Tytön viivästynyt puberteetti

Tieteessä katsaus Elina Vuori-Holopainen LT, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri HUS, Naistenklinikka ja Helsingin yliopisto elina.vuori-holopainen@hus.fi Tiina Laine dosentti, lastentautien ja lastenendokrinologian erikoislääkäri HUS, Lastenklinikka ja Helsingin yliopisto Tytön viivästynyt puberteetti Tytön puberteetti on viiveinen, mikäli rintarauhasen kehittyminen ei ole alkanut 13 vuoden ikään mennessä. Jos vanhempien puberteettiaikataulussa on ilmennyt vähintään yhden vuoden poikkeama väestön keskiarvosta, voi lapsellakin esiintyä yhden vuoden lisäpoikkeama vastaavaan suuntaan. Väestön keskiarvot ovat äidin menarke 13 vuoden iässä ja isän nopein kasvu 13 14 vuoden iässä. Mikäli murrosiän kehitys on edennyt normaalisti, primaarisen amenorrean selvittelyt on syytä aloittaa viimeistään 16 vuoden iässä. Tytön murrosikää voidaan tarvittaessa jouduttaa estrogeenilääkityksellä. Kokonaan puuttuva tai pysähtynyt puberteettikehitys voidaan saattaa loppuun asteittain lisättävillä estrogeeni- ja keltarauhashormonivalmisteilla. Vertaisarvioitu Yleisin syy viivästyneeseen kehitykseen on perinnöllinen taipumus, johon ei liity elimellistä sairautta. Murrosikä on ajanjakso, jonka päätteeksi saavutetaan aikuispituus, aikuistyyppinen feminisaatio, hedelmällisyys, keskushermoston ja luuston kypsyminen sekä psykoseksuaalinen aikuistuminen. Normaaliin murrosiän kehitykseen liittyy laaja yksilöllinen vaihtelu. Kaksostutkimusten perusteella tiedetään, että murrosiän alkamisen vaihtelusta 5 8 prosenttia selittyy perintötekijöillä (1). Ympäristötekijöiden vaikutus on näkynyt murrosiän kehityksen varhaistumisena viime vuosikymmenten aikana. Viivästyneen murrosiän vuoksi tutkimuksiin lähetetyistä suurin osa on poikia, vaikka murrosiän kehityksen viivästyminen muuten terveillä nuorilla on yhtä yleistä tytöillä ja pojilla (2). Murrosiän tapahtumia säätelee hypotalamuksesta, aivolisäkkeestä ja sukupuolirauhasesta muodostuva monimutkainen järjestelmä, jonka toimintaa ei edelleenkään täysin tunneta. Tämä järjestelmä on toiminnallisesti kypsä koko lapsuuden ajan, mutta sen toimintaa estää voimakas sentraalinen inhibitio. Puberteetin alkaessa gonadotropiineja vapauttavan hormonin (GnRH) erityksen lisääntyminen sykäyksittäin stimuloi aivolisäkkeen gonadotropiinien (FSH, follikkelia stimuloiva hormoni ja LH, luteinisoiva hormoni) erittymistä, mikä johtaa sukupuolirauhasen toiminnan käynnistymiseen. Aivan äskettäin julkaistiin havainto, jonka mukaan MKRN3-proteiinilla on tärkeä rooli murrosiän käynnistymisen jarrutuksessa. Tämän proteiinin ilmentymistä säätelee MKRN3-geeni, jonka maternaalinen alleeli on hiljennetty, ja proteiini muodostuu isältä perityn geenin luennan seurauksena. Potilailla, joilla on mutaatioita tässä isältä perityssä geenissä, sentraalinen inhibitio loppuu ennenaikaisesti ja puberteetti käynnistyy selvästi ikätovereita varhaisemmin (3). Aikuisiällä hypotalamuksen ja aivolisäkkeen toimintaa säätelevät sukupuolirauhasen erittämät glykoproteiini- ja steroidihormonit. Normaali murrosikä Murrosiän ulkoisten sukupuoliominaisuuksien kehitysasteen kuvaamiseen käytetään edelleen Tannerin vuonna 1962 luomaa asteikkoa (kuva 1) (4). Useimpien tyttöjen murrosikä alkaa rintarauhasen kehityksellä 8 13 vuoden iässä. Häpykarvoituksen ilmaantuminen on seurausta lisämunuaisten zona reticulariksen kypsymisestä, jonka seurauksena erityisesti dehydro epiandrosteronin (DHEA) ja sen sulfaatin (DHEAS) eritys lisääntyy. Murrosiässä pituuskasvu on kolmivaiheinen. Alkumurrosiän hitaan kasvun jälkeen seuraa noin kaksi vuotta kestävä nopean kasvun vaihe, ns. kasvupyrähdys, jonka jälkeen kasvu jälleen hidastuu ja lopulta päättyy. Kasvupyrähdyksen huippu ajoittuu keskimäärin 12 vuoden ikään, jolloin rinnan kehitys on tavallisimmin Tannerin luokituksen M3 M4- vaiheessa. Menarke ajoittuu yleensä kasvupyrähdyksen jälkeiseen kasvun hidastumisen vaiheeseen. Rintojen kehityksen alkamisesta me- 1896 Suomen Lääkärilehti 26-32/215 vsk 7

Kuva 1. Tyttöjen murrosiän asteet Tannerin luokituksen mukaan (4). M1 Lapsi: vain nänni on koholla. P1 Lapsi: häpyseudun karvoitus ei poikkea vatsan karvoituksesta. M2 Nuppuaste: rinta ja nänni kohoavat hiukan ja rauhaskudosta tuntuu tunnusteltaessa; nännipiha on suurentunut. P2 Pitkiä, heikosti pigmentoituneita, untuvaisia, suoria tai hieman kihartuvia karvoja on niukasti häpyhuulissa. M3 Rinta ja nännipiha ovat edelleen suurentuneet, niiden ääriviiva muodostaa sivulta katsoen yhtenäisen kaaren. P3 Huomattavasti tummempi, karkeampi ja kiharampi karvoitus, joka leviää niukasti häpyliitoksen päälle. M4 Nännipiha kohoaa muodostaen erillisen kummun. P4 Aikuistyyppinen karvoitus, mutta vielä huomattavasti pienemmällä alueella, ei leviä reisien sisäsivuille. M5 Kypsä rinta: vain nänni on koholla rinnasta nännipihan laskettua takaisin yhtenäiseen ääriviivaan. P5 Aikuistyyppinen karvoitus, yläraja vaakasuora, ei leviä navan suuntaan, mutta kylläkin reisien sisäsivuille. narkeen kuluu,3 4,4 vuotta. Suomalaisten tyttöjen keskimääräinen menarkeikä on 13 vuotta (5). Kuukautiskierron käynnistyminen edellyttää hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin tarkkaa säätelyä sekä normaaleja tytön sukuelimiä. Hypotalamuksen GnRH-pulssit stimuloivat aivolisäkkeen FSH:n ja LH:n eritystä, jotka puolestaan vaikuttavat munasarjaan. Munasarja vastaa erittämällä estrogeenia ja kasvattamalla yleensä yhden kypsän munarakkulan. Estrogeeni kasvattaa kohtua ja paksuntaa kohdun limakalvoa. Ovulatorisen kuukautiskierron loppupuolella munasarjan keltarauhashormonieritys saa aikaan kohdun limakalvon rakenteen muuttumisen sekretoriseksi. Hormonipitoisuuksien pienentyessä loppukierrossa osa kohdun limakalvosta vuotaa pois kuukautisvuotona (kuva 2). Viivästynyt puberteetti Hitaan kypsyjän puberteettikehitys voi alkaa yli neljä vuotta keskimääräistä myöhemmin. Yleensä viiveisen kehittyjän lähipiirissä on samalla tavalla hitaasti kehittyneitä perheenjäseniä. Puberteettikehityksen viivästyminen voi aiheuttaa huolta, surua ja ahdistusta, joten tila vaatii vähintään nuoren informointia ja tukea. Murrosikäkehityksen ajoituksen arviointiin käytetään murrosikäseulaa (taulukko 1) (6). Seulontarajat perustuvat maamme yliopistosairaaloiden lastenendokrinologien yhteiseen sopimukseen. Mikäli jompikumpi vanhemmista on kehittynyt viiveisesti, sallitaan lapselle vuoden lisäviivästymä, ellei mitään sairauden oireita tai merkkejä ole. Mikäli sukuanamneesi ei tue hidasta kypsymistä, jatkotutkimukset ovat aina tarpeen. Kaikkien viivästyneen kypsymisen vuoksi tutkittavien nuorten tutkimuksissa korostuvat tarkkojen esitietojen, huolellisen kliinisen tutkimuksen ja kasvuanalyysin osuus. Tutkimukset aloitetaan aina perusterveydenhuollossa. Esitiedoissa tulee selvittää vanhempien ja sisa rusten (joskus myös isovanhempien) kypsymisaikataulut ja mahdolliset yleiseen sekä erityisesti lisääntymisterveyteen liittyvät seikat (esim. sukuelinten anomaliat, lapsettomuushoidot). Tässä yhteydessä selvitetään myös nuoren harrastukset, ruokailutavat ja mahdolliset muut sairaudet ja niiden hoidot. Liikuntamäärät tulee selvittää huolellisesti, sillä intensiivisesti harjoittelevilla ja kilpaurheilua harrastavilla on paljon endokrinologisia poikkeavuuksia (7). Kasvukäyrä tulee piirtää ja lääkärin tulee aina arvioi- Suomen Lääkärilehti 26-32/215 vsk 7 1897

Kirjallisuutta 1 Kaprio J, Rimpelä A, Winter T ym. Common genetic influences on BMI and age at menarche. Hum Biol 1995;67:739 53. 2 Wehkalampi K, Widén E, Laine T ym. Patterns of inheritance of constitutional delay of growth and puberty in families of adolescent girls and boys referred to specialist pediatric care. J Clin Endocrinol Metab 28;93:723 8. 3 Abreu AP, Dauber A, Macedo DB ym. Central precocious puberty caused by mutations in the imprinted gene MKRN3. N Engl J Med 213;368:2467 75. 4 Tanner JM. Growth at adolescence. Oxford: Blackwell Scientific Publications 1962. 5 Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon J. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocrine Rev 23;24:668 93. 6 Raivio T. Puberteettikehitys ja sen häiriöt. Kirjassa: Jousimaa J, Alenius H, Atula S, toim. Lääkärin käsikirja, 11.painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 214;1184 6. 7 Maimoun L, Georgopoulos N, Sultan C. Endocrine disorders in adolescent and young female athletes: impact on growth, menstrual cycles, and bone mass acquisition. J Clin Endocrinol Metab 214;99:437 5. 8 Hagen CP, Sorensen K, Aksglaede L ym. Pubertal onset in girls is strongly influenced by genetic variation affecting FSH action. Sci Rep 214;4:6412. 9 Wehkalampi K, Dunkel L. Konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti mitä uutta? Suom Lääkäril 211;66:541 5. 1 Sederquist B, Fernandez-Vojvodich P, Zaman F ym. Impact of inflammatory cytokines on longitudinal bone growth. J Mol Endocrinol 214;53:T35 44. 11 Barnes N, Chemaitilly W. Endocrinopathies in survivors of childhood neoplasia. Front Pediatr 214;2:11. Taulukko 1. da, vastaako kasvunopeus puberteetin vaihetta ja onko kasvunopeudessa tai esim. pituuspainossa tapahtunut muutoksia (kuva 3). Nuorelle tehdään perusteellinen tutkimus ja puberteetin vaihe kirjataan. Tytön rinnat tulee aina palpoida, jotta voidaan arvioida, onko rintarauhasen kasvu todella alkanut vai muodostuuko rinta vain rasvakudoksesta. Häpy- ja kainalokarvoituksen ilmaantuminen huomioidaan. Kliinisessä tutkimuksessa selvitetään myös yleinen terveydentila ja mahdolliset krooniseen sairauteen viittaavat löydökset. Perusterveydenhuollossa suljetaan pois krooniset sairaudet, jotka hidastavat kasvua ja murrosiän kehitystä. Perustutkimuksiin kuuluvat täydellinen verenkuva, kilpirauhasen (TSH ja T 4 V) ja munuaisten toimintakokeet (kreatiniini), keliakiavasta-aineet ja tarvittaessa lasko. Etiologia ja diagnostiikka Yleisin syy viivästyneeseen kehitykseen on perinnöllinen taipumus, johon ei liity elimellistä sairautta. Viiveisen puberteetin tai kuukautisten puuttumisen taustalla voi olla synnynnäinen tai hankittu syy. Jatkossa selvennetään lyhyesti muutamia yleisiä viiveiseen puberteettiin liittyviä käsitteitä ja tämän jälkeen käsitellään yksityiskohtaisemmin sen syitä jaottelemalla syyt hypotalamus-, aivolisäke-, munasarja- tai synnytinelinperäisiksi (taulukko 2). Konstitutionaalinen viivästynyt puberteetti Poikkeavan myöhäistä murrosiän kehitystä muutoin terveellä nuorella kutsutaan konstitutionaaliseksi viivästyneeksi puberteetiksi. Tämä viivästyneen puberteetin muoto on yleisimmin perinnöllinen ominaisuus, ja usein joko toinen tai molemmat vanhemmista ovat kehittyneet samalla tavalla. Äskettäin julkaistut tutkimukset Tyttöjen puberteettikehityksen sovitut seulontarajat (6). Häpykarvoituksen ilmaantuminen on merkki lisämunuaisten aikuistumisesta, ei sentraalisen puberteetin käynnistymisestä. Tannerin luokka Ei ennen ikää Viimeistään iässä M2 8 v 13 v P2 8 v 13 v Kasvu nopeutuu 9 v 13 v Menarke 1,5 v 16 v ovat osoittaneet, että osa konstitutionaalisen viiveisen puberteetin vaihtelusta johtuu FSH-reseptorigeenin polymorfioista (8). Myös idiopaattinen hypogonadotrooppinen hypogonadismi esiintyy suvuittain, eikä näitä yleensä voida erottaa toisistaan. Nämä kaksi ovatkin nykykäsityksen mukaan osittain päällekkäisiä tiloja (9). Perheen kehitysaikataulun selvittäminen ja kasvukäyrän tarkastelu useimmiten johdattelevat oikeaan diagnoosiin. Kroonisten sairauksien vaikutus puberteettikehitykseen Kaikkien kroonisesti sairaiden lasten puberteetin alkua ja etenemistä seurataan tarkoin. Kasvu- ja puberteettikehitys voivat viivästyä usean eri mekanismin vaikutuksesta. Aliravitsemus, hyperkortisolismi ja koholla olevat proinflammatoriset sytokiinitasot vaikuttavat paitsi kasvuhormonieritykseen ja -vaikutukseen, myös suoraan luun kasvulinjoihin (1). Biokemialliset löydökset ovat samanlaiset kuin konstitutionaalisessa viiveisessä puberteetissa. Hankittu viiveinen puberteetti Tähän ryhmään kuuluu sairauksien ja hoitojen myötä kehittynyt viiveinen puberteetti. Tavallisimpia syitä ovat aivokasvainten ja munasarjakasvainten leikkausten sekä syöpähoitojen jälkitilat. Yli 3 Gy:n sädeannos hypotalamus-aivolisäkealueelle voi johtaa gonadotropiinien erityksen vajeeseen ja hypogonadotrooppiseen hypogonadismiin (11). Vatsan alueen sädehoito ja alkyloivat solunsalpaajahoidot johtavat usein munasarjojen vaurioitumiseen eli primaariseen hypogonadismiin (12). Hypotalamuksen ja aivolisäkkeen vajaatoiminta Idiopaatisessa hypogonadotrooppisessa hypogonadismissa kyse on hypotalamuksen poikkeavasta GnRH:n erityksestä tai vasteesta. Sen seurauksena aivolisäkkeen munasarjoja stimuloivia hormoneja ei erity normaaliin tapaan. Nuorella tavallisin syy tähän on perinnöllinen sää telyjärjestelmän hidas kypsyminen. Kypsymistä voi hidastaa psyykkinen ja fyysinen stressi (taulukko 2). Nykyään tunnetaan useita geenejä, joiden mutaatiot johtavat puutteelliseen gonadotropiinieritykseen ja puberteetin viivästymiseen. Osalla potilaista on myös hajuaistin puutos, 1898 Suomen Lääkärilehti 26-32/215 vsk 7

12 Vatanen A, Wilhelmsson M, Borgström B ym. Ovarian function after allogeneic hematopoetic stem cell transplantation in childhood and adolescence. Eur J Endocrinol 214;17:211 8. 13 Laitinen EM, Vaaralahti K, Tommiska J ym. Incidence, phenotypic features and molecular genetics of Kallman syndrome in Finland. Orphanet J Rare Dis 211;6:41. 14 Rachmiel M, Kives S, Atenafu E ym. Primary amenorrhea as a manifestation of polycystic ovarian syndrome in adolescents. A unique subgroup? Arch Pediatr Adolesc Med 28;162:521 4. Kuva 2. Follikkelien Dominantti värväytyminen follikkeli suulakihalkio ja hammasanomalioita sekä muita liitännäisanomalioita. Suomessa synnynnäistä gonadotropiinivajetta aiheuttavat tyypillisesti FGFR1-, KAL1- ja GnRHR-geenien mutaatiot (13). Synnynnäisen hypogonadotrooppisen hypogonadismin ilmaantuvuus on vain noin 1:8, ja näiden sairauksien diagnostiikka kuuluu erikoissairaanhoitoon. Geneettisten ja hormonaalisten tutkimusten lisäksi potilaille tehdään lähes aina pään magneettikuvaus. Vaikka aivolisäkkeen gonadotropiinierityksen määrä olisi normaali, sen sysäyksittäisyys voi kuitenkin häiriintyä tai puuttua, jolloin munasarjan munarakkulan kypsyminen häiriintyy. Seurauksena on anovulaatio. Aivolisäkkeen ja munasarjojen hormonierityksen vaihtelu kuukautiskierron mukaan. LH (U/l) Progesteroni (nmol/l) Munasarjan histologia Endometriumin histologia 4 3 2 1 5 4 3 2 1 Munasarjojen vajaatoiminta Hypergonadotrooppisessa hypogonadismissa munasarja ei pysty vastaamaan aivolisäkkeen hormonistimulaatioon ja estradiolitaso on matala. Tyypillisesti tällainen tilanne on Turnerin oireyhtymässä. Oireyhtymän esiintyvyys on noin 1:2 7 elävänä syntynyttä tyttöä kohti. Oireyhtymään kuuluvat tietyt ilmiasupiirteet ja toisen X- kromosomin osittainen tai täydellinen puutos. Karyotyypistä riippuen tytön kasvu on häiriintynyt sikiöaikana tai hidastunut imeväis- ja lapsuusiässä. Murrosiän kasvupyrähdys puuttuu. Merkittävin kasvun häiriintymiseen vaikuttava tekijä on short stature homeobox (SHOX)-geenin haploinsuffisienssi toisen X-kromosomin poikkeavuuden seurauksena. Munasarjojen vajaatoiminnasta johtuva murrosiän kehityksen puuttuminen on yksi Turne- Kuukautiset Ovulaatio Keltarauhanen Kuvio mukailtu kirjasta: Ylikorkala O, Kauppila A, toim. Naistentaudit ja synnytykset. 4. Painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 24;35. Kuvio julkaistaan kustantajan luvalla. 15 FSH (U/l) 1 5 1.5 Estradioli (nmol/l) 1..5 Munasarjojen monirakkulataudissa (PCOS) munasarjat sisältävät paljon pieniä munarakkuloita, follikkeleita, ja erittävät liikaa androgeeneja. Liiallisen androgeenierityksen merkit tytöillä ovat hankala akne ja lisääntynyt karvoitus (hirsutismi). Liiallinen androgeenieritys häiritsee myös aivolisäkkeen toimintaa aiheuttaen ovulaatiohäiriöitä. Monirakkulatauti ilmenee useimmiten menarken jälkeen sekundaarisena amenorreana, mutta sen on osoitettu olevan joskus taustalla myös primaarisessa amenor reassa (14). Nuoren tytön munasarjojen rakenteen arvioiminen on hankalaa, koska tuossa iässä munasarjoissa on fysiologisestikin paljon pieniä munarakkuloita. Normaalien munasarjojen erottaminen monirakkulaisista vatsan päältä tehtävällä kaikututkimuksella on käytännössä mahdotonta. Monirakkulaisiin munasarjoihin liittyvät tyypilliset laboratoriokoelöydökset on kuvattu taulukossa 2. Aivolisäkkeen prolaktinooma voi kehittyä puberteetin aikana ja pysäyttää jo alkaneen puberteettikehityksen (15). Tilaan voi liittyä rintojen maidoneritys. Seerumin biologisesti aktiivisen prolaktiinin taso on toistuvasti selvästi koholla ja sellan magneettitutkimuksessa voidaan nähdä mikro- tai makroadenooma. Erotusdiagnostisesti tulee muistaa muut yleiset syyt hyperprolaktinemian taustalla. Hoitamaton kilpirauhasen vajaatoiminta, psyykenlääkitys ja stressi voivat nostaa seerumin prolaktiinitasoa. Kun hyperprolaktinemia on etiologiansa mukaisesti hoidettu, etenee murrosikä yleensä spontaanisti. Suomen Lääkärilehti 26-32/215 vsk 7 1899

Taulukko 2. Viiveisen murrosiän ja primaarisen amenorrean syyt ja hormonikokeiden löydökset. Häiriö Yleisimmät syyt Hormonikokeet Hypotalamuksen / aivolisäkkeen vajaatoiminta Hypogonadotrooppinen hypogonadismi a) toiminnallinen Säätelyjärjestelmän kypsymättömyys Syömishäiriöt Alipaino, fyysinen harjoittelu, stressi Krooniset sairaudet b) pysyvä Kallmanin oireyhtymä Pään sädehoito Kallon sisäiset tuumorit (esim kraniofaryngeooma) Panhypopituitarismi Normogonadotrooppinen hypogonadismi PCOS Cushing Kilpirauhasen vajaatoiminta FSH, LH, E2 FSH tai normaali LH tai normaali E2 normaali Testo tai normaali Kortisoli TSH, T4V Hyperprolaktinemia Aivolisäkeadenooma Prolaktiini Lääkitys FSH, LH Kilpirauhasen vajaatoiminta TSH, T4V Stressi Munasarjojen vajaatoiminta Hypergonadotrooppinen hypogonadismi Turnerin oireyhtymä Muut gonadidysgenesiat Munasarjatoimenpiteet Autoimmuunitaudit Familiaalinen, esim. FSH-reseptorin mutaatio Idiopaattinen Synnytinelinten rakennepoikkeavuudet Umpinainen immenkalvo Emättimen poikittainen väliseinä Puuttuva kohtu ja emätin Androgeeniresistenssi FSH, LH, E2 FSH, LH, E2 normaali FSH, LH, E2 normaali FSH, LH, E2 normaali Testo rin oireyhtymän yleisimmistä ilmiasupiirteistä. Tila erotetaan konstitutionaalisesta viivästyneestä puberteetista gonadotropiinitasojen määrityksen avulla: Turnerin oireyhtymässä gonadotropiinitasot ovat korkeat, konstitutionaalisessa viivästyneessä kehityksessä ne ovat matalat. Toisen X-kromosomin (45,XO) puuttuminen kokonaan johtaa useimmiten vaikeaan munasarjojen vajaatoimintaan. Vain noin 1 %:lta Turnerin oireyhtymää sairastavilta nuorilta tytöiltä löytyy munarakkuloita (16) tai hormonitutkimuksissa viitteitä munarakkuloiden olemassaolosta (17). Puberteetti alkaa normaalisti keskimäärin 15 3 %:lla näistä tytöistä, mutta spontaani menarke tulee vain 2 5 %:lle ja spontaaneja raskauksia on vain noin 2 %:lla naisista, joilla on Turnerin oireyhtymä (18). Munasarjojen vajaatoiminta voi johtua myös siitä, että follikkelit ovat tuhoutuneet ennenaikaisesti kiihtyneen atresian, munasarjoihin kohdistuneiden toimenpiteiden tai lääkehoitojen vuoksi. Lapsuus- ja nuoruusiän syöpähoidot voivat aiheuttaa joko pysyvän tai ohimenevän munasarjojen vajaatoiminnan. Joihinkin autoimmuunitauteihin, kuten suomalaiseen tautiperintöön kuuluvaan APECED-tautiin, voi liittyä ennenaikainen munasarjojen toiminnan hiipuminen. Murrosikä on voinut aluksi edetä normaalisti, mutta follikkelien nopean häviämisen myötä munasarjan toiminta hiipuu ja murrosiän kehitys pysähtyy. Suomalaiseen tautiperintöön kuuluvassa FSHR-geeniin paikallistetussa sairaudessa FSH-reseptorin rakenne on poikkeava eikä hormoni pääse vaikuttamaan munasarjan kohdesoluissa eli granuloosasoluissa, eivätkä munarakkulat näin ollen kypsy (19). Munasarjojen vajaatoiminnan selvittely kuuluu aina erikoissairaanhoitoon. Hormonikokeiden lisäksi on syytä tutkia ainakin karyotyyppi ja FSHR-geenin mutaatioanalyysi. Syytä munasarjojen vajaatoiminnalle ei tarkoissakaan selvittelyissä aina löydy (2). Synnytinelinten rakennepoikkeavuudet Kuukautisvuoto voi jäädä puuttumaan synnytinelinten rakenteellisen poikkeavuuden vuoksi. Immenkalvo voi olla umpinainen (ilmaantuvuus 1:1 tyttöä) tai emättimessä voi olla poikittainen väliseinä (ilmaantuvuus 1: 5 tyttöä), jolloin kuukautisvuoto ei pääse purkautumaan ulos. Seurauksena on usein voimakkaat sykliset vatsakivut kuukautisvuodon pakkautuessa emättimeen tai kohtuun. Tilanne voidaan hoitaa kirurgisella avauksella. Näiden tyttöjen murrosiän muu kehitys on edennyt normaalisti. Puuttuvien kuukautisten selvittelyjen yhteydessä voidaan joskus todeta koko emättimen puuttuvan. Tuolloin emättimen paikalla on vain pieni umpinainen emätinpoimu. Useimmiten tytöltä puuttuu myös kohtu tai se on alikehittynyt (Mayer-Rokitansky-Küster-Hauserin oire- 19 Suomen Lääkärilehti 26-32/215 vsk 7

Kuva 3. Tyypillinen viiveisen tytön suhteellisen pituuden kasvukäyrä. Tytön pituuskasvu (vihreä viiva) jatkuu lapsuusiän kasvunopeutta, ja koska ikätoverien pituuskasvu kiihtyy, tytön suhteellinen pituus laskee. Pituuspainossa (sininen rasti) ei ole tapahtunut muutoksia. 13 vuoden iässä luustoikä (avonainen ympyrä) on 1,8 vuotta. Pituus Paino 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 cm 5 4 3 2 1 cm 18 17-1 -2-3 -4-5 -6 16 15 14 13-7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2 v 15 Saranac L, Zivanovic S, Radovanovic Z, Kostig G, Markovic I, Miljkovic P. Hyperprolactinemia: different clinical expression in childhood. Horm Res Paediatr 21;73:187 92. 16 Borgström B, Hreinsson J, Carsten R ym. Fertility preservation in girls with Turner-syndrome: prognostic signs of the presence of ovarian follicles. J Clin Endocrinol Metab 29;94:74 8. 17 Visser JA, Hokken-Koelega ACS, Zandwijken GRJ ym. Anti-Müllerian hormone levels in girls and adolescents with Turner syndrome are related to karyotype, pubertal development and growth hormone treatment. Hum Reprod 213;28:1899 97. 18 Hewitt JK, Jayasinghe Y, Amort DJ ym. Fertility in Turner syndrome. Clin Endocrinol 213;79:66 14. 19 Aittomäki K, Lucena JLD, Pakarinen P ym. Mutation in the Follicle-stimulating hormone receptor causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995;82:959 68. 2 Oksjoki S, Jokimaa V. Munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen uhka naisen terveydelle? Duodecim 215;2:136 41. 21 Aittomäki K, Eroila H, Kajanoja P. A population-based study of incidence of Müllerian aplasia in Finland. Fertil Steril 21;76:624 5. 22 Tadokoro-Cuccaro R, Hughes IA. Androgen insensitivity syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 214;21:499 53. yhtymä, vagina- ja kohtuaplasia, 1:5 tyttöä), joka johtuu sikiökautisesta Müllerin tiehyiden kehityshäiriöstä (21). Munasarjat ovat rakenteeltaan ja toiminnaltaan normaalit, joten murrosiän kehitys on menarkea lukuun ottamatta normaali. Myös karvoitus on normaali. Joskus, kun tytöltä puuttuu sekä emätin että kohtu, todetaan myös häpy- ja kainalokarvoituksen puuttuminen. Tuolloin kyseessä voi olla harvinainen (1:6 ) androgeeniresistenssioireyhtymä (22). Tällöin tytön karyotyyppi on 46,XY. Testosteronia erittävät sukupuolirauhaset sijaitsevat vatsaontelossa tai nivuskanavassa. Testosteroni ei vaikuta kohdekudoksissa, koska androgeenireseptori on poikkeava. Müllerin tiehyet ovat surkastuneet sikiökaudella normaalin anti-müller-hormonin (AMH) erityksen seurauksena. Emätin on pieni limakalvopoimu tai syvennys. Testosteronia on verenkierrossa runsaasti, ja osa siitä muuttuu aromataasientsyymin vaikutuksesta estrogeeniksi aiheuttaen rintojen kehittymisen ja pituuskasvupyrähdyksen. Jos tytön karyotyyppi on XY tai kromosomistossa on Y-kromosomaalista materiaalia, tulee sukupuolirauhaset poistaa malignisoitumisriskin vuoksi joko diagnoosivaiheessa tai viimeistään murrosiän kehityksen päätyttyä (23,24). Rakennepoikkeavuuksia selvitellään huolellisella gynekologisella tutkimuksella, joka sisältää ulkosynnytinten tarkastelun ja kaikututkimuksen vatsanpeitteiden päältä. Tarkentavana kuvantamismenetelmänä voidaan käyttää vatsan magneettitutkimusta. Joissakin tilanteissa tarvitaan myös narkoosissa tehtyjä tähystystutkimuksia. Hoito ja seuranta Hormonihoitoa harkittaessa on muistettava, että normaalisti suurin osa murrosikään liittyvistä kehon muutoksista tapahtuu 2 4 vuoden aikana. Myös silloin, kun murrosiän kehitystä joudutetaan tai murrosiän kehitys viedään läpi ulkoisella hormonihoidolla, pyritään mahdollisimman fysiologiseen kehitykseen. Taulukkoon 3 on koottu tilanteita, joissa tyttö voi tarvita sukuhormonihoitoa murrosiän edistämiseksi. Hoidon tavoitteena on mahdollisimman normaali pituuskasvu, riittävän luumassan kehittyminen, sekundaaristen sukupuoliominaisuuksien kehittyminen sekä riittävä kohdun ja endometriumin kasvu. Ylläpitohoidon tarkoitus on saavutettujen ominaisuuksien säilyttäminen, luuston sekä sydän- ja verenkiertoelimistön kunnon ylläpito sekä kohdun valmisteleminen mahdollisia myöhempiä raskauksia varten (25). Tytön hypogonadismin hoidossa käytetään aluksi pieniä estrogeeniannoksia, sillä liian suuri annos voi johtaa liian aikaiseen kasvulevyjen luutumiseen ja pienempään aikuispituuteen. Jos tytön hypogonadismi on tiedossa jo ennen murrosiän alkua, hoito aloitetaan yleensä 1 11 vuoden iässä. Turnerin oireyhtymää sairastaville potilaille tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että lapsuusiällä aloitetulla pieniannoksisella estrogeenihoidolla on suotuisia vaikutuksia kasvuun ja murrosiän kulkuun (26). Suomessa käytetään yleisimmin estrogeenigeeliä, jonka aloitusannos on,5 1 cm geeliä/ vrk, joka vastaa,1,2 mg estrogeenia/vrk tai vaihtoehtoisesti estrogeenilaastaria, joka voidaan hoidon aluksi myös puolittaa. Estrogeeniannosta lisätään asteittain noin puolen vuoden välein (27). Hoito suunnitellaan ja toteutetaan aina yksilöllisesti iän ja hoitovasteen mukaan. Hoidon aikana seurataan tytön pituuskasvua, luuston kypsymistä, rintojen kehitystä, estrogeenivaikutuksen merkkejä ulkosynnyttimiin ja kohdun kasvua vatsan päältä tehtävän kaikututkimuksen avulla. Hoitoon liitetään syklinen keltarauhashormoni, progestiini, kun estrogeenihoitoa on käytetty noin kahden kolmen vuoden ajan tai kun tytölle ilmaantuu estrogeenihoidon Suomen Lääkärilehti 26-32/215 vsk 7 191

23 Cools M, Drop SL, Wolffenbufel KP ym. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving frontiers. Endocrine Rev 26;27:468 84. 24 Liu AX, Shi HY, Cai ZJ ym. Increased risk of gonadal malignancy and prophylactic gonadectomy: a study of 12 phenotypic female patients with Y chromosome or Y-derived sequences. Human Reprod 214;29:1413 9. 25 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: Sex steroid treatment for pubertal induction and replacement in the adolescent girl. Scientific Impact Paper No 4, June 213. 26 Quigley CA, Wan X, Garg S ym. Effects of low-dose estrogen replacement during childhood on pubertal development and gonadotropin concentrations in patients with Turner syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 214;99:E1754 64. 27 Piippo S, Lenko H, Kainulainen P ym. Use of percutaneous estrogen gel for induction of puberty in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 24;89:3241 7. Taulukko 3. Tyttöjen sukuhormonihoidon indikaatiot (25). Murrosiän viivästymisen syyt KONSTITUTIONAALINEN VIIVEINEN PUBERTEETTI aikana verisiä vuotoja tai kohdun limakalvon todetaan kaikututkimuksessa paksuuntuneen (25). Yleisempi tilanne lienee, että hypogonadismi paljastuu vasta tutkimuksissa, jotka tehdään viivästyneen murrosiän vuoksi. Tuolloin lääkeannokset ja hoidossa eteneminen pitää suunnitella yksilöllisesti riippuen tytön iästä, psyykkisestä tilanteesta, pituudesta ja omista toiveista. Jos puberteetti on alkanut spontaanisti, mutta pysähtynyt ennen menarkea, voidaan hoidossa usein edetä ripeämmin. Hoito Puberteetin joudutushoito HYPOGONADOTROOPPINEN HYPOGONADISMI a) synnynnäinen Puberteetin induktio ja pysyvä sukuhormonihoito b) sekundaarinen (kasvaimet yms.) Riippuen murrosiän vaiheesta Puberteetin induktio / loppuun vieminen ja pysyvä sukuhormonihoito c) toiminnallinen (hypotalaaminen amenorrea) Taustasyyn hoito Hormonihoito vain, jos paino pysyvästi korjaantunut eikä puberteetti etene MUNASARJOJEN VAJAATOIMINTA (HYPERGONADOTROOPPINEN HYPOGONADISMI) a) alku ennen puberteettia Puberteetin induktio ja pysyvä sukuhormonihoito b) alku kesken puberteetin Puberteetin loppuun vieminen ja pysyvä sukuhormonihoito Lopuksi Viivästynyttä puberteettia selviteltäessä perusterveydenhuollossa tulee sulkea pois yleissairauksista anemia, krooniset tulehdukselliset sairaudet, kilpirauhasen ja munuaisten vajaatoiminta sekä keliakia. Korkeat FSH- ja LHtasot erottelevat sukurauhasperäisen ongelman hypotalaamisesta häiriöstä ja kypsästä aikuistyyppisestä gonadotropiinierityksestä. Mahdolliset jatkotutkimukset ja hoito kuuluvat aina erikoissairaanhoitoon. Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Elina Vuori-Holopainen, Tiina Laine: ei sidonnaisuuksia. English summary www.laakarilehti.fi in english Delayed puberty in girls 192 Suomen Lääkärilehti 26-32/215 vsk 7

English summary Elina Vuori-Holopainen M.D., Ph.D. Helsinki University and Helsinki University Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology elina.vuori-holopainen@hus.fi Tiina Laine M.D., Ph.D. Helsinki University and Helsinki University Hospital, Children s Hospital, Department of Paediatric Endocrinology Delayed puberty in girls During puberty adult height, secondary sexual characteristics, fertility, bone mineralization and psychosexual maturation are attained. Sexual maturation and reproductive capability require an intact hypothalamic-pituitarygonadal axis. Gonadotropin-releasing hormone stimulates the secretion of luteinizing and follicle-stimulating hormone, which in turn, stimulate gonadal maturation and sex-steroid production. Delayed puberty is defined as the absence of breast development by the age of 13 years or the abscence of menarche by the age of 16 years when secondary sexual characteristics have been developed normally. Constitutionally delayed puberty is the most common single cause of delayed puberty. The most important differential diagnoses are hypergonadotropic hypogonadism, permanent hypogonadotropic hypogonadism, transient hypogonadotropic hypogonadism and structural anomalies of the genital tract. Pubertal development can be induced by hormonal therapy. When treatment is given, the goals are to initiate and finalize the development of secondary sexual characteristics and the acceleration of growth and to avoid psychosexual difficulties associated with delayed puberty. Suomen Lääkärilehti 26-32/215 vsk 7 192a