarktia (Remes ym. 1991). Siksi huolellisen anamneesin ja kliinisen tutkimuksen (sisältää thoraxkuvan) lisäksi tarvitaan usein myös sydämen kaikututkimusta. Tällä menetelmällä voidaan todeta systolinen vajaatoiminta ja erityisesti sen kirurgisesti hoidettavat syyt, kuten läppäviat, sekä sulkea pois diastolinen vajaatoiminta. Verenpainepotilaan sydämen vajaatoiminnan ensisijaisia lääkkeitä ovat diureetit ja ACE:n estäjät. Vajaatoimintapotilaan virus- ja bakteeritulehdukset on hoidettava huolella. Diabetes on sinänsä itsenäinen sydän- ja verisuonisairauksien erityisesti sepelvaltimotaudin vaaratekijä, joka vaatii huolellisen seurannan ja hoidon. Mikäli diabeetikolla on verenpainetauti, säännöllisen lääkäriseurannan tarve on vielä suurempi. Verenpaine on pyrittävä alentamaan ja pitämään alle arvon 130/85 mmhg. ACE:n estäjät ovat ensisijaisia lääkkeitä etenkin, jos potilaalla esiintyy proneinuriaa (The Sixth Report of the Joint National Committee 1997). Diureetteja ja epäselektiivisiä beetasalpaajia tulee välttää. Veren glukoosin paastoarvo on pyrittävä pitämään mahdollisimman normaalina (4 6 mmol/l) ja glykoituneen hemoglobiinin osuus alle 7.0 %:ssa. Samoin dyslipidemiat, erityisesti seerumin suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus > 2.5 mmol/l on hoidettava huolella, sillä diabetesta sairastavat dyslipidemiapotilaat hyötyvät kolesterolin vähentämisestä enemmän kuin ei-diabeetikot (Pyörälä ym. 1997). Diabetesta sairastavan verenpainepotilaan suuret valtimot on auskultoitava, perifeeriset sykkeet tunnusteltava ja silmänpohjat tarkistettava vähintään kerran vuodessa. Verenpaineseurannan käytännön toteuttaminen Jokainen verenpainepotilas on otettava aktiiviseen seurantaan, ja on varmistuttava siitä, että potilaalla on riittävästi tietoa lääkkeettömän hoidon toteuttamiseksi. Verenpainelääkkeiden erityiskorvattavuuden edellytyksenä on, että komplisoitumatonta kohonnutta verenpainetta hoidetaan ensin ilman lääkkeitä vähintään kuuden kuukauden ajan. HOT-tutkimuksen mukaan verenpainepotilaan ennuste on sitä parempi, mitä lähemmäksi arvoa 138/84 mmhg hoidossa päästään (Hansson ym. 1998). Kansaneläkelaitoksen kriteereissä komplisoitumattoman kohonneen verenpaineen lääkehoidon erityiskorvattavuuden rajana on jo pitkään ollut diastolinen paine 105 mmhg ja systolinen paine 180 mmhg. Koska jo lievästi kohonneella verenpaineella on osoitettu olevan vaikutusta potilaan ennusteeseen, on seurannassa olevan verenpainepotilaan kanssa syytä keskustella ennen lääkehoidon aloittamista siitä, kuinka tärkeää erityiskorvattavuuden saaminen hänelle on. Myönnetty erityiskorvattavuus pienentää potilaan kertaoston omavastuuosuutta 50 markasta 25 markkaan ja lääkkeen omavastuuosuutta 50 %:sta 25 %:iin (Kansaneläkelaitos 1995). Kohonnutta verenpainetta on ennen hoitoa seurattava riittävän intensiivisesti, jotta potilaan verenpainetasosta saadaan luotettava kuva. Käytännössä tämä tarkoittaa seurannan alussa viikoittaisia mittauksia terveydenhuollon yksi- 978 J. K. Takala ja E. A. Kumpusalo
kössä. Lisäksi potilaan olisi suoritettava vastaavana aikana verenpaineen kotimittauksia ja merkittävä tulokset erilliseen seurantakorttiin. Tämä edellyttää verenpaineen itsemittaustekniikan opettamista potilaille. Jokaisen avoterveydenhuollon toimintayksikön olisi syytä hankkia yksi tai useampia kotimittareita lainattavaksi pariksi viikoksi potilaille alkuseurantaan. Kotimittaukset ovat tärkeitä sen vuoksi, että arviolta joka viidennellä potilaalla kyseessä on ns. valkotakkihypertensio (Piedromenico ym. 1995, Nikkilä 1999, Turjanmaa, tässä numerossa). Tällaisten henkilöiden verenpaineen lääkehoito on voitu lopettaa ilman, että heille ambulatorisessa verenpaineen seurannassa olisi kehittynyt hoitoa vaativa verenpainetauti tai vasemman kammion kuormitus (Mayers ym. 1996). Jos kohonnut verenpaine osoittautuu pysyväksi ja hoitoa vaativaksi, on potilaille suositeltava oman kotimittarin hankkimista. Mikäli kotimittaukset eivät onnistu ja epäillään valkotakkihypertensiota, on tämä syytä selvittää verenpaineen vuorokausirekisteröinnillä (The National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee 1990, The Sixth Report of the Joint National Committee 1997). Tuoreen selvityksen mukaan oikein suoritetut kotimittaukset vastaavat ambulatorista vuorokausimittausta (Brueren ym. 1998). Kokeneenkin lääkärin on syytä kerrata vähintään kerran vuodessa verenpaineen oikea mittaustekniikka ja huoltaa mittarinsa. Verenpaineen mittaus on suoritettava samalla vastaanottokäynnillä vähintään kahdesti (Olkinuora 1995). Tuore selvitys Helsingin yliopiston viimeisen kurssin lääketieteen opiskelijoiden verenpaineen mittauksesta osoitti useita puutteita näiden pian valmistuvien lääkärien verenpaineen mittaustekniikassa. Myös suuri osa käytössä olleista verenpainemittareista oli viallisia (Blomberg ja Kekki 1998). Muuallakin on saatu samanlaisia kokemuksia verenpainemittareiden epäluotettavuudesta (Mion ja Pierin 1998). Kun potilaalle on aloitettu kohonneen verenpaineen lääkehoito, häntä tulee seurata aluksi 1 2 kuukauden välein. Näin varmistetaan verenpaineen aleneminen tavoitetasolle, potilaan sitoutuminen hoitoon ja se, ettei hoidosta koidu jokapäiväistä elämää häiritseviä sivuvaikutuksia. Tämän jälkeen seurannan tiheyteen vaikuttavat verenpaineen aiheuttamat kohde-elinvauriot, liitännäissairaudet, kardiovaskulaariset riskitekijät ja laboratorioseurantaa vaativat muut seikat (The Sixth Report of the Joint National Committee 1997). Kun verenpaine on hoitotoimenpitein saatu laskemaan tavoitteeseen (< 140/90 mmhg) (The Sixth Report of the Joint National Committee 1997), riittää komplisoimattomissa tapauksissa terveyden- tai sairaanhoitajan suorittama seuranta 3 4 kuukauden välein ja lääkärintarkastus laboratoriokokeineen kerran vuodessa. Komplisoituneissa tapauksissa lääkäriseurannan tulee olla tiiviimpää. Lääkärintarkastukseen tulee sisältyä riittävä keskustelu tupakointi-, ravinto- ja alkoholitottumuksista, lääkityksen ja lääkkeettömän hoidon toteutumisesta ja lääkehoitoon mahdollisesti liittyvistä oireista ja ongelmista. Erityisesti vanhuksilla ja niillä potilailla, joilla esiintyy ortostaattisia oireita, verenpaine tulee mitata istuma-asennon lisäksi seisten 2 5 minuutin aikana mahdollisen posturaalisen hypotension toteamiseksi (The Sixth Report of the Joint National Committee 1997). Kliiniseen tutkimukseen sisältyvät verenkiertoelimistön tutkiminen ja kohonneeseen verenpaineeseen mahdollisesti liittyvien muiden kardiovaskulaaristen vaaratekijöiden selvitys. Laboratoriotutkimuksiin kuuluvat vuosittain taulukon 3 mukaiset tutkimukset. Taulukko 3. Verenpainepotilaan vuosiseurantaan kuuluvat laboratoriotutkimukset. Perusverenkuva Veren glukoosi Seerumin lipidit (kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, triglyseridit) Seerumin kreatiniini Seerumin natrium ja kalium Virtsan proteiini ja veri 12-kytkentäinen EKG Diureettihoidossa olevilla ja metabolista oireyhtymää potevilla seerumin uraatti 979
Diabeetikon ja lääkehoidossa olevan dyslipidemiapotilaan veriarvoja on syytä seurata useammin kuin kerran vuodessa. Kardiologinen thoraxkuvaus ei kuulu verenpainepotilaan vuosittaisiin rutiinitutkimuksiin, vaan sen suorittamista on harkittava kliinisen tutkimuksen perusteella. Jos kliinisen tutkimuksen tai EKG:n perusteella on syytä epäillä vasemman kammion seinämien hypertrofiaa tai sydämen vajaatoimintaa, on aiheellista tehdä thoraxkuvaus ja harkita sydämen kaikututkimusta. Kohonneen verenpaineen hoidossa on olennaista sopia hyvässäkin hoitotasapainossa olevan potilaan kanssa yksilöllisestä hoito- ja seurantaohjelmasta. Nykyinen tietotekniikka vastaanotto-ohjelmineen tarjoaa tässä hyvän apuvälineen. Lääkäri voi rekisteröidä tietokoneeseen potilaan seuraavan käynnin esimerkiksi kuuden kuukauden päähän, jolloin tietokone muistuttaa lääkäriä automaattisesti asiasta kyseisenä ajankohtana. Lisäksi lääkäri voi halutessaan seuloa potilaistaan ne, joiden verenpaine tai seerumin lipidiarvot eivät ole olleet tyydyttävät tai jotka eivät ole tulleet sovitulle seurantakäynnille ja kutsua heidät tarkastukseen. Ilman tietotekniikan apuakin määräaikaistarkastukset onnistuvat, kun potilaalle annetaan hänen lähtiessään vastaanotolta uusi aika mahdollisine laboratoriolähetteineen. koostuvat useista osatekijöistä, joista tärkeimpiä ovat lääkärin hyvä ammattitaito, hyvä potilas-lääkärisuhde, luotettavat verenpaineen mittaukset sekä yhteisesti sovittu yksilöllinen hoito-ohjelma, johon molemmat osapuolet sitoutuvat. Olipa verenpainepotilaan hoidosta huolehtiva toimintayksikkö suuri tai pieni ja toimipa se julkisella tai yksityisellä pohjalla, tärkeää on huolehtia hoito-organisaation toimivuudesta niin, että jokainen potilaan hoitoon ja seurantaan osallistuva tietää tehtävänsä ja toimii sen mukaisesti. Kirjallisuutta Alderman M. Non-pharmacological treatment of hypertension. Lancet 1994; 344: 307 11. Andersson O K, Almgren T, Persson B, Samuelsson O, Hedner T, Wilhemsen L. Survival in treated hypertension: follow up study after two decades. BMJ 1998; 317: 167 71. Blomberg H, Kekki P. Viimeisen kurssin lääketieteen opiskelijoiden verenpaineen mittaustekniikka. Suom Lääkäril 1998; 53: 719 23. Bloom B S. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998; 20: 1 11. Brueren M, Shouten H, De Leeuw P, Montfrans G, van Ree J. A series of self-measurements by the patient is a reliable alternative to ambulatory blood pressure measurement. Br J Gen Pract 1998; 48: 1585 9. Collins R, Peto R, MacMahon S, ym. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2. Shortterm reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827 38. Collinson H, Temple M. Haematuria and proteinuria. Update 1998; 57: 255 60. Cruickshank J M, Lewis J, Moore V. Reversibility of left ventricular hypertrophy by different types of antihypertensive therapy. J Human Hypertens 1992; 6: 85 90. Dahlöf B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients a meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95-110. Devereux R B, Koren M J, desimone G, Okin P M, Kligfield P. Methods for detection of left ventricular hypertrophy: application to hypertensive heart disease. Eur Heart J 1993; 14 :8 15. Frohlich E D, Apstein C, Chobanian A V, ym. The heart in hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 998 1008. Fyhrqvist F, Nieminen M. Vasemman kammion hypertrofia ja kohonneen verenpaineen lääkehoito. Suom Lääkäril 1997; 52: 3099 101. Graudal N A, Galloe A M, Garred P. Effects of sodium restriction on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterols and triglyceride. A meta-analysis. JAMA 1998; 279: 1383 91. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers G, ym. Effects of intensive bloodpressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755 62. Heikkilä J, toim. EKG. Perusteet ja tulkinta. Karisto OY, Hämeenlinna 1991. Henriksson J. Influence of exercise on insulin sensitivity. J Cardiovasc Risk 1995; 2: 303 9. Jackson G. Heart failure: improving the prognosis. Update 1998; 57: 270 6. Jones J K, Gorkin L, Lian J F, ym. Discontinuation of and changes in treatment after start of hypertensive drugs: a study of a United Kingdom population. BMJ 1995; 311: 293 5. Jula A. Kohonneen verenpaineen ehkäisy ja lääkkeetön hoito. Teoria ja tausta. Kirjassa: Verenpainekäsikirja. Sydäntautiliitto 1995, s. 24 36. Kala R. Hypertensiopotilaan tutkiminen. Duodecim 1989; 105: 1398 410. Kansaneläkelaitos. Sairausvakuutus. Lääkekorvaukset. Ohjeita terveydenhuoltohenkilöstölle. Kansaneläkelaitos 1995. Kantola I. Kohonneen verenpaineen yhdistelmähoito. Suom Lääkäril 1995; 50: 1641 3. Kaplan N. Clinical hypertension. 7. painos. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998. Kumpusalo E, Pärnänen H, and Takala J. Treatment situation of hypertensive patients in Finland. Blood Pressure 1997(a); 6: 35 9. Kumpusalo E, Pärnänen H, Takala J sekä työryhmä. Verenpainepotilas terveyskeskuksessa. Lääkehoito, hoitotulokset sekä potilaiden kokemat oireet. Suom Lääkäril 1997 (b); 52: 2250 7. Lakka T, Venäläinen J, Rauramaa R, ym. Association of leisure-time physical activity and cardiorespiratory fitness with the risk of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1994; 330: 1549 54. Majahalme S. Vasemman kammion hypertrofia kohonneen verenpaineen hoidossa. Suom Lääkäril 1994; 49: 3281 4. Mayers M, Reeves R, Oh P, Joyner C. Overtreatment of hypertension in the community. Am J Hypertens 1996; 9: 419 25. Mion D, Pierin A. How accurate are sphygmomanometers? J Human Hypertens 1998; 12: 245 8. Nikkilä M. Valkotakkihypertensiota on hoidettava. Duodecim 1999; 115: 233 4. Olkinuora J. Verenpaineen mittaaminen. Kirjassa: Verenpainekäsikirja. Helsinki: Suomen Sydäntautiliitto 1995, s. 36 42. Palumbo G, Salani L, Longhini P, Guidara C, Scarani V, Ronchi E. Adverse events in the treatment of hypertensive patients. Pharmacoepidemiology and drug safety 1996; 5: 221 8. 980 J. K. Takala ja E. A. Kumpusalo
Piedromenico S, Mezzetti A, Lapenna D, ym. White-coat hypertension in patients with newly diagnosed hypertension:evaluation of prevalence by ambulatory monitoring and impact on cost of health care. Eur Heart J 1995; 16: 692 7. Pyörälä K, Backer G, Graham I, Poole-Wilson P A, Wood D A. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. ISH News 1995; 1: 6 12. Pyörälä K, Pedersen T, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson A, Thorgeirsson G, the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetic Care 1997; 20: 614 20. Pyörälä M, Miettinen H, Laakso M, Pyörälä K. Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease in healthy middle-aged men. Circulation 1998; 98: 398 404. Pärnänen H, Kumpusalo E, Takala J. Oireet ja sivuvaikutukset kohonneen verenpaineen hoidossa. Kirjassa: Takala J, Kumpusalo E, toim. Verenpainetaudin hoito terveyskeskuksessa. Helsinki: Kirjapaino Libris Oy, 1997, s. 11 4. Reaven G M. Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595 607. Remes J, Miettinen H, Reunanen A, Pyörälä K. Validity of clinical diagnosis of heart failure in primary health care. Eur Heart J 1991; 12: 315 21. Staessen J, Fagard R, Thijs L, ym. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757 64. Suomen Sisätautilääkärien yhdistyksen, Suomen Kardiologisen seuran, Suomen Verenpaineyhdistyksen, Kunnallislääkärit -yhdistyksen, Suomen Teollisuuslääketieteen yhdistyksen ja Suomen Sydäntautiliiton työryhmä: Sepelvaltimotaudin ehkäisy käytännön lääkärintyössä. Suom Lääkäril 1996; 51: 783 802. Takala J, Niemelä N, Rosti J, Sievers K. Improving compliance with therapeutic regimens in hypertensive patients in a community health center. Circulation 1979; 59: 540 3. Takala J. Miksi kohonneen verenpaineen hoito epäonnistuu. Suom Lääkäril 1995; 50: 27 32. Takala J, Ikäheimo R, Vehviläinen A, Lampainen E. Mitä tehdä munuaissairautta epäiltäessä? Duodecim 1995; 111: 1411 18. The National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. National High Blood Pressure Education Program Working Group Report of Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Arch Intern Med 1990; 150: 2270 80. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNCV). Arch Intern Med 1997; 157: 2413 46. Vanhala M, Kumpusalo E, Pitkäjärvi T, Notkola I-L, Takala J. Hyperinsulinemia and clustering of cardiovascular risk factors in hypertensive Finnish men and women. J Hypertens 1997; 15: 475 81. Vanhala M J, Pitkäjärvi T K, Keinänen-Kiukaanniemi S M, Kumpusalo E A, Takala J K. Hyperinsulinemia in hypertensive subjects: validity of a test for the detection of insulin resistance in clinical practice. J Hum Hypertens 1998; 12: 463 7. Wood D, De Backer G, Faergeman O, ym. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Summary of the Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societes of Coronary Prevention. Eur Heart J 1998; 19: 1434 503. Vuori I. Liikunta ja terveys: näytön nykytila. Suom Lääkäril 1997; 52: 277. JORMA K. TAKALA, professori ESKO A. KUMPUSALO, dosentti esko.kumpusalo@uku.fi Kuopion yliopisto, Kansanterveystieteen ja yleislääketieteen laitos PL 1627 70211 Kuopio 981