Uni ja vuorokausirytmit Neurobiologian kurssi Tarja Stenberg
Mihin aivot tarvitsevat unta?
Uni hermoverkon toiminnan ylläpitäjänä Yhteys ulkomaailmaan katkeaa Ei häiritsevää sisääntulevaa tietoa Verkko voi keskittyä omaan huoltoonsa
Synaptinen homeostaasi Valveessa synapsien määrä lisääntyy ei voi jatkua loputtomiin Tarpeelliset synapsit jäävät, muut poistetaan Energian säästö Synapsien alasajo unen aikana Miten säilytettävät synapsit valikoituvat???
Hippokampuksen paikkasolut - valve HIPPOCAMPUS
Hippokampuksen paikkasolut - uni HIPPOCAMPUS Rotta kulkee unessaan saman reitin kuin valveilla
Miksi yöllinen kertaus on tärkeää? Uusinnassa hermosolujen väliset yhteydet vahvistuvat ja reitistä jää pysyvä muistijälki aivoihin Tarpeettomat yhteydet häviävät
Paljonko unta tarvitaan?
Paljonko ihminen tarvitsee unta? Unen pituus on yksilöllinen: 7-8 tuntia yössä on aikuisväestön keskiarvo
% Toteutunut nukkumisaika Suomessa Suomalaisten uniaika viimeisen 33 vuoden aikana 50.00 45.00 40.00 35.00 30.00 25.00 20.00 15.00 10.00 5.00 0.00 less than 4 h 4 h 5 h 6 h 7 h 8 h 9 h 10 h 11 h or more 1972 1977 1997 2000 2005
Miten unta mitataan
Ihmisen univaiheet; EEG W REM S1 S2 S3 S4
Ihmisen univaiheet; unen rakenne Sleep Research Society 1997
Kahdenlaista unta ei-rem uni - ihmisellä jaetaan kolmeen syvyysasteeseen, joista vaihe 3 on syvää unta - elimistö hiljenee, uni virkistää REM uni - aivokuori aktivoituu, mutta lihakset ovat lamassa - unien näkeminen, yölliset erektiot
Elimistön muutokset unen aikana Uneen vaipuessa elintoiminnot hiljenevät - verenpaine ja syke laskevat - hengitys hidastuu - kehonlämpö laskee - aivojen verenkierto vähenee erityisesti etuaivoissa REM-unen aikana autonomisen hermoston säätely kytkeytyy irti: - hengitys, pulssi ja verenpaine ovat epäsäännöllisiä - lämpötilan säätely ei toimi - aivojen verenkierto lisääntyy paikallisesti - Lihakset lamautuvat
Mitä unen puute tekee elimistölle?
Epidemiologiaa: Unen pituus ja sairausriski Koronaaritauti (naisilla) lyhyt ad +45% ja pitkä +38% (Ayas ym. 2003) Hypertensio lyhyt +32% (Gangwisch ym. 2006) U-muotoinen yhteys unen pituuteen (pienin riski 7-8 t) Diabetes lyhyt 47% ja pitkä +52% (Gangwisch ym. 2007) Rintasyöpä lyhyt +62% (Kakizaki ym. 2008) mekanismit?? kausaliteetti? Obesiteetti (metanalyysi) lyhyt +55 % (Cappuccio ym. 2008) Kuolleisuusriski (metanalyysi) lyhyt +10% ja pitkä +23% (Gallicchio ja Kalesan 2008) Puttonen ja Hublin 2008
Kokeellisia tutkimuksia: Kortisolin ja adrenaliinin eritys sekä sympaattinen aktivaatio valvominen univaje Immuunijärjestelmän toiminta, tulehdusarvot Rasva- ja sokeriaineenvaihdunta, ruokahalu Verisuonien seinämän joustavuus Mieliala ja motivaatio Puttonen ja Hublin 2008
Univajeen vaikutuksia aivojen toimintaan uneliaisuus ja taipumus nukahtaa päivällä reaktioajan piteneminen keskittymiskyvyn ja motivaation puute virhesuorituksia tarkkaavaisuustesteissä työmuistin huononeminen, oppimisen heikkeneminen luovuuden puute, ongelmaratkaisukyvyn lasku mielialan lasku
Suorituskyky van Dongen et al., 2003
Unen säätely
AIVOKUORI ETUAIVOJEN POHJA HYPOTALAMUS TALAMUS ACh, Glutamate Adenosiini NO GABA LH Orexin VLPOA GABA TM Histamine HYPOTH. NUCLEI GHRH... RETICULAR NUCLEUS GABA AIVORUNKO LDT/PPT Ach RAPHE 5-HT LOCUS COERULEUS NA
Unijakson pituuden määräytyimen
Sirkadiaaninen järjestelmä
Elimistön toiminnoilla on vuorokausirytmi - normaalitilassa kytkettynä sisäiseen kelloon - eri rytmeillä eri freerunning taajuus
Ihmisen suprakiasmaattinen tumake
Sisäinen kello: SCN:n perusrytmin taajuus ihmisellä hieman yli 24 tuntia Tahdistetaan joka päivä valon avulla aurinkovuorokauden 24 tuntiin - myös muita tahdistajia, mutta valo vahvin Jos ei tahdisteta, syntyy free running rytmi: joka vuorokausi on pidempi kuin aurinkovuorokausi Sisäinen kello ja aurinkokello käyvät silloin eri aikaa
Gangliosolu: Melanopsiini Solut herkkiä siniselle valolle
Free running rytmi: ei irtikytkentää
Rytmien irtikytkentä
Miten valo tahdistaa: phase response curve + - CT 0 CT 12 CT 24 7.00 19.00 01.00 7.00
CT24 UNIAIKA Seuraavana päivänä:
Rytmin molekyylibiologia
Perusrytmin synty: SCN vaipan solut (ei inputtia retinalta) PER_CRY PER-CRY
Onko vuorokausirytmillä merkitystä ihmiselle?
Kronotyyppi Aamuihmiset ja iltaihmiset Geneettinen komponentti: per 1-3 geenin variaatiot Ympäristön vaikutus (esim. työelämä, harrastukset)
Iltaihmiset Myöhään nukkumaan Keräävät univelkaa Elävät jatkuvassa sosiaalisessa jet lagissä
Olo kuin Dalin kellolla..
Kronotyyppi ennustaa käyttäytymistä Masennus Kofeiinin käyttö Tupakointi Alkoholin käyttö
Entä nukahtaminen?
Unitumake Hypothalamuksen ventrolateraalinen preoptinen tumake (VLPOA) Solut aktiivisia unen aikana, valveessa hiljaa GABAergisiä soluja Lähettävät inhibitoriset yhteydet valvetumakkeisiin
VLPOA
REM unen säätely
Anatomiaa
REM unen säätely CORTEX THETA HDB BF AC vlpag/lpt TH Gabaerg. DR SLD, Gabaerg, Glutamat. evlpo VLPOA HDB OC POA TM LDT LC PC/PB Glutamaterg. ATONIA
Lihasjänteyden säätely
Atonia-1 REM atonia
Unen homeostaattinen säätely
NREM sleep % control Pitkittyneen valveen jälkeen unen määrä ja syvyys lisääntyvät 200 SD NREM sleep 700 Adenosine 600 100 adenosine, % control 500 400 300 200 Lactate Pyruvate 100 0 6h 12h 18h 24h 0 BF Wigren et al. 2006
Adenosine (% of hour 2) Adenosiini etuaivojen pohjaosassa 250 200 150 100 50 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 (hours) PROLONGED WAKING RECOVERY
Typpioksidi 250 NO 2 - +NO3 - (% control) 200 150 100 50 0 BL 30min 1h 2h 3h 30min 1h 2h Sleep deprivation Recovery (Kalinchuk et al., 2007)
Valveen intensiteetti
EEG tehospektri HF-theta (aktiivivalve) Wigren et al., 2007 SD/ Behavioural stimulation increases active waking Increased SWA during recovery sleep
Correlation between BF lactate and HF EEG theta disappears with age
EEG tehospektri HF-theta (aktiivivalve) Yhtä pitkä valve
Adenosine and lactate Pitkittynyt valve Kokeellinen aktivointi
Miten unen ja vuorokausirytmin säätely toimivat yhdessä?
Unen säätelyn kahden prosessin malli Sirkadiaaninen osa Homeostaattinen osa Borbély & al. 1998
Unihäiriöoireiden esiintyvyys työikäisillä poikkeava väsymys ~ 10 % unenaikaiset hengityshäiriöt habituaalinen kuorsaus miehillä 10-25 % ja naisilla 4-14 % obstruktiivinen uniapneasyndrooma miehillä ~ 4 % ja naisilla ~ 2 % ammattikuljettajat ad 20 %! univaje (subjektiivinen tarve 1 h nukuttu aika) ~ 20 %:lla unettomuus oireena edeltävän vuoden aikana väestössä ~ ¼-1/3:lla!!! näistä diagnoositasoinen unihäiriö ~ 1/10 ja psykiatrinen häiriö ~ 1/3 krooninen ~ 5-10 %
Lyhytunisuus univaje unettomuus Lyhytunisuus (nukkuu hyvin, uni = tarve) Univaje (nukkuu hyvin, uni < tarve) Unettomuus (nukkuu huonosti, uni < tarve) Perusvireys = (hypoarousal) (hyperarousal) Väsymys Uneliaisuus Nukahtamisalttius = = = + + + - Psykomotoriikka = Somaattisten sairauksien riski =? Psyykkisten häiriöiden riski = vuorotyössä lisäksi sirkadiaaninen stressi!
Unettomuuteen ei usein ole yhtä syytä tai tekijää 1. altistavat tekijät -> ylivireys sukurasite persoonallisuuspiirteet/toimintatapa yö/uni <=> päivä/valve: ylivireys syy ja/vai seuraus? 2. stressit = laukaisevat tekijät akuutti/kasautuva sairastuminen 3. kroonistuessa ylläpitävät tekijät - unettomuuden aiheuttamat käytöksen/vasteiden muutokset (huoli, "rimakauhu") - unihygienia: esim. vuoteessaoloajan pidentyminen ja nautintoaineiden käytön lisääntyminen
OBSTRUKTIIVINEN UNIAPNEA - osa metabolista oireyhtymää? riskitekijät +++ obesiteetti ++ miessukupuoli, ikä, alkoholi + menopaussi, tupakointi tyypilliset oireet kuorsaus, hengityskatkokset ja/tai kakominen obesiteetti (niskanympärys!) hypertensio päiväväsymys työikäisistä syndrooma-tasoisena miehistä noin 4 % ja naisista 2 % unenaikaisista ilmiöistä päiväaikaisia seurauksia Hublin 2007
Vuorotyön terveysriskit Knutsson 2003 ja uudet tulokset kokonaiskuolleisuusriski ei lisääntynyt ruoansulatuskanavan sairaudet vahva näyttö sydän- ja verenkiertoelinsairaudet melko vahva näyttö (tulokset ristiriitaisia) syöpä ei selvää näyttöä rintasyövän osalta diabetes ja aineenvaihduntahäiriöt ei selvää näyttöä lisääntymisterveys melko vahva näyttö
Mitä tehdä unihäiriöisille?
Unilääkkeiden käytön linjauksia Käypä hoito 2008 unilääkkeet pidentävät unta - haittavaikutukset merkittäviä unilääkkeen käytön aloittaminen lisää riskiä olla selvittämättä unettomuuden syitä; mitä vähemmän hoitavalla lääkärillä on aikaa potilaalle, sitä todennäköisemmin potilas saa unilääkereseptin [= huonoa hoitoa!] >3 kk käytöstä riittämättömästi tutkimuksia >60-vuotiailla pitkäaikaiskäytön haitat hyötyjä suurempia iäkkäillä tulisi välttää jatkuvaa lääkitystä annosten tulee olla huomattavasti pienempiä perussairauden lääkitys on myös unettomuuden hoitoa haittavaikutukset yhteydessä puoliintumisaikaan lyhytkestoisesti lyhyen puoliintumisajan lääkeaineita
Unilääkkeet eivät ole ongelmattomia - oikein käytettynä yleensä turvallisia - virallinen käyttöaihe: lyhytaikainen unettomuuden hoito - vaikutus GABA-järjestelmän (bentsoreseptoreiden) kautta toleranssi riippuvuus z-lääkkeet (tsopikloni, tsolpideemi, tsaleploni) pelkkä hypnoottivaikutus eivät muuta unen rakennetta bentsodiatsepiinit hypnoottivaikutuksen lisäksi anksiolyyttinen, antikonvulsiivinen ja lihasvoimaa alentava vaikutus vähentävät syväunta selvästi ja REM-unta jonkin verran suurempi addiktioriski? - annostaso ja eliminaation puoliintumisaika (yksilöllinen) määräävät sivuvaikutusriskin! - harhaanjohtava "nukahtamislääke"
Unilääkekäytön haittojen minimointi annos suosituksia ei pidä ylittää EI lisäannoksia yöllä ikä! intermittoiva/ennakoiva käyttö - erityisvarovaisuus - vanhukset ja kroonisesti sairaat - kuljetus ja muut turvallisuuskriittiset alat - tapaturmariski - vasta-aiheet - tarve olla toimintakuntoinen unijakson aikana - (hoitamaton selväasteinen) uniapnea - päihdekäyttö ja addiktioriski - raskaus (imetys) - vaikea maksan toiminnanvajaus
Unilääkkeiden jäännöspitoisuus ja ajokyky (Vermeeren 2004) yleisohje välttää autolla ajoa 6 t ottamisen jälkeen Suomessa käytetään eniten tsopiklonia aamun jäännösvaikutus vastaa >> 0.5 o/oo EtOH jälkivaikutusten kannalta tsolpideemi parempi ei lisäannoksia unijakson aikana!
Tervetuloa tutkimaan unta!
Kiitos