Normaali ja epänormaali sikiönkehitys Hannu Sariola Biolääketieteen laitos Kehitysbiologia ja biokemia Biomedicum Helsinki Helsingin yliopisto
Normaali raskaus ja erilaistuu sikiöviikot 0 5
Peruslapsi paino 3500 g istukan paino 500 g lapsivettä 0.5-1 l äidin kohtu synnytyksen aikaan 1000 g
Erilaistuminen
Epämuodostumien syyt % Perimän muutokset 20-30 Yhden geenin taudit 4-7 Kromosomipoikkeavuudet 3-5 Monitekijäiset 20 Ulkoiset tekijät (teratogeenit) 10 Kemialliset aineet 4-5 Alkoholi Lääkkeet Ympäristömyrkyt Vitamiinien puutos Fysikaaliset 1 Säteily Vammat Kohdun epämuodostumat Infektiot 2-3 Vihurirokkovirus Sytomegalovirus Vesirokkovirus Äidin sairaudet 1-2 Diabetes Aineenvaihduntataudit Hypotyreoosi Tuntemattomat syyt 60
Kromosomipoikkeavuudet Trisomiat 21,13,18 Turnerin oireyhtymä X0 Klinefelterin oireyhtymä XXY Muut Translokaatiot Triploidiat Triploidia
Niskaturvoke voi olla merkki kromosomiviasta
Trisomiat Kaikkien trisomioiden sikiöaikainen kuolleisuus on korkea Uusiutumismahdollisuus seuraavissa raskauksissa pieni tai olematon Johtuvat varhaisessa alkiossa tapahtuvasta yhden ylimääräisen kromosomin jäämisestä soluihin (kromosomin non-disjunktio)
21 trisomia Huono lihastonus vastasyntyneenä Epänormaali kallon muoto Matala, tasainen niska Pienipäisyys (mikrokefalia) Vinot silmät Pieni suus Leveät kädet Käsipoimu Jälkeenjääneisyys ja vajaaälyisyys Sydänviat Vastasyntyneen leukemoidioireyhtymä Lisääntynyt leukemiariski
Äidin ikä ja Downin syndrooman riski
18 trisomia Pienikasvuisuus Vajaaälyisyys Pienipäisyys (mikrokefalia), meningomyeloseele Matalalla sijaitsevat korvat Pieni leuka (mikrognatia) Huuli-suulakihalkio Kaukana toisistaan sijaitsevat silmät (hypertelorismi) Roikkuvat silmäluomet (ptoosi) Huonosti kehittyneet tai puuttuvat peukalot Radiusluun puutos Keinulautajalkaterät (Rocker bottom feet ) Munuaisen epämuotostumat Sydänviat
13 trisomia Vaikea vajaaälyisyys Pienipäisyys (mikrokefalia) Kallon ihodefektit Pienisilmäisyys (mikroftalmia) Huuli-suulakihalkio Lähellä toisiaan sijaitsevat silmät (hypotelorismi) Irishalkio (koloboma) Ylimääräiset sormet (polydaktylia) Palleatyrä (-hernia) Pienileukaisuus Raajojen kehityshäiriöt
Epämuodostumien terminologiaa Malformaatio = epämuodostuma Malformaatio-oireyhtymä = samanlaisena toistuva epämuodostumien yhdistelmä. Assosiaatio = epämuodostumien assosioituminen odotettua useammin, mutta hieman erilaisina yhdistelminä. Sekvenssi = Epämuodostumasta seuraava muiden elinten kehityshäiriö. Aplasia = elimen puuttuminen Hypoplasia = normaalia pienempi elin Dysplasia = elimen erilaistumisen häiriintyminen
Malformaatio
Todettu raskaus Syntymä 1 vuotta
Vatsanpeitteiden sulkeutumishäiriöt
Palleatyrä eli -hernia
Adenomatoidi- malformaatio
Sikiön verenkierto
Aikuisen verenkierto
Ductus arteriosuksen sulkeutuminen
Malformaatio- oireyhtymä Akondroplasia
Kamptomeelinen dysplasia
Infantiilinen resessiivinen polykystinen munuaisdegeneraatio Munuais- ja maksakystat Keuhkojen hypoplasia
Potterin habitus Oligohydramnion syndrooma PROM (sikiökalvojen ennenaikainen repeäminen, amnionnesteen vuoto) Uretra-atresia Munuaisten aplasia tai dysplasia Potterin habitus: raajojen fleksioasento, kartiomainen pää, nykerönenä keuhkojen hypoplasia
Polydaktylia Malformaatio tai malformaatiooireyhtymä Muita sormien kehityshäiriöitä Oligodaktylia Syndaktylia
Oligodaktylia
Multikystinen dysplasia
Sekvenssi Amnion- jänne- sekvenssi
Miten geenivirheet aiheuttavat tauteja?
Fenotyyppinen heterogeenisyys = yksi geeni, monta eri tautia
Ret signalointi Glial cell line-derived neurotrophic factor Neurturin Artemin Persephin
Loss-of-function vs. Gain-of-function
Ret on syöpägeeni ja Hirschsprungin taudin geeni
Geneettinen heterogeenisyys = monta geeniä, yksi tauti
Suoliston hermotuksen kehitys Neuroblastit vaeltavat kraniaalisesta ja kaudaalisesta hermostopienasta Mesenkyymin induktiivinen rooli
GDNF Suoliston hermoston kehitys +/+ -/-
Geeni Ret GDNF Endothelin-3 Endothelin B receptor Proteiini reseptori Ret:n ligandi Edn B:n ligandi reseptori Suoliston hermoston erilaistumisen portaikko Sox 10 Mash-1 NT-3 TrkC transkriptiotekijä transkriptiotekijä signaalimolekyyli NT-3:n reseptori
Hirschsprungin taudin geenit Geeni Proteiini Ret GDNF EdnB Endoteliini-3 reseptori Ret:n ligandi reseptori EdnB:n ligandi Endoteliiniä konvertoiva entsyymi-1 entsyymi Sox-10 transkriptiotekijä GDNF: glial cell line-derived neurotrophic factor
Hirschsprungin tauti on induktiohäiriö!
Kraniosynostoosit ovat induktiohäiriöitä FGF-signalointi häiriintyy
FGFR ja kraniosynostoosit Geeni Syndrooma Piirteet FGFR1 Pfeiffer Leveä peukalo, hypertelorismi FGFR2 Apert Sormien fuusio, keskikasvo hypoplasia Pfeiffer Leveä peukalo, hypertelori. Crouzon Beare-Stevenson Keskikasvojen hypoplasia, silmien Keskikasvojen hypoplasia, aaltomaiset ihouurteet Jackson-Weiss Keskikasvojen hypoplasia, jalkojen kehityshäiriöt FGFR3 Crouzon Keskikasvojen hypoplasia, silmien proptoosi, akantosis nigrans (ihon rakennehäiriö) Non-syndromaattinen Sormien kehityshäiriöt, kuurous kraniosynostoosi
Ektodermaalinen dysplasia ektodysplasiini ja sen reseptori geenit
Sikiöterapia!
Sonic hedgehoc
Sonic signalointi
Sonic Hedgehog- signalointi on basaliooma, medulloblastooma, rabdomyosarkooma: mutaatiot aktivoivat 'Smoothened' - reseptorin tai inaktioivat 'Patched - kontrollireseptorin off holoprosenkefalia 13 trisomia SLO-oireyhtymä mutaatiot inaktivoivat SHH:n tai kolesteroliaineen vaihdunnan geenejä teratologiset tekijät pärskäjuuri
Holoprosenkefalia
Proboskis eli kärsänenä
Holoprosenkefalia Johtuu sonic signaloinnin häiriintymisestä Se häiriytyy joko Teratogeenin takia Geenivirheen takia
Haploinsuffisienssi = geenin yhden alleelin inaktivaatio aiheuttaa taudin
GDNF säätelee siittiöiden kantasoluja kaksi transgeenista mallia Normaali Korkea Matala
Ranskan lippu! Morfogeenien pitoisuus vaikuttaa vasteen laatuun, ei ainoastaan määrään!
Redundanssi Rinnakkaiset geenit (usein geeniperheet) suojaavat keskeistä kehitystapahtumaa
BMPt: redundantti kasvutekijäperhe From Dudley and Robertson. Devel. Dyn. 208:349, 1997
Geneettiset muokkaajat sillisalaatti, tuntemattomat tekijät
WT-1: Wilmsin tuumorin geeni
+/+ WT-1 säätelee nefrogeneesiä, mutta ei ole tuumorigeeni hiiressä -/- -/- -/- BB BB Pax2 Pax2
Teratogeenit Ulkoisia tekijöitä jotka aiheuttavat sikiökehityksen häiriintymisen.
Talidomidi Lyhytraajaisuus eli fokomelia, Muiden elinten epämuodostumat
Pärskejuuri ja Holoprosenkefalia
Tavallisin teratogeeni on alkoholi! Fetaalialkoholioireyhtymä FAS Pienikasvuisuus Tyypilliset kasvojen piirteet Elinten epämuodostumat: sydänvika, sukuelinten epämuodostumat, munuaisen kehityshäiriöt, aivojen kehityshäiriöt Heikkolahjaisuus Suomessa diagnosoidaan vuosittain 250 FAS vauvaa!
FAS
Muita teratogeeneja warfariini dikumaroli tetrasykliini streptomysiini A vitamiini litium?
Virukset teratogeeneinä: Synnynnäinen katarakta voi aiheutua sikiöaikaisesta virusinfektiosta: vesirokko, tuhkarokko, vihurirokko jne.
Foolihappo ja hermostoputken sulkeutumishäiriöt Spina bifida Anenkefalia
IVF ja epämuodostumariski
Yhteenveto Sikiön kehitys on erityisen herkkä ulkoisille vaikutuksille alkiovaiheessa (kuolema) ja organogeneesin aikana (epämuodostumat) Trisomiat Epämuodostumien terminologiaa Geenitason mekanismeja epämuodostumien taustalta Geneettinen heterogeenisyys Fenotyyppinen heterogeenisyys Redundanssi Haploinsuffisienssi Fenotyyppiset muokkaajat Teratogeenit vaurioittavat sikiötä