HHV8-virus: infektio ja diagnostiikka



Samankaltaiset tiedostot
Herpesvirukset ja immuunijärjestelmä

HIV ja tuberkuloosi Hoidon erityiskysymykset. Matti Ristola HYKS Infektiosairauksien klinikka

OLLI RUOHO TERVEYDENHUOLTOELÄINLÄÄKÄRI. ETT ry

Sanna Nikunen ELL

Autoimmuunitaudit: osa 1

Ebola tietoisku. Veli-Jukka Anttila osastonylilääkäri HYKS/Tulehduskeskus/infektiosairaudet Infektioidentorjuntayksikkö

INFLECTRA SEULONTAKORTTI

Elimistö puolustautuu

HPV-epidemiologiasta ja diagnostiikasta

Immuunipuutokset. Olli Vainio OY Diagnostiikan laitos OYS Kliinisen mikrobiologian laboratorio

LYMFOSYTOOSIT SANOIN JA KUVIN. Pentti Mäntymaa TAYS, Laboratoriokeskus

Hepatiitti E -viruksen esiintyminen ihmisissä ja eläimissä Suomessa

Elimistö puolustautuu

Vasta-aineiden merkitys elinsiirroissa

VIERITESTI VAI SPESIFIT VASTA-AINEET Jukka Suni

Sylvant (siltuksimabi) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO

11. Elimistö puolustautuu

Ennen verensiirtoa tehtävät tutkimukset miksi veret viipyvät?

TaLO-tapaukset Virusoppi. Vastuuhenkilöt: Tapaus 1: Matti Varis Tapaus 2: Veijo Hukkanen Tapaus 3: Sisko Tauriainen Tapaus 4: Ilkka Julkunen

Immunosupressiopotilaiden TB-riskin arviointi. Ville Valtonen professori, ylilääkäri HYKS, sisätaudit, infektiosairauksien klinikka, HUS

Miten rokottaminen suojaa yksilöä ja rokotuskattavuus väestöä Merit Melin Rokotusohjelmayksikkö

Clostridium difficile diagnostiikan nykyvaihe ja pulmat. Janne Aittoniemi, LT, dos, oyl Fimlab Laboratoriot Oy

Virtaussytometrian perusteet

Nivelreuman serologiset testit: mitä ne kertovat? LT, apulaisylilääkäri Anna-Maija Haapala TAYS Laboratoriokeskus

Herpesvirukset II Irmeli Lautenschlager, dosentti Virologian os. HUSLAB / HY

Suutaudit 4 Virusinfektiot

Hiv tutuksi. Koulutus vastaanottokeskuksille Maahanmuuttovirasto Batulo Essak HIV-tukikeskus

Koska veriryhmästä voi poiketa - ja koska ei?

Olysio (simepreviiri) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO

Viekirax-valmisteen (ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri) riskienhallintasuunnitelman yhteenveto

GYNEKOLOGINEN SYÖPÄ

Veren välityksellä tarttuvat taudit. Ajankohtaista infektioiden torjunnasta OYS, infektiolääkäri Lotta Simola

VERIRYHMÄT JA VERIRYHMÄVASTA-AINEET

Sytomegalovirus (CMV)

Luutuumorit IAP Turku Tom Böhling HUSLAB/Peijas-Hyvinkää ja HY

VERIVAROTOIMIEN MERKITSEMISEN MERKITYS KÄYTÄNNÖSSÄ

VIRUKSET JA SYÖPÄ. Antti Vaheri, LKT HY virologian emeritusprofessori

KandiakatemiA Kandiklinikka

Entyvio 300 mg kuiva aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (vedolitsumabi)

Geenimonistus -ongelmia

Rokkotaudit ja raskaus. Tammikuun kihlaus Minttu Lahtinen Erikoistuva lääkäri, K-SKS Naistentaudit ja synnytykset

Yersinia-serologia. Markus Penttinen Lääketieteellinen mikrobiologia Turun yliopisto

HIV ja hepatiitit HIV

Liite II. Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntiluvan ehtojen muuttamiselle

U L K O A S I A I N M I N I S T E R I Ö N M Ä Ä R Ä Y S K O K O E L M A

C. difficile-diagnostiikan vaikutus epidemiologiaan, potilaan hoitoon ja eristyskäytäntöihin. Miksi lasten C. difficileä ei hoideta? 16.3.

Altistuminen Vesirokkovirukselle laitoksessa. V-J Anttila

Plasmasolukasvaimet (hematologin näkökulmasta) Eeva-Riitta Savolainen LKT, dos Os.ylilääkäri

Verensiirtoon liittyvät toimenpiteet sairaalassa ja verensiirron toteutus

Pienryhmä 3 immuunipuolustus

Pienryhmä 3 immuunipuolustus, ratkaisut

U L K O A S I A I N M I N I S T E R I Ö N M Ä Ä R Ä Y S K O K O E L M A

Sukupuolitautien Käypä hoito - suositus. Risto Vuento Laboratoriokeskus PSHP

Ajankohtaista hiv-infektiosta

Kliininen mikrobiologia 1: Virologia

Maksasiirteiden patologiaa Suomen IAP:n kevätkokous, Tampere

Miten geenitestin tulos muuttaa syövän hoitoa?

Herpesvirus 6 ja maksan akuutti vajaatoiminta viruksen merkitys ennen maksansiirtoa ja sen jälkeen

Mycoplasma bovis hiljainen ja tappava. Eläinlääkäri Taina Haarahiltunen Yksityispraktikko, Nurmijärvi

Soluhoitovalmisteet ja määräys yksittäisten potilaiden hoidosta. matti korhonen

Hiv-testi koska ja kenelle? XXIX Valtakunnalliset Tartuntatautipäivät

- TYÖTÄ JA YHTEISTYÖTÄ

Molekyyligenetiikka. Arto Orpana, FT dos. apulaisylikemisti

Vesirokko- ja vyöruusurokotteet

Hiv/aidsista ei ole aina helppo puhua, mutta tietoa tarvitaan

10/12/12. HIV-1 O and P. HIV-1 M and N NATURE VOL FEBRUARY 1999

Työperäinen tuberkuloosi epidemia. V-J Anttila dos, osastonylilääkäri HYKS/Infektioepidemiologinen yksikkö/sairaalahygieniayksikkö

LIITE EMEAN TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA HYLKÄYSPERUSTEET

Rintasyövän perinnöllisyys

Tietopaketti seksitaudeista

Maailman aids-päivä Harjoitus 2: Totta vai tarua

Hepatiitti B hiljaa etenevä sairaus

BCG rokotusmuutoksen vaikutukset lasten tuberkuloosin diagnostiikkaan. Eeva Salo lasten infektiosairauksien erikoislääkäri HUS LNS

, versio V1.0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO

Toxoplasma gondii. Toksoplasmoosi, moderni diagnostiikka. Dos. Maija Lappalainen HUSLAB, virologian osasto o Protozoa (sporozoa)

MITÄ SITTEN, KUN MAAILMASSA ON VAIN YKSI AINOA SOPIVA VERENLUOVUTTAJA

Tuberkuloosi ja hoitohenkilökunta ISLT LT Riitta Erkinjuntti-Pekkanen el, keuhkosairauksien klinikka KYS

RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO

Biologian tehtävien vastaukset ja selitykset

Epstein-Barrin-virus -IgG-aviditeetti

Raskaana olevien ja vastasyntyneiden verensiirto ja seulonta käytäntö. Uusi Verensiirto-opas

Riskienhallintasuunnitelman julkinen yhteenveto Imlygic (talimogeenilaherparepveekki)

Ovatko MDR-mikrobit samanlaisia?

Influenssa A(H1N1) -toimintaohjeita

Lepakkorabiestutkimus

Harvinaissairauksien yksikkö. Lausunto Ehlers-Danlos tyyppi III:n taudinkuvasta. Taustaa. Alfa-tryptasemia. 21/03/16 /ms

HSV- ja VZV-keratiitit

Paremman elämän puolesta

BI4 IHMISEN BIOLOGIA

RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS (RSV)

Elinsiirtopotilaiden infektiot ja rokotteet. Elinsiirtopotilaiden Infektiot

Mitä virustutkimuksia lastenlääkäri haluaa? Harri Saxén HUS/LKL

Virusriskin vähentäminen elintarviketuotannossa

Mitä moniresistentin mikrobin kantajuus tarkoittaa? Eristääkö vai ei?

Hevosten rokottaminen. Eläinlääkäri Martti Nevalainen Intervet Oy, osa Schering-Plough konsernia

Villisian tuleminen hyödyt ja uhkat. Ohto Salo Suomen riistakeskus

Transkriptio:

HHV8-virus: infektio ja diagnostiikka (Kaposin sarkooma -herpesvirus, KSHV) Anne Lehtonen, FT Suomen Akatemian tutkijatohtori Genomibiologian tutkimusohjelma Biomedicum Helsinki, HY

Esityksen sisältö 1. Yleistä HHV8-viruksesta 2. HHV8-viruksen tarttuminen 3. HHV8-virukseen liittyvät sairaudet 4. HHV8-viruksen aiheuttamien sairauksien hoito 5. HHV8-viruksen diagnostiikkaa

HHV8 (Kaposin sarkooma -herpesvirus) ihmisen gamma-2-herpesvirus (Rhadinoviridae) löydetty vuonna 1994 perusterveellä henkilöllä ei yleensä aiheuta vakavaa tautia primaari-infektion yhteydessä on yhteydessä kaikkiin Kaposin sarkooman (KS) epidemiologisiin muotoihin sekä HIV-positiiviset että -negatiiviset potilaat liittyy myös eräisiin harvinaisiin lymfoproliferatiivisiin sairauksiin primaarinen effuusiolymfooma PEL multisentrinen Castlemanin tauti MCD

HHV8:n biologiaa HHV8 infektoi B-soluja ja endoteelisoluja myös T-soluja ja monosyyttejä herpesviruksille tyypillisesti infektio voi olla latentti tai lyyttinen latentissa infektiossa vain muutamat virusgeenit ilmentyvät (LANA, vflip, v-cyc, virf3, Kaposin A, viruksen mikro-rna:t) lyyttisen infektion aikana ilmentyvät viruksen DNAsynteesiin liittyvät ja rakenneproteiinit oireettomilla kantajilla pääasiassa latentti infektio harvoin viremiaa KS-, PEL- ja MCD-potilailla virusta voidaan havaita myös verestä virus kantaa genomissaan useita isäntäsolusta varastettuja geenejä

HHV8 häiritsee solun perustoimintoja

HHV8:n tarttumisreitit elinsiirtojen yhteydessä virus voi siirtyä siirteen mukana seksiteitse tarttuva virus länsimaissa homoseksuaaleilla miehillä korkeampi seroprevalenssi kuin väestössä keskimäärin HHV8 + henkilöiden syljestä on mitattu korkeita virustiittereitä tartuttavuus perheiden sisällä, erityisesti äidiltä lapsille tai sisarusten välillä verensiirron välityksellä tapahtuvia tartuntoja on raportoitu verivalmisteiden testaaminen ongelmallista

Kaposin sarkooma Angioproliferatiivinen kasvain voimakasta verisuonten uusiomuodostusta vuotava veri- ja imusuonisto infiltroivia plasmasoluja, lymfosyyttejä ja muita tulehdussoluja tuottavat sytokiineja ja kasvutekijöitä Kasvaimelle tyypillisiä ovat sukkulamaiset solut (spindle cells) HHV8 + endoteeliperäisiä soluja, joissa havaitaan myös makrofagimarkkereita voidaan löytää KS-potilaiden verenkierrosta Kasvaimia esiintyy iholla, mutta ne voivat levitä myös sisäelimiin skin oral liver

Kaposin sarkooman alatyypit I histologisesti samanlaisia Klassinen KS Tavataan Välimeren ja Lähi-idän alueella (Italiassa, Kreikassa, Turkissa, Israelissa, Saudi-Arabiassa) Esiintyy lähinnä vanhoilla miehillä Kasvaimet yleensä alaraajojen iholla, eivät ole aggressiivisia Iatrogeeninen KS immunosuppressoiduilla potilailla yleisyys elinsiirron jälkeen vahvasti riippuvainen HHV8- viruksen yleisyydestä väestössä KS:n esiintyvyys 500-1000X suurempi elinsiirron jälkeen immunosuppression taso vaikuttaa KS-riskiin

HHV8/KS ja elinsiirrot siirrettävä elin vaikuttaa KS-riskiin usein munuaisensiirtopotilailla vähän keuhkonsiirron yhteydessä KS häviää useimmiten hyljinnänestolääkityksen lopettamisen jälkeen Elinsiirtopotilaan oman vanhan infektion reaktivaatio TAI siirteen mukana tullut uusi infektio myös esiasteiset KS-solut voivat siirtyä elimen mukana Välttämällä elinsiirtoja HHV8 + luovuttajilta HHV8 - saajille voitaisiin välttää osa KS-tapauksista erityisesti alueilla, jossa HHV8-prevalenssi on korkea Potilaiden seuranta siirron jälkeen mahdollisen HHV8- tartunnan/reaktivaation varalta varhainen hoidon ja lääkityksen aloittaminen

HHV8 ja elinsiirrot Avoimia kysymyksiä: Laajoja tutkimuksia HHV8:n levinneisyydestä väestössä ei ole tehty länsimaissa arvioitu kantajuus 1-3% väestöstä Suomessa syyskuusta 2001 lähtien todettu 14 HHV8-tapausta (IgG+) Ei selkeitä arvioita KS-riskistä elinsiirron jälkeen prospektiivinen tutkimus meneillään Ranskassa viremian merkitys ja PBMC-solujen HHV8-määrä KS:n kehittymisen indikaattorina? Käytettävä testimenetelmä? ei standardoitua kaupallista testiä saatavana Testaamisen kannattavuus siis edelleen pohdinnassa Suomessa ei olla ehkä edes vielä tässä vaiheessa?

Kaposin sarkooman alatyypit II AIDS-vaiheeseen liittyvä KS KS on AIDS-vaiheelle tunnusomainen kasvain ilmeisesti HIV-infektio edistää HHV8-viruksen leviämistä elimistössä kliinisesti hyvin aggressiivinen muoto, kasvaimia ihon lisäksi tyypillisesti myös sisäelimissä Endeeminen (kotoperäinen) KS esiintyy Afrikassa esiintyy tyypillisesti nuoremmilla henkilöillä kuin klassinen KS, myös lapsilla Järviluoma & Ojala, BBA Reviews, 2006

HHV8/KS Afrikassa KS on ollut yleinen kasvain tietyillä alueilla Afrikassa jo ennen HIV-epidemiaa Uganda, Sudan, Kongon demokraattinen tasavalta, Ruanda, Burundi Saharan eteläpuolisessa Afrikassa KS on tällä hetkellä yleisin syöpämuoto HIV-epidemia yhdessä HHV8-viruksen korkean endeemisen esiintyvyden kanssa yleisin syöpä myös lapsilla transmissio äidiltä lapselle ja sisarusten välillä anti-hiv-lääkitys ei laajasti saatavilla kuolleisuus KS:aan korkea

Primaarinen effuusiolymfooma ja multisentrinen Castlemanin tauti PEL esiintyy useimmiten AIDS-potilailla ja KS:n yhteydessä lymfoomasolut lähes poikkeuksetta HHV8 + (useimmiten myös EBV + ) klonaalinen B-solulymfooma latentti infektio >95% soluista aggressiivinen ja fataali tauti MCD lymfoomat EBV - kaikki muodot eivät ole HHV8 + oligoklonaalinen (B-solu) lymfoproliferaatio infektoituneista soluista suuressa osassa voidaan havaita lyyttinen infektio

HHV8-infektioon liittyvien syöpien hoito - Kaposin sarkooma vain KS:n hoidosta olemassa laajempia hoitotutkimuksia PEL:n ja MCD:n harvinaisuuden vuoksi olemassa vain yksittäisiä tapausselostuksia käytössä olevat herpesviruslääkkeet estävät herpesvirusten DNA-polymeraasin toimintaa gansikloviiri, foskarnaatti, sidofoviiri eivät vaikuta latentisti infektoituneisiin soluihin käytetään KS:n hoidossa vaihtelevin tuloksin paikallinen sädehoito ja kemoterapia (paclitaxel, antrasykliinit) HIV-positiivisille potilaille HAART (highly aggressive antiretroviral therapy)

HHV8-infektioon liittyvien syöpien hoito - Kaposin sarkooma IFNα hyväksytty KS:n hoitoon estää viruksen replikaation aiheuttaa paljon sivuvaikutuksia angiogeneesin estäjät mm. talidomidi hoitokokeilu munuaisensiirtopotilailla (Stallone ym. NEJM 2005) hyljinnänestolääkityksenä käytettiin rapamysiiniä (Sirolimus) syklosporiinin sijaan kolmen kuukauden kuluttua KS-iholeesiot olivat hävinneet Tulevaisuuden lääkekehityksessä lääkkeiden kohdentaminen virusproteiinien toimintaa vastaan on tärkeää todennäköisesti saavutetaan matalampi toksisuus hoito kohdentuu paremmin ainoastaan syöpäsoluihin

HHV8-infektioon liittyvien syöpien hoito - primaarinen effuusiolymfooma perinteinen kemoterapia harvoin tehokas on yhdistetty antiviraaleihin ja IFNα:aan NF-κB-signaalireitin estäjät NF-κB-reitti jatkuvasti aktiivinen PEL-soluissa ja edellytys niiden kasvulle HHV8:n geeniekspression estäminen RNAitekniikkaa hyväksikäyttäen (Godfrey ym., Blood 2005) tiettyjen latenttien geenien ilmentymisen estäminen aiheutti PEL-solulinjoissa ja PEL-hiirimallissa ohjelmoidun solukuoleman eli apoptoosin ei vielä käytössä potilaiden hoidossa

HHV8:n diagnostiikkaa diagnosointi ei ole mahdollista virusviljelyllä virus ei replikoidu tehokkaasti soluviljelyssä ei sytopaattista vaikutusta virus-dna:n määrä voidaan analysoida PCR:llä HHV8-infektion kantajat muodostavat vastaaineita sekä latentteja että lyyttisiä antigeenejä kohtaan latentti: latent nuclear antigen, LANA (ORF73) lyyttiset: ORF65 (kapsidiproteiini) ja K8.1 (glykoproteiini viruksen vaipan pinnalla) serokonversion yhteydessä vasta-aineet lyyttisiä antigeenejä vastaan ilmaantuvat ensin

HHV8:n käytössä olevaa diagnostiikkaa HHV8-ELISA/EIA potilasseerumeista rekombinanttiproteiiniantigeeni (LANA, ORF65, K8.1) viruslysaattiantigeeni immunofluoresenssidetektio (IFA) potilasseerumeista antigeenina latentisti infektoidut ja/tai lyyttisesti indusoidut PEL-solut oikea seerumilaimennos tärkeä immunohistokemiallinen detektio kudosnäytteistä, työläs KS-diagnoosin varmistaminen tai poissulkeminen Western blot työläs metodi, käytössä lähinnä varmennustestinä mahdollista määrittää vasta-aineet tiettyjä virusproteiineja vastaan on havaittu, että eri riskiryhmillä ja eri tautivaiheissa on erilainen vasta-aineprofiili

HHV8:n diagnostiikkaa - PCR virus-dna:n määrä voidaan analysoida PCR:llä HHV8-spesifiset genomialueet seerumista/plasmasta, PBMC-soluista, siemennesteestä, syljestä, kudosnäytteistä (iho) virus-dna:n määrä näytteessä voi vaihdella huomattavastikin genomisen HHV8-DNA:n määrä latentin infektion aikana hyvin matala PCR-diagnostiikan ongelma on riittävän herkkyyden saavuttaminen PBMC-solujen viljeleminen ja aktivoiminen voi lisätä detektion herkkyyttä RT-PCR? ei yleensä tarpeen DNA-viruksille mrna jo valmiiksi monistettu latenttien ja/tai lyyttisten mrna:iden detektio samoista näytteistä mahdollista

HHV8:n diagnostiikkaa - haasteita HHV8-testit eivät ole laajasti käytössä testien tekeminen ei ole standardoitua käytössä olevista testeistä ristiriitaisia tuloksia riippuen kulloinkin testatusta populaatiosta eri potilas- tai riskiryhmien diagnosointiin parhaiten sopivista menetelmistä ei ole tarkkaa tutkimustietoa saatavissa Erityisesti matalan riskin väestössä (esim. verenluovuttajat) HHV8- viruksen kantajien identifiointi vaikeaa Testit toimivat ilmeisesti parhaiten KS-potilaiden diagnostiikassa ja seurannassa Testien kehittämistä vaikeuttaa se, että vain harvat virusproteiinit ovat immunogeenisiä kaikissa HHV8+ henkilöissä eroja eri maantieteellisillä alueilla tavattavissa viruksissa? diagnoosimenetelmien heikkoudet vaikeuttavat myös HHV8- infektioon liittyvien tautien hoitomuotojen tehokkuuden arviointia

Viral Tumorigenesis group Päivi Ojala Anne Lehtonen Annika Järviluoma Grzegorz Sarek Fang Cheng Sonja Koopal Liisa Lappalainen Pirita Pekkonen Kirsi Siivola Jenny Bärlund