Lääketieteellisen tutkimusetiikan seminaari Tietoon perustava suostumus ja tutkittavan itsemääräämisoikeus Heikki Ruskoaho Farmakologian ja lääkehoidon osasto TUKIJAn puheenjohtaja www.helsinki.fi/yliopisto Johdatus päivän teemaan Kuvaus kliinisistä lääketutkimuksista Vapaaehtoisen tietoon perustuvan suostumuksen filosofia Suostumusmenettely käytännössä Tietoon perustuvaa suostumusta koskevat ohjeet Professori Heikki Ruskoaho, HY/TUKIJA Tutkija Minna Soini, TY/TUKIJA Professori Janne Backman, HY/TUKIJA Pääsihteeri Outi Konttinen, TUKIJA 1
Paneelikeskustelu Lyhyet (5 min) alustukset Yksikön päällikkö Esko Nuotto, Fimea Erityisasiantuntija Mia Bengtström, Lääketeollisuus ry Tulosyksikön johtaja Petri Bono, Syöpäkeskus HYKS Professori Jaana Hallamaa, HY Hallintoylilääkäri, terveysoikeuden professori Lasse Lehtonen, HUS/HY Professori Tuomas Ojanen, HY Riippumaton asiantuntija, OTT, dosentti Marjut Salokannel Kuvaus kliinisistä lääketutkimuksista Uuden lääkkeen kehittäminen kliiniseen käyttöön Kliininen lääketutkimus Tutkimuksen keskeyttämisen syitä kliinisissä lääketutkimuksissa Hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteet 2
Uuden lääkkeen kehittäminen kliiniseen käyttöön Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, Kustannus Oy Duodecim Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden kehittäminen Reniinin keksiminen vuonna 1898 Munuaisuutteen vaikutus neljän kanin verenpaineeseen Reniininestäjä 2007 Reniini Angiotensinogeeni ACE:n estäjä 1977 Angiotensiini I Angiotensiini II Robert Tigerstedt, Paul Bergman. Niere und Kreislauf. Skandinav Arch Physiol 1898;7:223-271 Angiotensiinireseptorin salpaaja 1989 AT 1 -reseptori Verenpaineen nousu, solujen kasvu, sidekudoksen muodostuminen, solukuolema 3
Perimän tutkimus muuttaa lääkkeiden kehittämistä Osalla (n. 2-7 %) ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista havaittiin ALK geenin muutos 2007 Kritsotinibi estää ALK proteiinia Teho Turvallisuus Myyntilupa (ehdollinen) 2011 (USA) ja 2012 (Eurooppa) Epäonnistumisen syitä lääkekehityksessä Riittämätön teho 8 % 24 % 6 % 4 % Toksisuus Kaupalliset syyt 9 % Siedettävyys Kustannukset Farmakokinetiikka 12 % 19 % Muut syyt Lääkemuoto 18 % Kola & Landins. Nature Rev Drug Discov 2004;3,711 715 4
Yliopistojen ja yritysten yhteistyö lääkekehitystyössä Yhteistyötapoja mm. Konsultaatio/yksittäinen projekti Yritysten tutkimusapurahat Yritysten tukema tutkijoiden koulutus Yritysten tuki tutkijalähtöisiin tutkimuksiin Yliopisto-yrityssopimukset Tutkijoiden spin-off yritykset Yritysten osuus innovatiivisten lääkkeiden keksinnöistä Chin-Dusting ym. Nature Rev Drug Discov 2005;4:891897 Kliininen lääketutkimus Ihmiseen kohdistuva interventiotutkimus, jolla selvitetään lääkkeen vaikutuksia (tehoa tai turvallisuutta eli farmakodynamiikkaa) ihmisessä tai lääkkeen farmakokinetiikkaa (imeytymistä, jakaantumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä) ihmiselimistössä, tai molempia TutkimusL 2, kohta 6 5
Kliinisten (lääke)tutkimusten historiaa James Lind, 1747 Keripukki Tutkimusasetelma: Ravinnon vaikutus keripukin ilmaantumisen 12 merimiestä, 6 ryhmää Tulokset ja tulosten hyödyntäminen Sitruunoita ja appelsiinejä syöneiden tutkimushenkilöiden (2) oireet lievittyivät kuudessa päivässä C-vitamiinia sisältävät sitrushedelmät lisättiin ruokavalioon Havaintoja Ei kontrolliryhmää Ei lumelääkeryhmää Ei sokkoutusta Marshall E. Science 2008;322:209 Kliininen lääketutkimus Tutkimussuunnitelma mm. Tutkimuksen tarkoitus, päämäärä ja perustelut Teho ja turvallisuus Ensisijainen päätetapahtuma Toissijaiset päätetapahtumat Pääasialliset valinta- ja poissulkukriteerit Tutkimusasetelma ja menetelmät Otoskoko, tilastolliset menetelmät 6
Satunnaistettu, lumekontrolloitu vaiheen III kliininen lääketutkimus: dabrafenibi melanooman hoidossa Tutkittavien tietoja Dabrafenibi Vertailuvalmiste Ikä 53 50 Sukupuoli Mies 60 % 59 % Melanooman aste MO 3 % 2 % M1a 12 % 10 % M1b 18 % 19 % M1c 60 % 63 % Aikaisempi hoito Ei hoitoa 3 % 2 % Aikaisempi hoito 97 % 98 % Immuunihoito 28 % 24 % Sädehoito 20 % 16 % Lancet 2012;380:358-365 Kansainvälinen, monikeskus, satunnaistettu, sokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen lääketutkimus Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, Kustannus Oy Duodecim 7
Lume ja kliiniset lääketutkimukset Tutkittavaa lääkettä verrataan plaseboon eli lumelääkkeeseen, joka ei sisällä mitään vaikuttavaa ainetta Potilaat arvotaan ryhmiin, joista toinen saa tutkimuslääkettä ja toinen lumelääkettä Pelkkä odotus lääkkeen tehosta saattaa saada sekä lääkärin että potilaan uskomaan, että lääke vaikuttaa Plasebon ja tutkimuslääkkeen vertailu paljastaa tutkimuslääkkeen lääkkeen todellisen vaikutuksen tai sen puutteen Monissa sairauksissa lumelääkkeen käyttäminen vertailukohtana ei käy, koska sairautta potevaa henkilöä ei voida jättää tutkimuksen ajaksi hoidotta Vertailuhoidot ja kliiniset lääketutkimukset Hoidot, joihin lääkettä verrataan, määräytyvät lääkkeen käyttötarkoituksen perusteella Jos lääke on tarkoitettu korvaamaan tietty lääke tai hoito, on lääkettä verrattava tähän lääkkeeseen tai hoitoon Jos kyseinen hoito ei ole samalla käytetyin hoito, tulisi lääkettä verrata myös käytetyimpään hoitoon Hoitoa voidaan lisäksi verrata parhaaseen hoitoon tai vähimmäishoitoon esimerkiksi seurantaan ilman hoitoa, jos vähimmäishoito on yleisesti käytetty tai on epäselvää, missä määrin käytetyimmästä hoidosta on hyötyä Jokaisen vertailuhoidon valinta on perusteltava 8
Itsemääräämisoikeus Tutkittavan oikeuksista Oikeus omaa itseään koskevaan päätöksentekoon Tutkimukseen osallistuminen on vapaaehtoista Oikeus päätöksentekoon tarvittavaan tietoon Oikeus perua jo annettu suostumus Oikeus olla tulematta vahingoitetuksi Sitoo tutkijaa, vaikka tutkittava antanut suostumuksensa Kieltää tarpeettoman ja kohtuuttoman vahingon aiheuttamisen Oikeus vahingonkorvaukseen Oikeus yksityisyyteen ja tietojen luottamuksellisuuteen Terveystietojen salassapito Tutkimuksen keskeyttämisen syitä kliinisissä lääketutkimuksissa mm. Haittavaikutus Lääkkeen teho riittämätön Sairaus etenee Poikkeamat tutkimussuunnitelmasta Tutkittavaa ei tavoiteta Suostumuksen peruuttaminen 9
Satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen lääketutkimus: dabrafenibi melanooman hoidossa N=483 N=733 Seulonta 80 keskeytti tutkimuksen 66 tauti eteni 5 haittavaikutus 4 poikkeama tutkimussuunnitelmasta 5 peruutti suostumuksen (2.7 %) Dabrafenibi (n=187) Dabrafenibi (n=187) Dabrafenibi (n=107) Vertailuvalmiste (n=63) Vertailuvalmiste (n=59) Vertailuvalmiste (n=14) N=4 (2 peruutti Suostumuksen) 46 keskeytti tutkimuksen 24 dabrafenibille 4 dabrafenibille ja kuoli 5 kuoli 1 ei tavoitettu 11 dabrafenibiseuranta 1 peruutti suostumuksen (1.6 %) Lancet 2012;380:358-365 Satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen lääketutkimus: teriflunomidi MS-taudissa, kesto 108 viikkoa N=502 N=1338 Seulonta Plasebo (n=363) Annos 1 (n=365) Annos 2 (n=358) 104 keskeytti tutkimuksen 29 haittavaikutus 24 ei tehoa 11 tauti eteni 3 poikkeama ohj. 4 ei tavoitettu 33 peruutti suostumuksen (9.1 %) 91 keskeytti tutkimuksen 37 haittavaikutus 14 ei tehoa 4 tauti eteni 2 poikkeama ohj. 2 muu syy 32 peruutti suostumuksen (8.8 %) 95 keskeytti tutkimuksen 38 haittavaikutus 14 ei tehoa 2 tauti eteni 5 poikkeama ohj. 2 ei tavoitettu 26 peruutti suostumuksen (7.2 %) Plasebo (n=259) Annos 1 (n=274) Annos 2 (n=263) NEJM 2011;365:1293-1303 10
Satunnaistettu, lumekontrolloitu, 6-viikon kliininen lääketutkimus: lurasidoni skitsofrenian hoidossa N=226 N=46 Seulonta Lurasidoni (n=90) Plasebo (n=90) 42.2 % keskeytti tutkimuksen 20 % peruutti suostumuksen 10 % riittämätön teho 6.7 % haittavaikutus 1.1 % ei tavoitettu Muu syy 4.4 % 47.8 % keskeytti tutkimuksen 32.2 % riittämätön teho 10 % peruutti suostumuksen 2.2 % ei tavoitettu 1.1 % haittavaikutus Muu syy 2.2 % Lurasidoni (n=52) 57.8 % Plasebo (n=47) 52.2 % J Clin Psychiatry 2009;70:8239-836 Tutkimuslääkkeiden turvallisuus TGN1412 Monoklonaalinen CD28 vasta-aine Kroonisen lymfaattisen leukemian ja nivelreuman hoito Faasi I kliininen lääketutkimus 8 tervettä vapaaehtoista TeGenero (kehittäjä) Parexel Int (suorittaja) Kaikille lääkkettä (6) saaneille vakavia haittavaikutuksia Päänsärky, lihaskipu, pahoinvointi, hypotensio, sytokiinien vapautuminen Monielinvaurio, tehohoitoon Maaliskuu 13, 2006 Northwick Park Hospital Lontoo Pearson & Waldman Nature 2006;440:38-389 11
Hyvä kliininen tutkimustapa Good clinical practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard for designing, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and wellbeing of trial subjects are protected and that clinical-trial data are credible http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000072.jsp GCP:n historiaa Nuremberg code (1947) Declaration of Helsinki (1964) International Covenant on Civil and Political Rights (1966) NLN Good Clinical Trial Practice, GCTP (1989) is to help safeguard the interest of the patients, investigators, sponsors, and society in ensuring that only adequately planned and conducted clinical trials are performed WHO GCP (1992) A stanfard for clinical studies which encompasses the design, conduct, monitoring, termination, audit, analyses, reporting and documentation of studies and which ensures that studies are scientifically sound and that the clinical properties of the pharmaceutical product under investigation are properly documented Good Clinical Practice, ICH-GCP, CPMP/ICH/135/95 guideline 1996 12
Euroopan parlamentin ja neuvoston sekä komission direktiivit ja ohjeistot Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/20/EY hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä: direktiivi 2001/20/EY EU-komission direktiivi 2005/28/EY ihmisille tarkoitettujen tutkimuslääkkeiden hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteista ja yksityiskohtaisista ohjeista sekä kyseisten valmisteiden valmistus- tai tuontilupaa koskevista vaatimuksista: direktiivi 2005/28/EY Fimean määräys 2/2012, liite 1: 9. Kaikki kliinistä tutkimusta koskevat tiedot on kirjattava, käsiteltävä ja säilytettävä siten, että ne voidaan raportoida, tulkita ja tarkistaa täsmällisesti säilyttäen samalla tutkimushenkilöiden tietojen luottamuksellisuus Hyvä kliininen tutkimustapa, GCP Normi, joka kattaa kliinisten tutkimusten Suunnittelun Toteuttamisen Suorittamisen Monitoroinnin Auditoinnin Kirjauksen Analysoinnin ja Raportoinnin Ja varmistaa, että tiedot ja raportoidut tulokset ovat uskottavia ja täsmällisiä ja että tutkittavien oikeuksista, loukkaamattomuudesta ja luottamuksellisuudesta on huolehdittu 13
GCP:n periaatteita (1) Kliiniset tutkimukset tulisi toteuttaa niiden eettisten periaatteiden mukaan, jotka perustuvat Helsingin julistukseen ja ovat hyvän kliinisen tutkimustavan ja sovellettavien säännösten mukaisia Mahdollisia riskejä ja haittoja tulisi verrata tutkittaville ja yhteiskunnalle mahdollisesti koituviin hyötyihin ennen tutkimuksen aloittamista. Tutkimus tulisi aloittaa ja sitä pitäisi jatkaa vain, jos riskit ovat oikeutettuja ennakoitujen hyötyjen perusteella Tutkittavien oikeudet, turvallisuus ja hyvinvointi ovat kaikkien tärkeimmät lähtökohdat ja ne tulisi asettaa tieteellisten, yhteiskunnallisten ja muiden intressien edelle Tutkimusvalmisteesta tulisi olla riittävästi prekliinistä ja kliinistä tietoa, joka tukee esitetyn kliinisen tutkimuksen toteuttamista GCP:n periaatteita (2) Kliinisten tutkimusten tulisi olla tieteellisesti perusteltuja ja ne pitäisi kuvat selkeästi yksityiskohtaisessa tutkimussuunnitelmassa Tutkimus tulisi toteuttaa tutkimusyksikön arviointilautakunnan tai riippumattomaton eettisen toimikunnan puoltavan lausunnon saaneen tutkimussuunnitelman mukaan Tutkivalle annettu lääketieteellinen hoito tai heidän puolestaan tehdyt lääketieteelliset päätökset tulisi aina olla laillistetun lääkärin tai hammaslääkärin vastuulla Kaikilla tutkimuksen toteuttamiseen osallistuvilla henkilöillä tulisi olla tehtäviensä hoitamiseen tarvittava pätevyys, koulutus ja kokemus Kaikilta tutkittavilta tulisi saada heidän vapaasta tahdosta antamansa suostumus ennen heidän osallistumistaan kliiniseen tutkimukseen 14
GCP:n periaatteita (3) Kaikki kliinistä tutkimusta koskevat tiedot tulisi kirjata, käsitellä ja säilyttää sillä tavoin, että se mahdollistaa niiden raportoinnin, tulkinnan ja varmentamisen Milloin tutkittavat olisivat tunnistettavissa asiakirjoista, ne tulisi säilyttää luottamuksellisina kunnioittaen tietosuoja- ja luottamuksellisuussäännöksiä Tutkimusvalmisteita tulisi valmistaa, käsitellä ja varastoida voimassa olevan hyvän valmistustavan (GMP, good manufacturing practice) mukaisesti. Niitä tulisi käyttää hyväksytyn tutkimussuunnitelman mukaan Tutkimuksessa tulisi käyttää järjestelmiä, joissa käytettävät menettelytavat varmistavat tutkimuksen kaikkien osatekijöiden laadun Hyvä kliininen tutkimustapa, GCP Asianmukainen tutkimussuunnitelma Eettisen toimikunnan arvio ja puoltava lausunto Valvovan viranomaisen ja tutkimuspaikan lupa Vastuut selkeät ja dokumentoitu Tutkimuksen suoritustapa Tutkimustulosten raportointi 15
Malakoff D. Science 2008;322:210-213 Malakoff D. Science 2008;322:210-213 16
Tutkimuksen tieteellinen laatu Laadukkaan tutkimuksen kriteereitä Hyvän tieteellisen käytännön noudattaminen Tutkimusprosessin laadukkuus Toimintaympäristön laadukkuus Dokumentaatio, eri osatekijöiden hallinta Vertaisarviointi Vaikuttavuus Tutkimussuunnitelman laatu Laadunhallintajärjestelmät Ihmiseen kohdistuva lääketieteellinen tutkimus Hyötyjen ja haittojen vertailu (Tutkimuslaki 4 ) Lääketieteellisessä tutkimuksessa tutkittavan etu ja hyvinvointi on aina asetettava tieteen ja yhteiskunnan etujen edelle Tutkittavalle mahdollisesti aiheutuvat riskit ja haitat on pyrittävä ehkäisemään Tutkittavan saa asettaa alttiiksi vain sellaisille toimenpiteille, joista odotettavissa oleva terveydellinen tai tieteellinen hyöty on selvästi suurempi kuin tutkittavalle mahdollisesti aiheutuvat riskit ja haitat 17
Ihmiseen kohdistuva lääketieteellinen tutkimus Suostumus (Tutkimuslaki 6 ) Tutkittavalla on oikeus peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa ennen tutkimuksen päättymistä Hänelle on annettava tieto tästä oikeudesta ennen tutkimuksen aloittamista Suostumuksen peruuttamisesta ja tästä seuraavasta tutkimuksesta luopumisesta ei saa aiheutua kielteisiä seurauksia tutkittavalle Hyvä kliininen tutkimustapa (Tutkimuslaki 10 a ) Kaikki kliiniset lääketutkimukset on suunniteltava, suoritettava ja raportoitava hyvän kliinisen tutkimustavan periaatteiden mukaisesti Suostumus lääketutkimukseen Suostumus on aina nimenomainen ja koskee vain tiettyä, yksilöityä tutkimusta Suostumusasiakirjassa (voimassa vuodesta 2002) todetaan mm. Ymmärrän että osallistumiseni tähän tutkimukseen on täysin vapaaehtoista Minulla on oikeus milloin tahansa tutkimuksen aikana ja syytä ilmoittamatta keskeyttää tutkimukseen osallistuminen Tutkimuksesta kieltäytyminen tai sen keskeyttäminen ei vaikuta jatkohoitooni Olen tietoinen siitä että minusta tutkimuksen keskeyttämiseen mennessä kerättyjä tietoja käytetään osana tutkimusaineistoa ja lääkkeen turvallisuusarviointia 18
Suostumuksen peruuttamiseen mennessä kerättyjä tietoja käytetään osana tutkimusaineistoa ja lääkkeen turvallisuusarviointia Lääke aiheuttanut yhdelle vakavan maksavaurion Koodi Tutkittavat Tutkimukseen osallistuneelta diagnosoidaan myöhemmin tuberkuloosi Koodi Kliinisen lääketutkimuksen toimeksiantaja Jos suostumuksen peruuttamiseen mennessä kerätyt tiedot poistetaan Tutkimusaineiston perusteella tutkimuslääkkeestä muodostuu virheellinen hyöty/haitta-arvio Tutkittava ei saa vakuutuskorvausta tutkimuslääkkeen aiheuttamasta haitasta Mahdollisuus tieteelliseen vilppiin ja piittaamattomuuteen hyvästä tieteellisestä käytännöstä lisääntyy 19