Sukusolut SUKURAUHASTEN KEHITYS JA SUKUPUOLEN MÄÄRÄYTYMINEN. Miten iturata määräytyy? Sukurauhasten erilaistuminen. Sukurauhasten alkuperä

Transkriptio

1 Sukusolut Kirsi Sainio 2013 SUKURAUHASTEN KEHITYS JA SUKUPUOLEN MÄÄRÄYTYMINEN Sikiössä gastrulaation alussa erilaistuvat primordiaaliset sukusolut muodostavat ns. ituradan Ituradan solut kehittyvät puberteetin jälkeen kypsiksi sukusoluiksi Miten iturata määräytyy? Yasuhide Ohinata et. al. Nature 436, (14 July 2005): Blimp1 is a critical determinant of the germ cell lineage in mice Sukurauhasten erilaistuminen Sukurauhasten alkuperä Sukuharjanne erilaistuu gastrulaation jälkeen välimesodermista Harjanteesta erilaistuvat sukurauhasten somaattiset rakenteet Sukurauhasten varhainen erilaistuminen välimesodermista Erilaistumattoman sukuharjanteen varhaiskehitys samanlainen kummallakin sukupuolella Vaatii WT-1 (Wilms tumor gene-1) - sinkkisormiproteiinia, transkription säätelijä Vaatii SF1 (steroidogenic factor 1) tuman hormonireseptoria 1

2 Sukuharjanne ja PG-solut Erilaistumaton sukuharjanne Sukurauhaset voivat kehittyä ilman PG-soluja! Sukurauhasten erilaistuminen sukuharjanteesta Ulkoiset sukuelimet indifferentti gonadi Poika ja tyttö Ulkoisten sukuelinten erilaistuminen Kummallakin sukupuolella erilaistumattomassa vaiheessa genitaalikyhmy - pojille terska - tytöille klitoris - pojilla epiteelin sisäänkasvu, jolloin virtsaputki jää terskan sisään Rakenteelliset häiriöt sukuelinten erilaistumisessa 2

3 Anomaliat pojilla Kivespussin epämuodostumia Laskeutumiskanavan kysta Genitaalikyhmyn erilaistumishäiriö Ventraalisen epiteelin sulkeutumishäiriö Laskeutumiskanava jää auki Müllerin tiehyen johdannaiset Anomaliat tytöillä Emättimen yläkolmannes - kohtu - munanjohtimet - emättimen alaosa urogenitaalitaskun epiteelistä virtsarakko Kohdun ja emättimen anomaliat Kaksoiskohtu ja -emätin normaali Kaksisarvinen kohtu Muut rakenteelliset anomaliat Yksisarvinen kohtu Kohdunkaulan atresia Vagina-atresia 3

4 Kaavoittuminen Hox-geenit Hox geenit säätelevät urogenitaalien erilaistumista pää-häntäakselilla Kaavoittumisen häiriöt: Hand-foot-genital oireyhtymä (HFGS) Harvinainen, karakterisoitu vuonna 1970 HOXA13 autosomaalinen dominantti mutaatio, mikrosatelliittitoistojakson laajentuma Tyypilliset epämuodostumat käsissä ja jaloissa Urogenitaalien kehityshäiriöt Kaksisarvinen kohtu ja hypospadiat (siittimen halkio) tyypillisiä Ongelma? Primäärinen sukupuolen määräytyminen Abortion Of 10 Million Females In India, The Lancet, Monday January 9, 2006 "Missing females is a growing problem. Our study emphasises the need for routine, reliable and long-term measurement of births and deaths. The ongoing Sample Registration System (covering over 1 million households) in India will help track missing female births and also gender differences in mortality." Professor Rajesh Kumar (Post Graduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh, India) In an accompanying Comment Shirish Sheth (Breach Candy Hospital, Mumbai, India) states: In India, fetal sex determination and medical termination of pregnancy on the basis of fetal sex have been illegal since However, there is ample published evidence of rampant sex determination and female feticide." 4

5 Sukupuolen määräytyminen Intiassa poikalapsien suosiminen on sidoksissa kulttuuriin: Uskotaan, että tyttölapsien syntyminen on naisen vika ja vaimo, joka ei synnytä poikia, vaihdetaan pian uuteen ja parempaan, joka voisi synnyttää poikia Tyttölapsen syntyminen on todellakin naisen vika, koska nainen yksin ei voi saada kuin tyttölapsia! Primaari sukupuolen määräytyminen nisäkkäillä perustuu siittiön X- ja Y-kromosomiin! Sukupuolen määräytyminen Nisäkkäillä perustuu X-Y kromosomijärjestelmään Myös Drosophilalla X-Y kromosomit, 1X:2A = koiras, 2X:2A = naaras mutta Y-kromosomi ei määrää Monilla matelijoilla perustuu munien haudontalämpötilaan Primäärinen sukupuolen määräytyminen Y-kromosomissa kivesten muodostumisen määräävä geeni Myös munasarjojen kehittyminen erilaistumattomasta sukuharjanteesta on geneettisesti säädeltyä tyttö poika Sukupuolen määräytyminen sikiöstä puberteettiin Kives vai munasarja? raskauden Sukupuolirauhasten kehitys munasarjaksi edellyttää X-kromosomissa ja autosomissa sijaitsevia geenejä Ovarioiden säilyminen taas edellyttää, että alkuitusoluissa on ainakin kaksi X- kromosomin DSS lokusta; jos niitä on vain yksi, primaarifollikkeleja ei muodostu ja fetaalinen munasarja surkastuu sidekudosjuosteeksi 5

6 Kives vai munasarja? Sukupuolielinten rakenteiden kehityksen perusohjelmointi on feminiininen, ja maskuliinisen kehitysvaihtoehdon käynnistyminen edellyttää joka kohdassa erillisen maskuliinistavan tekijän läsnäoloa SRY Y-kromosomi tiedettiin keskeiseksi sukupuolen määräytymisessä = Y-kromosomin puuttuminen = nainen Y-kromosomin sukupuolta määräävä geeni? Osoitettiin v SRY = Sex determing Region of Y SRY Geenituote on transkriptiotekijä, kuuluu ns. HMG-luokkaan (High Mobility Group) SOX-transkriptiotekijöiden prototyyppi 1. AKTIVOI kivesten erilaistumiseen tarvittavia molekyylejä 2. ESTÄÄ ensisijaisesti DAX1 tuman hormonireseptorin ilmentymisen - DAX1 tasot poikasikiössä laskevat, tyttösikiöillä pysyvät DAX1 puolestaan ESTÄÄ poikasikiöiden sukurauhasten kehittymisen, estää mm. MIFtekijän toiminnan Y-kromosomin vaikutus: poika Käynnistää erilaistumisen Primordiaaliset sukusolut gonosyytit Naiselle ominaiset rakenteet häviävät 6

7 Häiriöt sukupuolen määräytymisessä 1. Kromosomaaliset häiriöt Nondisjunktiot kromosomien epänormaali jakautuminen sukusoluihin Kromosomihäiriöt Kromosomihäiriöt (Klinefelter - XXY ja Turnerin-syndroomat XO) Muut sukukromosomien disjunktiohäiriöt Y-kromosomin mosaikismi Yleisesti sukukromosomien poikkeavuudet ovat yksilökehityksen kannalta vähemmän haittaavia kuin autosomaaliset kromosomianomaliat (trisomiat tai monosomiat) Klinefelterin oireyhtymä Karyotyyppi 47, XXY (poika) yleisin sukukromosomianomalia, esiintyvyys 1:600 Ylimääräinen X-kromosomi inaktivoituu sattumanvaraisesti, mutta aiheuttaa kivesten kehityshäiriön Murrosiässä hypergonadotrooppinen hypogonadismi - seurauksena viivästynyt puberteetti, pituuskasvun jatkuminen, joskus gynekomastiaa - pienet kivekset, atsoospermia - mm. henkisiä oireita voidaan lievittää puberteetissa aloitettavalla testosteronihoidolla 7

8 Klinefelterin oireyhtymä Muita Y-häiriöitä Klinefelter mosaikismi: harvinainen, karyotyyppi 46, XX, mutta X ja Y- kromosomien lyhyen varren virheellisen tekijänvaihdoksen seurauksena Y- kromosomin SRY siirtynyt X-kromosomiin Kliinisesti Klinefelterin kaltainen, saattavat olla fertiilejä Harvinaisempia 47, XYY (1:1 000), Lisääntynyt pituuskasvu, normaali fertiliteetti, käyttäytymishäiriöt 48, XXXY; 49, XXXXY, häiriintynyt puberteetti, henkinen kehitys ja sukuelinten epämuodostumat Turnerin oireyhtymä Karyotyyppi 45, X; esiintyvyys 1:5000 Ainoa elinkykyinen täydellinen kromosomaalinen monosomia Valtaosa 45,X alkioista ei kehity elinkelpoisiksi trofoblastien erilaistumishäiriön takia Kaulan, niskan ja ylävartalon hygroomat ( vesikasvain ) Vain 5 % selviytyy, pienikokoisia syntyessään 45, X tytöillä lymfaattinen turvotus, tyypillinen habitus, pienikasvuisuus, hypergonadotrooppinen hypogonadismi, heikot sekundaariset sukupuoliominaisuudet, täydellinen steriliteetti Voidaan hoitaa puberteetti-iässä hormonaalisesti Turnerin oireyhtymä Muut X-kromosomianomaliat Suurin osa Turnerin oireiston potilaista on geneettisiä mosaiikkeja tai X-kromosomin rakennepoikkeavuuden seurauksena syntyneitä (täydellisessä monosomiassa sikiökuolleisuus erittäin suuri) Voivat olla fertiilejä, mutta kromosomihäiriöt meioosissa yleisiä Harvinaisempi useamman X-kromosomin karyotyyppi, 47,XXX vaikea todeta, todennäköisesti X-kromosomien inaktivaation seurauksena lähes normaaleja Erittäin harvinaiset 48, XXXX ja 49, XXXXX karyotyypit aiheuttavat henkisen ja fyysisen kehityksen häiriintymisen 8

9 Primääri hermafroditismi 2. Muut häiriöt sukupuolen määräytymisessä Hermes/Afrodite = hermafrodiitti Äärimmäisen harvinaista, mutta jos poikasikiön solujen jakautumisessa varhaisessa sikiökehitysvaiheessa tapahtuu häiriö, voi syntyä soluja joissa on 46 XY tai 46 XX karyotyyppi Tällöin kehittyy kummankin sukupuolen piirteitä ja rakenteita Intersexpseudohermanfrodiitit Syitä lukuisia Feminiinen pseudohermafroditismi (FPH), ryhmä tiloja, joissa yksilöllä on munasarjat ja feminiiniset sukupuolielinten tiehyet mutta vaihtelevanasteisesti maskuliinistuneet ulkoiset sukupuolielimet, karyotyyppi on aina 46,XX. Kongenitaalinen lisämunuaisen hyperplasia=cah Congenital adrenal hyperplasia, CAH - usein perinnöllistä - esim. entsyymin puutos johtaa kortisolin erityksen vähenemiseen lisämunuaisesta - lisää aivolisäkkeestä tulevaa lisämunuaista stimuloivaa hormonia - lisämunuaisessa kaikkien hormonien tuotanto kortisolin lisäksi - Tämä johtaa taas tyttölasten virilisoitumiseen jo ennen syntymäänsä Yleisin entsyymin puutos on 21-hydroksylaasin vajaus (yli 90%) Harvinaisempia ovat myös 11-hydroksylaasivaje, 17-hydroksylaasivaje, 3 -hydroksisteroidi dehydrogenaasivaje ja lipoidi hyperplasia 9

10 Intersex - pseudohermafrodiitit Maskuliininen pseudohermafroditismi (MPH): suuri joukko erilaisia tiloja, joille on yhteistä se, että gonadikudos on kivestä, joskin ulkogenitaalien sukupuoli vaihtelee normaalista feminiinisestä lähes normaaliin maskuliiniseen. Karkeasti MPH:n eri muodot voidaan jakaa seuraaviin alaryhmiin: Fetaalinen gonadotropiinivajaus Leydigin solujen /aplasia tai hypolasia sekä LH-resistenssi (LHreseptorin inaktivoiva mutaatio) Androgeenisynteesin eri entsyymipuutokset (ks. kuva 35) 5- a -reduktaasin puutteesta johtuva ulkoisten sukupuolielinten puutteellinen virilisaatio Androgeeniresistenssi (osittainen tai täydellinen) SRY-translokaatio 46,XX-karyotyypin yleisyydeksi fenotyypiltään normaaleilla miehillä on arvoitu 1: :30000 Tavallisin syy SRY-geenin translokaatioykromosomin päästä X-kromosomin päähän isän spermatogeneesin aikana Noin %:lla on sukupuolielinten kehityksen poikkeavuuksia, kuten hypospadiaa ja kryptorkismia Lisäksi kivekset jäävät pieniksi ja spermatogeneesi puuttuu Kivesten histologia on sama kuin Klinefelterin syndroomassa. Intersex Sukupuolen määräytymisen häiriö saattaa siis olla seurausta useasta eri syystä Henkinen sukupuolisuus saattaa olla vielä epäselvempi kuin fyysiset ominaisuudet Usein henkinen sukupuolen määräytyminen tulee esiin puberteetti-iässä tai nuorilla aikuisilla Sukupuolta korjaava kirurgia tulisi määräytyä myös tämän henkisen sukupuolisuuden mukaan Korjauskirurgia usein helpompaa lapsilla, mutta korjataanko sukupuolta oikeaan suuntaan? Eläköön se pieni ero 10