Pään ja kasvojen kehityshäiriöt. Irma Thesleff

Transkriptio

1 Katsaus Irma Thesleff Luultavasti suurin osa geeneistämme osallistuu kehityksen säätelyyn, ja periaatteessa mutaatio missä tahansa niistä voi aiheuttaa kehityshäiriön. Mielenkiintoista on, että valtaosa tunnetuista kehityshäiriöitä aiheuttavista geeneistä osallistuu solujen välistä viestintää ohjaaviin signaaliverkostoihin. Ne säätelevät solun jakautumista ja erilaistumista ja sitä kautta kudosten ja elinten muotoutumista. Koska samat signaaliverkostot ohjaavat kaikkien ruumiinosien kehitystä, niiden geenivirheet aiheuttavat useimmiten oireyhtymiä, joissa monen elimen tai kudostyypin kehitys on häiriintynyt. Toisaalta kehityshäiriön samanlainen ilmiasu voi johtua monen eri geenin mutaatiosta silloin, kun geenit vaikuttavat yhdessä signaalireitissä. Tässä katsausartikkelissa esitetään esimerkkejä sellaisista pään ja kasvojen kehityshäiriöistä, joihin johtavat mutaatiot tapahtuvat signaaliverkostojen geeneissä. Kehityshäiriöiden taustalla olevat geenivirheet ovat alkaneet selvitä nopeasti viime vuosina. Tätä ovat luonnollisesti edistäneet geeniteknisten tutkimusmenetelmien edistysaskeleet, mutta kehitys ei olisi ollut mahdollista ilman kliinisten geneetikkojen vuosikymmeniä kestänyttä uurastusta, jonka ansiosta perinnölliset syndroomat ja kehityshäiriöt on kuvattu ja luokiteltu tarkasti, niiden periytyvyyden mekanismit on selvitetty ja monissa tapauksissa virheellinen geeni on paikannettu tiettyyn kromosomikohtaan. Molekyyligeneetikot ovat sitten monesti kloonanneet kehityshäiriöitä aiheuttavan geenin pelkästään potilasaineistoa käyttäen, mutta vielä useammin geenit ovat löytyneet, kun on yhdistetty eläimillä tehtyjen kehitysbiologisten kokeiden tuloksia ihmisten kehityshäiriöistä kertyneeseen tietoon. Usein on ollut kyseessä geeni, jonka merkityksen testaamiseksi on tehty poistogeeninen hiiri. Kun näillä hiirillä havaittuja epämuodostumia on verrattu ihmisillä kuvattuihin syndroomiin, on osuttu samankaltaiseen ilmiasuun, mikä on sitten johtanut mutaation löytymiseen vastaavasta ihmisen geenistä. Kehityshäiriöitä aiheuttavia geenejä on löydetty jo useita satoja, eikä enää ole mahdollista opetella niitä ulkoa. Se ei onneksi ole tarpeenkaan Internetin ja tietopankkien aikana. Hyödyllistä on sen sijaan tietää yleiset periaatteet kehitysgeenien toiminnasta kudosten ja elinten kehityksen ohjaamisessa. Näiden periaatteiden pohjalta on mahdollista ymmärtää, miten ja minkälaisilla mekanismeilla geenien mutaatiot voivat häiritä kehitystä. Kuvaan ensin yleisesti kehityksen säätelyä ja siihen osallistuvien geenien piirteitä ja siirryn sitten käsittelemään pään ja kasvojen kehityshäiriöitä ja niiden tunnettuja geenivirheitä. Kehityksen säätely Yksilön sikiöaikainen kehitys on ohjelmoitunut hedelmöittyneen munasolun geneettiseen koodiin. Se määrää tarkasti paikan, johon eri elimet muodostuvat, ja ohjaa solujen jakautumis- Duodecim 2001;117:

2 Solu 1 Viestimolekyyli 2 Reseptori 3 Solu 3 Viestimolekyyli 1 Reseptori 1 Reseptori 2 Solu 2 Transkriptiotekijä Viestimolekyyli 3 TRANSLAATIO Tuma Transkriptio Muita proteiineja Kuva. Solujen välistä viestintää välittävien molekyylien toimintaperiaate. Solun 1 tuottama viestimolekyyli sitoutuu solun 2 pinnassa spesifiseen reseptoriin. Sytoplasmassa käynnistyy reaktioketju, jonka tuloksena aktivoitunut transkriptiotekijä siirtyy tumaan ja säätelee geenien ilmentymistä (transkriptiota). Solun tuottamien uusien proteiinien joukossa on usein uusia viestimolekyylejä tai reseptoreita, jotka jatkavat solujen välistä vastavuoroista viestintää. ta ja erilaistumista sekä kudosten monimutkaista muotoutumista. Vaikka kaikissa soluissa on sama geneettinen informaatio, solut ovat erilaisia, koska niissä ilmentyvät eri geenit. Siis esimerkiksi silmän ja hampaan soluissa on sama geneettinen tieto, mutta ne käyttävät tietoa eri lailla. Kehitys ja solujen erilaistuminen ovat seurausta geenien ilmentymisen tarkasta ohjelmoitumisesta, ja kehitystä säätelevien geenien toiminta liittyy siksi useimmiten juuri geenien ilmentymisen eli transkription säätelyyn. Geenien ilmentymistä tumassa ohjaavat transkriptiotekijät, jotka luokitellaan sen mukaan, miten ne sitoutuvat DNA:han. Eräitä transkriptiotekijöitä kutsutaan»pääkytkingeeneiksi» (master switch), jos ne panevat alkuun tietyn solutyypin erilaistumisen tai määräävät kehittyvän elimen paikan. Ns. homeoboxgeenit olivat ensimmäiset löydetyt pääkytkingeenit. Ne kuvattiin ensin banaanikärpäsen geeneissä, jotka määrittävät ruumiinosien identiteetin. Homeoboxgeenien löytäminen hiiriltä vuonna 1985 oli käänteentekevä havainto, sillä se avasi tutkijoiden silmät ymmärtämään kehitystä säätelevien geenien uskomattoman säilymisen evoluution aikana. Sen seurauksena kehitysbiologian tutkijat työskentelevät nykyään samaan tapaan riippumatta siitä, mitä malliorganismia he käyttävät tutkimuksissaan, ja esimerkiksi ihmisen tautigeenejä tutkitaan hiirten lisäksi banaanikärpästen, seeprakalojen ja sukkulamatojen avulla (Sariola ym. 2000). Kehityksen säätelemisen kannalta on keskeistä se, miten transkriptiotekijöiden toiminnan ja ilmentymisen ohjaus soluissa tapahtuu. Tiedetään, että ohjaava tekijä on solun ympäristö ja siinä erityisesti naapurisolut. Solujen välistä kommunikaatiota pidetäänkin tärkeimpänä yk I. Thesleff

3 sittäisenä mekanismina, joka säätelee sikiönkehitystä. Solut käyttävät kommunikointiin pääasiassa pieniä viestimolekyylejä, jotka useimmiten välittävät signaalin sitoutumalla vastaanottavan solun pinnassa sijaitsevaan reseptorimolekyyliin (kuva). Viestimolekyylit kuuluvat perheisiin, jotka ovat säilyneet lähes muuttumattomina evoluution aikana, kuten kehitystä säätelevät transkriptiotekijätkin. Eniten tutkittuja niistä ovat hedgehog, Wnt/wingless, fibroblastikasvutekijä ja transformoiva kasvutekijä beeta. Kuhunkin perheeseen kuuluu nisäkkäillä useita, jopa 25 eri kasvutekijää, ja ne sitoutuvat omiin reseptoreihin, joita niitäkin on perheen mukaan useita. Sitoutuminen reseptoriin käynnistää sytoplasmassa ketjureaktion, joka saa aikaan transkriptiotekijän aktivoitumisen ja siirtymisen tumaan ja sitä seuraavan kohdegeenien ilmentymisen säätelyn. Solu alkaa tuottaa uusia proteiineja, mm. uusia transkriptiotekijöitä, uusia viestimolekyylejä ja reseptoreita, ja on tyypillistä, että signalointi tällä tavalla jatkuu solusta toiseen. (kuva). Eri signaalireitit muodostavat monimutkaisia verkostoja, jotka yhdessä ovat kehityksen säätelyn peruselementti. Mielenkiintoista on se, että signaaliverkostojen osat muodostavat eräänlaisen työkalupakin, joka on säilynyt evoluution aikana, eli samat geenit ohjaavat kaikkien monisoluisten eläinten kehitystä. Tämän katsauksen aiheen kannalta on erityisen merkittävää se, että eri elinten ja kudosten kehitystä ohjaavat samat signaaliverkostojen geenit. Näyttää siis siltä, että esimerkiksi munuaiselle, sydämelle tai luulle ei ole olemassa omia säätelygeenejä ainakaan sellaisia ei toistaiseksi tunneta. Siksi on hyvin ymmärrettävää, että kehityshäiriöt ovat useimmiten oireyhtymiä, joissa useampi kudos tai elin on epänormaalisti kehittynyt. Hyvä esimerkki geenien säilymisestä ja monista eri toiminnoista on hedgehog-signalointi. Nimensä geeni on saanut banaanikärpäsen tutkijoilta, koska sen mutaatio teki kärpäsen toukasta piikikkään. Nisäkkäillä»sonic hedgehog» (yleisin kolmesta selkärankaisilla tunnetusta hedgehog-geenistä) säätelee lähes kaikkien elinten kehitystä, ja sen poistaminen hiireltä aiheuttaa sikiön varhaisen kuoleman ja vaikean kehityshäiriön mm. aivoissa. Myös sen yliekspressio haittaa lähes kaikkien elimien kehitystä. Ihmisellä tämän geenin mutaatio aiheuttaa harvinaisen holoprosenkefaliasyndrooman, johon liittyy aivojen ja kasvojen keskialueen vajaakehitys (Belloni ym. 1996). Pään ja kasvojen kehitys ja sen häiriöiden patogeneesi Pää ja kasvot muodostuvat monimutkaisen tapahtumaketjun tuloksena. Ne kehittyvät ulokkeista, jotka reunustavat primitiivistä suuta eli stomodeumia ja suolen etupäätä. Kasvot muodostuvat ulokkeiden kasvun ja toisiinsa sulautumisen seurauksena. Esimerkiksi huulen ja suulaen normaalin kehityksen edellytys on kasvun ja saumojen muodostumisen tarkka synkronisaatio, ja huuli-suulakihalkiot ovat seurausta sen häiriöistä. Kasvojen ja pään kehitys on myös suoraan riippuvainen aivojen kehityksestä. Kasvojen rakenteista suurin osa kehittyy hermostopienasta, joka reunustaa hermostouurretta ja koostuu epiteliaalisista soluista. Nämä muuttuvat mesenkymaalisiksi soluiksi, vaeltavat kiduskaariin, jakautuvat ja erilaistuvat mm. luuksi, rustoksi, sidekudokseksi ja hammasluuksi. Holoprosenkefalian perimmäinen syy näyttääkin olevan hermostoputken vajaakehitys, josta seuraa hermostopienan solujen vajaus. Ilmiasu vaihtelee keskikasvojen lähes täydellisestä puuttumisesta (kyklopia) lievään hypoplasiaan, joka voi näkyä kapeana nenänä ja yhden etuhampaan puuttumisena. Kallon luut kehittyvät suojaamaan aivoja, joten aivojen kehitys määrää luidenkin lopullisen muodon. Silmien, korvien ja nenän kehitystä ohjaavat hermoston ja muiden kudosten vuorovaikutukset. Pään alueelle kehittyy myös lukuisia muita rakenteita: esimerkiksi kieli nystermineen, sylkirauhaset ja monia muita rauhasia, hampaat sekä ihon erilaisia johdannaisia, kuten karvoja sekä hiki- ja talirauhasia. Kaikissa näissä rakenteissa esiintyy lukuisia kehityshäiriöitä, joiden geenivirhe tunnetaan, mutta niiden kattava käsitteleminen tässä on mahdotonta. Sitä paitsi tieto lisääntyy kovaa vauhtia ja lista olisi julkaistaessa jo vanhentunut. Ajanmukaista tie- 1709

4 toa on helppo etsiä verkosta, esim. OMIMtietokannasta (Online Mendelian Inheritance in Man, www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ searchomim.html) ja National Institute of Dental & Craniofacial Researchin ylläpitämästä Dental, Oral and Craniofacial Genetic Diseases/Disorders -tietokannasta ( cranio/index.html), joista selviävät uusimmatkin eri kehityshäiriöihin liittyvät geenilöydöt potilaskuvineen ja kirjallisuusviitteineen. Olen valinnut seuraavan esittelyn kohteeksi sellaisia kehityshäiriöitä, jotka valottavat edellä kuvattuja kehityksen geneettisen säätelyn ja kasvojen sekä pään kehityshäiriöiden syntymekanismeja. Luiden kehityshäiriöitä Mutaatiot geeneissä, jotka koodittavat luun rakenteesta huolehtivia proteiineja, ovat luonnollisesti usein syynä luun kehityshäiriöihin. Tyypin I kollageeni on luun tärkein komponentti, ja sen mutaatiot aiheuttavat osteogenesis imperfecta -oireyhtymän, jossa kaikki luut ovat hauraita. Vaikeimmat oireet johtuvat raajojen luiden murtumista. Mutaatiot sellaisissa geeneissä, jotka säätelevät luuta muodostavien osteoblastien erilaistumista ja toimintaa, näkyvät puolestaan usein selvemmin pään ja kasvojen luiden kehityksessä kuin raajojen ja tukirangan luissa. Tämä johtuu näiden luiden erityisestä muodostumistavasta: ne kehittyvät nimittäin suoraan sidekudoksesta ilman rustoista välivaihetta. Tämä liittyy ilmeisesti niiden hermostopiena-alkuperään. Vaikka osteoblastit ovat samanlaisia kaikissa luissa eikä niiden säätelyssä tai toiminnassa ole havaittu eroja rustoisesta tukirangasta muodostuvissa raajojen ja selkärangan luissa, pienet säätelyvirheet luun muodostumisen aikana aiheuttavat näkyvämpiä kehityshäiriöitä kasvojen ja pään alueella. Viime vuosina on selvinnyt moneen pään ja kasvojen luiden kehityshäiriöön johtava geenivirhe, ja tähän tutkimustyöhön on liittynyt monta mielenkiintoista ja yllättävää käännettä. Useiden kraniosynostoosisyndroomien geenivirheiden selviäminen yksi kerrallaan viimeisten viiden vuoden aikana on ollut mielenkiintoinen prosessi. Geenivirheitä on löydetty kolmesta eri fibroblastikasvutekijöiden (FGF) reseptorista ja kahdesta transkriptiotekijästä (MSX2 ja TWI- ST), jotka molemmat liittyvät FGF-signaalireittiin (Wilkie 1997, Rice 1999) (taulukko). Kaikki todetut mutaatiot näyttävät aiheuttavan FGFsignaloinnin yliaktivaation. Kraniosynostooseissa kallon ja kasvojen luiden väliset saumat kasvavat kiinni ennen aikojaan, ja siitä seuraa pään ja kasvojen eriasteisia rakennepoikkeamia. Erityisesti kallon peitinluiden synostooseissa aivot joutuvat etsimään kasvutilaa väärästä suunnasta, jolloin kallon muoto muuttuu sen mukaan, mikä luusauma on kasvanut kiinni. Kasvojen luiden synostoosit puolestaan aiheuttavat epämuodostumia erityisesti yläleuassa ja silmäkuopissa. Kraniosynostooseja tunnetaan useita tyyppejä (taulukko), ja joihinkin liittyy muita epämuodostumia, useimmiten syndaktyliaa käsissä ja jaloissa sekä myös kardiovaskulaarisia ja neurologisia ongelmia. Vasta geenivirheiden löytyminen osoitti, että FGF on tärkeä osteoblastien erilaistumisen ja toiminnan säätelijä. Aikaisempien tutkimusten perusteella oli jo kauan ollut tiedossa, että FGF-signalointi säätelee useimpien ehkä kaikkien elinten kehitystä. Eläinkokeissa oli osoitettu FGF-reitin keskeinen merkitys mm. mesodermin ja keskiaivojen muodostumisessa sekä keuhkojen haarautumisessa. Raajojen kasvun ja sormien ja varpaiden lukumäärän oli myös osoitettu riippuvan FGF:stä, mikä selittää raajadefektit osassa kraniosynostoosisyndroomista. Oli kuitenkin yllättävää, että FGF-reitin yliaktivaatio, joka aiheuttaa kraniosynostoosit, ei vahingoita useimpien muiden FGF-signaloinnista riippuvaisten elinten kehitystä. Luun kehityksen»pääkytkingeeni» RUNX2- transkriptiotekijä (aikaisempi nimi CBFA1) löytyi vahingossa, kun immunologit tekivät hiiren, josta oli poistettu heidän mielenkiintoisena pitämänsä lymfosyyttien erilaistumista säätelevä geeni. Yllättävä seuraus oli, että hiirellä ei ollut lainkaan luita vaan ainoastaan rustoinen tukiranka (Otto ym. 1997). RUNX2 osoittautui osteoblastien erilaistumiselle välttämättömäksi transkriptiotekijäksi, joka säätelee useimpien luun väliaineproteiinien geenien ilmentymistä I. Thesleff

5 Taulukko. Pään ja kasvojen kehityshäiriöitä, jotka johtuvat muutoksista solujen välisessä viestinnässä Oireyhtymä Geenivirhe Molekyylin tyyppi Holoprosenkefalia SHH signaali 1 Kraniosynostoosi Apert FGFR2 signaalin reseptori 2 Pfeiffer FGFR1/FGFR2 signaalin reseptori 2 Crouzon FGFR2/FGFR3 signaalin reseptori 2 Boston type MSX2 transkriptiotekijä Saethre Chotzen TWIST transkriptiotekijä Kleidokraniaalinen dysplasia RUNX2 (CBFA1) transkriptiotekijä Oligodontia (vajaahampaisuus) PAX9 transkriptiotekijä oligodontia ja suulakihalkio MSX1 transkriptiotekijä Ektodermaalinen dysplasia hypohidroottinen (HED) (X-kromosomi) EDA signaali 3 HED (autosomaalinen) EDAR signaalin reseptori 4 HED-ID (+immuunipuutos) IKK-gamma transkriptiotekijän 5 aktivaattori 1 Sonic hedgehog 2 Fibroblastikasvutekijän reseptori 3 Ektodysplasiini (tuumori nekroositekijä- eli TNF-perheen signaali) 4 Ektodysplasiinin reseptori 5 NFkB (välittää TNF-signaalien vaikutuksia) Poistogeenisessä hiiressä geenin kumpikaan kopio ei toimi, jolloin sillä ei ole lainkaan osteoblasteja. Ihmisellä geenin toisen kopion inaktivaatio aiheuttaa kleidokraniaalisen dysplasian, joka on pitkään tunnettu ja tarkasti kuvattu luun kehityshäiriö (Mundlos ym. 1997). Defekti näkyy erityisesti pään alueella, jossa kallon luiden saumat jäävät monin paikoin sulkeutumatta ja fontanellit avoimiksi. Lisäksi solisluu, joka myös syntyy välittömän luutumisen mekanismilla, puuttuu usein. Kuten muutkin kehitystä säätelevät geenit myös RUNX2 ohjaa useita kehitystapahtumia. Lymfosyyttien lisäksi se säätelee hampaiden kehitystä, ja kleidokraniaalisessa dysplasiassa potilaille kehittyy ylimääräisiä hampaita, joskus melkein kolmas hampaisto. Huulen ja suulaen halkiot Huuli-suulakihalkiot kuuluvat yleisimpien epämuodostumien joukkoon, ja ne ovat patogeneesiltään ja genetiikaltaan erittäin heterogeenisia. Halkiot voivat olla seurausta monen eri kehitystapahtuman häiriöistä alkaen hermostopienan solujen jakaantumisesta ja vaeltamisesta saumaepiteelin tarttumishäiriöihin. Myös kasvuhäiriöt ja ilmeisesti vähäisetkin ajoituksen virheet kallonpohjan tai muiden pään rakenteiden kehityksessä voivat aiheuttaa sen, että huulen ja suulaen muodostumiseen osallistuvat ulokkeet jäävät liian kauaksi toisistaan sinä kriittisenä aikana, jolloin niiden pitäisi sulautua yhteen. Lisäksi kieli voi mekaanisesti estää suulakipoimujen yhtymisen. Huuli-suulakihalkiot liittyvät yli 200:aan eri syndroomaan, ja poistogeenisiä hiiriä, joilla on suulakihalkio, on raportoitu saadun aikaan kymmeniä. Niiden geenivirheet ovat mitä erilaisimmissa kehitysgeeneissä, jotka liittyvät lähes kaikkiin tunnettuihin signaalireitteihin (Mouse Knockout & Mutation database: Richman ja Mitchell 1996). Esimerkki geeneistä, joiden toimintatapa tai patogeneesi halkioiden syntymisessä on selvitetty, on homeoboxgeeni MSX1. Sen puutoksen osoitettiin aiheuttavan hiirelle suulakihalkion ja estävän kokonaan hampaiden kehityksen (Satokata ja Maas 1994). Myöhemmin löydettiin ihmisen vallitsevasti periytyviä MSX1- geenin mutaatioita, jotka aiheuttavat geenin toiminnan estymisen ja ovat syynä suulakihalkioon ja hampaiden osittaiseen puuttumiseen (Vastardis ym. 1996, van den Boogaard ym. 2000). Toinen esimerkki on Hox-A2-geeni, jonka toiminnan poistaminen hiiressä johtaa siihen, että toinen kiduskaari omaksuu ensimmäisen kiduskaaren rakenteen. Tästä aiheutuu nis- 1711

6 kaan ja nieluun vaikeita rakenteellisia häiriöitä, jotka johtavat suulakihalkion syntymiseen. Kolmantena esimerkkinä mainittakoon transformoivan kasvutekijän beeta3:n (TGF-β3) geeni, jonka toiminnan estäminen aiheuttaa suulakihalkion poistogeenisessä hiiressä (Kaartinen ym. 1995). TGF-β3 on signaalimolekyyli, joka säätelee suulakipoimun pintaepiteelin erilaistumista, ja sen puuttuminen estää suulakipoimujen tarttumisen toisiinsa ja sitä kautta suulakihalkion. Suurella osalla huuli-suulakihalkiopotilaista ei ole muita kehityshäiriöitä, ja näiden kuten myös useimpien halkiosyndroomien geenivirheet ovat toistaiseksi selvittämättä. Ektodermaaliset dysplasiat Hampaiden puuttuminen on yleistä, etenkin yhden tai muutaman hampaan. Silloin tila periytyy autosomissa vallitsevasti, mutta geenivirhe tai -virheet ovat toistaiseksi tuntemattomia. Sen sijaan on löydetty kaksi transkriptiotekijää, MSX1 ja PAX9, joiden mutaatiot aiheuttavat harvinaisen, laajan vajaahampaisuuden eli oligodontian (yli 10 hampaan puutos) (Vastardis ym. 1996, Sockton ym. 2000). Hampaiden laajempi puuttuminen liittyy useimmiten ektodermaalisiin dysplasioihin, joissa useat ektodermista muodostuvat elimet, kuten karvat ja rauhaset, ovat lukumäärältään ja rakenteeltaan vajaasti kehittyneitä. Näiden elinten kehityksen säätelyyn liittyy monia yhteisiä piirteitä, joista tärkeimmät liittyvät epiteeli -ja mesenkyymikudosten vuorovaikutuksiin. Niiden välittäjinä toimivat useat edellä mainituista signaaleista. Ektodermaalisia dysplasioita on kuvattu yli 150. Niiden geneettinen tausta alkoi selvitä, kun Kere työtovereineen löysi X-kromosomissa periytyvän hypohidroottisen ektodermaalisen dysplasian geenivirheen (Kere ym. 1996). Geenin todettiin koodaavan aiemmin tuntematonta tuumorinekroositekijä- eli TNFperheen signaalia, joka nimettiin ektodysplasiiniksi. Toissa vuonna löydettiin fenotyypiltään identtisen, autosomissa periyvän ektodermaalisen dysplasian geenivirhe (Monreal ym. 1999). Geeni koodaa aikaisemmin tuntematonta TNFreseptoria, joka odotetusti osoittautui ektodysplasiinin reseptoriksi (Headon ym. 1999). Viime vuonna löydettiin kolmas ektodermaalisiin dysplasioihin liittyvä geeni, IKK-gamma, ja mielenkiintoista oli, että sekin liittyy TNFsignaalireittiin. Mutaatio IKK-gamman geenissä aiheuttaa harvinaisen ektodermaalisen dysplasian, johon liittyi immuunipuutos (Zonana ym. 2000). IKK-gamma tunnetaan NFkB-transriptiotekijän aktivaattorina, joka puolestaan on TNF-signaloinnin välittäjä tumassa. TNFsignaalireitin kautta tapahtuva säätely on siis välttämätöntä ektodermista muodostuvien elinten kehitykselle, ja reitin katkeaminen missä tahansa vaiheessa solun ulkopuolella (viestimolekyyli), solun pinnassa (reseptori) tai tumassa (transkriptiotekijä) johtaa samaan lopputulokseen eli elimen kehityksen estymiseen (taulukko). TNF-signalointi on aiemmin tiedetty tärkeäksi lähinnä puolustusmekanismeissa ja syövissä, mutta sen kehityksellinen tehtävä paljastui vasta ektodermaalisen dysplasian geenivirheiden selviämisen seurauksena. Genomien kartoituksen edistyessä on löydetty uusia TNF-signaaleja ja -reseptoreita, joiden vaikutukset ovat toistaiseksi epäselviä. On odotettavissa, että ainakin jotkut niistä osoittautuvat ektodermaalisten dysplasioiden tautigeeneiksi. Kirjallisuutta Belloni E, Muenke M, Roessler E, ym. Identification of sonic hedgehog as a candidate gene responsible for holoprosencephaly. Nat Genet 1996;14: Headon DJ, Overbeek PA. Involvement of a novel TNF receptor homologue in hair follicle induction. Nat Genet 1999;22:37 4. Kaartinen V, Voncken JW, Shuler C, ym. Abnormal lung development and cleft palate in mice lacking TGF-beta3 indicates defects of epithelial-mesenchymal interaction. Nat Genet 1995;11: Kere J, Srivastava AK, Montonen O, ym. X-linked anhidrotic (hypohidrotic ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat Genet 1996;13: Monreal AW, Ferguson BM, Headon DJ, ym. Mutations in the human homologue of mouse dl cause autosomal recessive and dominant hypohidrotic ectodermal dysplasia. Nat Genet 1999;22: Mundlos S, Otto F, Mundlos C, ym. Mutations involving the transcription factor CBFA1 cause cleidocranial dysplasia. Cell 1997;89: I. Thesleff

7 Otto F, Thornell AP, Crompton T, ym. Cbfa1, a candidate gene for ectodermal dysplasia syndrome is essential for osteoblast differentiation and bone development. Cell 1997;89: Rice D. Molecular mechanisms in calvarial bone and suture development. Väitöskirja, Helsingin yliopisto helsinki.fi/julkaisut/laa/hamma/vk/rice/ Richman J, Mitchell PJ. Craniofacial development: Knockout mice take one on the chin. Curr Biol 1996;6: Sariola H, Thesleff I, Makarow M. Hiiriä, hiivoja ja kärpäsiä mitä malliorganismien geenit kertovat elämästä ja sen evoluutiosta. Duodecim 2000;116: Satokata I, Maas R. Msx1 deficient mice exhibit cleft palate and abnormalities of craniofacial and tooth development. Nat Genet 1994;6: Stockton DW, Das P, Goldenberg M, ym. Mutation of PAX9 is associated with oligodontia. Nat Genet 2000;24:18 9. van den Boogaard M.-JH, Dorland M, Beemer FA, Ploos van Amstel HK. MSX1 mutation is associated with orofacial clefting and tooth agenesis in humans. Nat Genet 2000;24: Vastardis H, Karimbux N, Guthua SW, ym. A human MSX1 homeodomain missense mutation causes selective tooth agenesis. Nat Genet 1996;13: Wilkie AOM. Craniosynostosis: genes and mechanisms. Hum Mol Genet. 1997;6: Zonana J, Elder ME, Schneider LC, ym. A novel X-linked disorder of immune deficiency and hypohidrotic ectpdermal dysplasia is allelic to incontinentia pigmenti and due to mutations in IKKgamma (NEMO). Am J Hum Genet 2000;67: IRMA THESLEFF, akatemiaprofessori Biotekniikan instituutti, kehitysbiologian tutkimusohjelma PL 56, Helsingin yliopisto 1713