Autosomissa vallitsevasti periytyvä munuaisten monirakkulatauti

Nefrologia Anne Lumiaho ja Markku Laakso Autosomissa vallitsevasti periytyvä munuaisten monirakkulatauti Autosomissa vallitsevasti periytyvässä munuaisten monirakkulataudissa molempiin munuaisiin kehittyy nesteen täyttämiä rakkuloita. Rakkuloiden laajeneminen ja lisääntyminen johtaa munuaisten vajaatoimintaan noin puolella sairastuneista ennen 60 vuoden ikää. Munuaistaudin lisäksi sairauteen liittyvät nesterakkuloiden muodostuminen maksaan, kohonnut verenpaine, aivoverisuonten pullistumat ja aivoverenvuodot sekä sydämen läppäviat. Munuaisten monirakkulatautia aiheuttaa mutaatio joko PKD1 tai PKD2 geenissä, joiden proteiineja ovat polykystiinit 1 ja 2. Niillä on keskeinen tehtävä solunsisäisen kalsiumtasapainon säätelyssä. Lisäksi on kuvattu useita muita mekanismeja, jotka ovat mukana kystien synnyssä ja laajenemisessa. PKD2 tautia sairastavat tarvitsevat keinomunuaishoitoa keskimäärin 15 vuotta myöhemmin kuin PKD1 potilaat. Viimeisten kymmenen vuoden aikana tietämys taudin patogeneesistä on lisääntynyt huomattavasti. Eläinkokeissa on saatu lupaavia tuloksia uusista taudin etenemiseen vaikuttavista hoidoista. Tulevaisuudessa taudinkulkuun voidaan ehkä vaikuttaa muutoinkin kuin kohonnutta verenpainetta hoitamalla. A utosomissa vallitsevasti periytyvä munuaisten monirakkulatauti (polycystic kidney disease, PKD) on yleisin perinnöllinen munuaissairaus. Sen esiintyvyys länsimaissa on 1/1 000 (Dalgaard 1957, Iglesias ym. 1983). Suomessa se on kolmanneksi yleisin terminaaliseen uremiaan johtava sairaus (Suomen munuaistautirekisteri 2003). Noin 10 %:lla dialyysihoitoa saavista on PKD. Taudissa munuaisten tubuluksiin kehittyy rakkuloita, jotka laajenevat ja lisääntyvät iän myötä. Rakkuloiden lisääntymisen ja interstitiaalisen fibroosin seurauksena munuaisten toiminta heikkenee ja johtaa dialyysihoitoon noin 50 %:lla tautia sairastavista 60 vuoden ikään mennessä (Parfrey ym. 1990). Rakkuloita voi olla myös maksassa. Tautia sairastavilla esiintyy myös aivoverisuonten pullistumia, sydämen läppävikoja, vasemman kammion hypertrofiaa ja verenpainetautia (taulukko 1). Vallitsevasti periytyvää PKD:tä sairastavista noin 85 %:lla on mutaatio PKD1 geenissä ja 10 15 %:lla PKD2 geenissä. Lisäksi on kuvattu sukuja, joiden tauti ei ole liittynyt kumpaankaan geeniin. Kolmatta tautia aiheuttavaa geeniä ei kuitenkaan ole pystytty vielä paikantamaan. Taulukko 1. Munuaisten monirakkulataudin ilmentymät. Kohde Ilmentymä Esiintyvyys (%) Munuaiset kystat 100 virtsatieinfektiot 29 35 munuaiskivet 6 18 hematuria 24 30 Maksa kystat 60 maksafibroosi? Aivot aneurysmat 5 21 Sydän vasemman kammion 18 24 hypertrofia mitraaliprolapsi 26 mitraalivuoto 30 aorttavuoto 8 11 Vatsa tyrät? munasarjakystat? Duodecim 2006;122:200 7 A. Lumiaho ja M. Laakso

NH 2 LRRs WSC C-tyypin lektiini LDL-A PKD-domeeni REJ GPS LH-2 Coiled-coil domain EF-hand motif for Ca 2+ binding COOH COOH Polykystiini 1 Polykystiini 2 NH 2 Kuva 1. Polykystiinit 1 ja 2 ovat solukalvon proteiineja, jotka ovat solulimassa keskenään vuorovaikutuksessa COOH terminaalisten osien kautta. Polykystiini 1:llä on pitkä solun ulkopuolinen N terminaalinen osa ja 11 solukalvossa sijaitsevaa osaa. Polykystiini 2:n N terminaalinen osa on lyhyt ja sijaitsee solulimassa. Solukalvossa sijaitsevia osia on kuusi (Peters ym. 2001). Genetiikka PKD1 geeni, sijaitsee kromosomissa 16p13.3, ja siinä on 46 eksonia (The European Polycystic Kidney Disease Consortium 1994, The International Polycystic Kidney Disease Consortium 1995). Geenin proteiinituote on polykystiini 1, joka on solukalvon glykoproteiini. Siinä on useita alueita, jotka toimivat solunulkoisen matriksin ja muiden solun pinnan proteiinien reseptoreina (kuva 1). Polykystiini 1 toimii solukalvojen reseptorina vaikuttaen solujen sekä niiden ja matriksin väliseen vuorovaikutukseen. Noin 70 % geenistä (eksonit 1 34) on monistunut 3 4 kertaa muualla kromosomissa 16. Lisäksi PKD1 geenillä on pitkä polypyrimidiinijakso intronissa 21. Polykystiini 1 ilmentyy munuaisissa tubulusten epiteelissä, ja PKD:ssä sitä esiintyy kystien epiteelikerroksessa ja myös tubuluksissa, jotka eivät ole kystisiä. Lisäksi se ilmentyy verisuonten sileälihassoluissa ja sydänlihassoluissa. PKD1 geenin alueelta on löydetty noin 200 erilaista PKD:tä aiheuttavaa mutaatiota (Watnick ym. 1999, Ong ja Harris 2005). Joitakin poikkeuksia lukuun ottamatta jokaisella perheellä on ollut oma mutaationsa eikä geenistä ole löytynyt yhtään selvää»hot spot» aluetta. PKD2 geeni on PKD1 geeniä selvästi pienempi ja sisältää 15 eksonia (Kimberling ym. 1993). PKD2 geenin proteiinituote polykystiini 2 muodostuu 968 aminohaposta, ja sillä on kalsiumkanava aktiivisuutta. Polykystiini 1 ja 2 ovat vuorovaikutuksessa keskenään, ja ne säätelevät solunsisäistä signalointijärjestelmää. Polykystiini 2 ilmentyy vasta aikuisiällä eikä sikiökaudella kuten polykystiini 1. Ensimmäinen PKD:tä aiheuttava mutaatio löydettiin PKD2 geenistä vuonna 1996 (Mochizuki ym. 1996), ja sen jälkeen koko geenin alueelta on raportoitu yli 50 eri mutaatioita (Ong ja Harris 2005). Olemme selvittäneet PKD:n mutaatiot Pohjois Savon sairaanhoitopiirin alueella. Tutkittu Autosomissa vallitsevasti periytyvä munuaisten monirakkulatauti 201

jen 17 suvun joukosta PKD1 geenin mutaatioita löytyi 15 suvusta ja PKD2 geenin mutaatio yhdestä perheestä. Lisäksi yhdessä perheessä tauti ei kytkeytynyt kumpaankaan geeniin. Potilailla todettiin myös pistemutaatioita (missense, nonsense), insertioita ja deleetioita, kuten muissakin väestöissä (Peltola ym. 2005) (taulukko 2). Ainoastaan yksi löydetty mutaatio on raportoitu aikaisemmin. Tämä kuvastaa sitä, että eri potilailla ja eri suvuissa taudin aiheuttaja oli lähes poikkeuksetta erilainen mutaatio. Mutaatioiden vaikutukset taudin kulkuun ja ilmentymiin ovat huonosti tunnettuja. Diagnostiikka Taudin diagnosointi on helppoa, kun suvussa esiintyy PKD:tä ja molemmissa munuaisissa todetaan runsaasti rakkuloita. Kuitenkin noin 10 %:ssa tapauksista potilaan vanhemmat ovat terveitä, koska tauti johtuu uudesta mutaatiosta. PKD1 taudissa rakkuloita ilmaantuu yleensä Taulukko 2. PKD 1 ja PKD 2 geenien mutaatiot Itä Suomessa (Peltola ym. 2005). Geeni ja suvun numero Eksoni Mutaatio Aikaisemmin raportoitu PKD1 Missense 7 11 L845S Kyllä 3 27 V3138M Ei 6 27 V3138M Ei 1 43 A3953P Ei 4 43 A3953P Ei Nonsense 2 13 Q1020X Ei 11 15 Q1117X Ei 12 31 S3384X Ei 9 36 W3574X Ei 20 44 Q4004X Ei Insertio/deleetio 18 5 966insC Ei 8 11 V873A + 2830insC Ei 17 15 6945delT Ei 21 37 11064insC Ei 10 46 12752-12768del Ei PKD2 Missense 14 4 R322Q Ei molempiin munuaisiin 30 vuoden ikään mennessä. Jos yli 30 vuotiaalla ei kaikututkimuksessa todeta rakkuloita, geenivirhe on erittäin epätodennäköinen. PKD2 taudissa rakkulat ilmaantuvat myöhemmällä iällä kuin PKD1 taudissa. Muut tautiin liittyvät löydökset, kuten maksarakkuloiden esiintyminen, vahvistavat diagnoosia. PKD diagnosoidaan munuaisten kaikututkimuksella. Epäselvissä tapauksissa voidaan käyttää myös tietokonetomografiaa (TT), koska sen sensitiivisyys on parempi kuin kaikututkimuksen ja sillä nähdään pienetkin (0,5 cm) rakkulat. Puhjenneen ja tulehtuneen rakkulan toteamiseen käytetään vatsan TT tutkimusta ja leukosyyttien isotooppikartoitusta, mutta diagnostiikka ei ole helppoa millään kuvantamistutkimuksella, jos munuaisrakkuloita on paljon. PKD:n diagnostisissa kriteereissä (Ravine ym. 1994) otetaan huomioon positiivisen sukuanamneesin lisäksi ikä: diagnoosiin vaaditaan alle 30 vuotiailla vähintään kaksi rakkulaa (yhdessä tai molemmissa munuaisissa), 30 59 vuotiailla vähintään kaksi rakkulaa molemmissa munuaisissa ja yli 60 vuotiailla rakkuloita neljä tai enemmän molemmissa munuaisissa. Erotusdiagnostiikassa tulee ottaa huomioon peittyvästi periytyvä PKD. Se on selvästi harvinaisempi (arvioitu ilmaantuvuus on 1/40 000) ja vaikeampi sairaus kuin vallitsevasti periytyvä, ja se esiintyy tyypillisesti lapsilla. Suurin osa potilaista tarvitsee dialyysihoitoa jo lapsena, mutta osalla maksafibroosi ja portahypertensio ovat hallitsevia ongelmia ja munuaisten vajaatoiminta kehittyy vasta yli 15 vuoden iässä. Peittyvästi periytyvää tautia sairastavien molemmat vanhemmat ovat terveitä, mutta he kantavat taudin mutaatiota. Toinen erotusdiagnostinen ongelma ovat hankinnaiset munuaisrakkulat, joita esiintyy munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja dialyysihoitoa saavilla. Lisäksi terveilläkin tavataan yksittäisiä rakkuloita, ja niiden esiintyminen lisääntyy iän myötä. Munuaisrakkuloiden synty Tieto munuaisrakkuloiden syntymekanismeista on lisääntynyt viime vuosina. Rakkulat muo 202 A. Lumiaho ja M. Laakso

Epiteelisolut Nesteen kertyminen Ituradan mutaatio Somaattinen mutaatio Klonaalinen proliferaatio Tubulus dilatoituu ja kysta muodostuu Kuva 2.»Two hit» mekanismi kystan muodostuksessa. Kaikissa munuaistubulusten epiteelisoluissa on sama ituradan PKD mutaatio. Kun epiteelisolun normaaliin alleeliin tulee somaattinen mutaatio, alkaa kystan muodostus. Epiteelisolun klonaalisen proliferaation seurauksena tubulus laajenee ja muodostuu kysta (Pei Y 2001). dostuvat tubulusten epiteelisoluista. Primaarinen ongelma PKD:ssä on solujen epänormaali erilaistuminen ja kypsyminen. Epiteelisolujen proliferaatio ja nesteen lisääntyminen rakkulan sisällä johtavat kystan laajenemiseen.»two hit» mekanismi on tärkeä kystan synnyssä (Pei 2001). Se tarkoittaa, että ituradan mutaation lisäksi kystan kehittyminen edellyttää somaattista mutaatiota (kuva 2). Tämä mekanismi selittää hyvin sen, että rakkuloita syntyy vain osasta epiteelisoluja, ja myös taudinkuvan vaihtelun sukujen sisällä.»two hit» mekanismin lisäksi muutkin tekijät näyttävät vaikuttavan kystan syntyyn ja laajenemiseen (Ong ja Harris 2005). Munuaisten tubuluksissa on siiliumeja, joiden tehtävä on pitkään ollut epäselvä. Vasta viime aikoina on saatu näyttöä siitä, että munuaisten monirakkulataudeissa (vallitsevasti ja peittyvästi periytyvä PKD) primaarinen ongelma saattaa olla siiliumien rakenteessa ja toiminnassa (Ong ja Harris 2005). Siiliumeista on löydetty sekä polykystiini 1:tä että polykystiini 2:ta. Tutkimuksissa on osoitettu, että PKD1 ja PKD2 mutaatiot aiheuttavat siiliumin mekanosensoriin vaurion, joka estää Ca 2+ :n siirtymisen ja johtaa kystan syntyyn (Ong ja Harris 2005). Polykystiinin toiminta Ca 2+ kanavana on selvitetty parhaiten, ja on todennäköistä, että solunsisäisen Ca 2+ tasapainon häiriintyminen on keskeinen tekijä PKD:n fenotyypissä. Epiteelisolujen proliferaatiota säätelevät epidermaalinen kasvutekijä (EGF) ja syklinen AMP (camp) (Yamaguchi ym. 2000), joilla on merkittävä osuus myös kystan kehittymisessä. Syklinen AMP estää normaalien munuaissolujen proliferaatiota, mutta PKD:ssä se päinvastoin stimuloi munuaissolujen proliferaatiota. Viime aikoina on saatu näyttöä siitä, että muutokset solunsisäisen Ca 2+ :n määrässä saattavat muuttaa camp:n»käyttäytymistä». Epiteelisolujen proliferaatioon johtavia mekanismeja ei tunneta. Solujen proliferaation lisäksi rakkulan kasvuun vaikuttaa nesteen kertyminen kystan sisään. Kun kysta on vielä liittyneenä tubulukseen, glomerulussuodos ohjautuu kystan sisään. Kystan irrottua tubuluksesta nesteen siirtyminen tapahtuu transepiteliaalisesti kloridierityksen kautta. Solun proliferaation lisäksi camp vaikuttaa myös kloridineritykseen ja nesteen kertymiseen rakkulan sisälle. Autosomissa vallitsevasti periytyvä munuaisten monirakkulatauti 203

Oireet ja löydökset Munuaisten vajaatoiminta kehittyy, kun toimivien nefronien määrä vähenee ja munuaisparenkyymi korvautuu fibroottisella kudoksella. On arvioitu, että keinomunuaishoitoon joutumisen todennäköisyys on alle 40 vuotiailla alle 2 %, 50 vuotiailla 20 25 %, 60 vuotiailla 35 45 % ja 70 75 vuotiailla 50 75 % (Parfrey ym. 1990, Gabow ym. 1992). Munuaisten vajaatoimintaan liittyvien oireiden lisäksi tautia sairastavilla voi esiintyä vatsa ja selkäkipuja kapselin venymisen tai suurien kystien aiheuttaman paineen vuoksi. Rakkulat saattavat myös puhjeta, mikä aiheuttaa äkillisen vatsakivun ja mahdollisesti verivirtsaisuuden. Vatsakipu voi johtua myös rakkulan tulehtumisesta, joka saattaa aiheuttaa kivun lisäksi lämmön nousua. Verenpainetauti on PKD:n varhainen ilmentymä. Verenpaine on kohonnut noin 50 70 %:lla PKD potilaista, joilla munuaiset toimivat vielä normaalisti (Gabow ym. 1990a). Verenpainetautia on todettu myös 18 22 %:lla lapsipotilaista. Verenpaineen nousun syynä on reniini aldosteroni angiotensiini eli RAA järjestelmän lisääntynyt aktiivisuus, joka johtuu rakkuloiden aiheuttamasta paikallisesta iskemiasta. PKD2 potilailla verenpainetauti on harvinaisempi ja se todetaan vanhemmalla iällä kuin PKD1 potilailla (50 vs 35 vuoden iässä) (Hateboer ym. 1999). Maksarakkulat ovat harvinaisia alle 20 vuotiailla. Niiden esiintyminen lisääntyy iän myötä, ja yli 60 vuoden iässä niitä on noin 70 %:lla (Gabow ym. 1990b). Lumiahon ym. (2003a) suomalaisessa aineistossa maksarakkuloita ei kuitenkaan todettu 38 %:lla munuaisten vaikeaa vajaatoimintaa sairastavista. Se osoittaa, että maksarakkuloiden esiintymiseen vaikuttavat eri geneettiset ja ympäristötekijät kuin munuaisrakkuloiden. Todennäköisesti estrogeeni vaikuttaa maksarakkuloiden syntyyn, koska maksarakkulat ovat naisilla suurempia kuin miehillä, niiden esiintyminen on naisilla yleisempää ja raskauksien määrä lisää maksarakkuloiden riskiä (Gabow ym. 1990b). Maksafibroosi on harvinainen PKD potilailla. Kallonsisäiset aneurysmat. PKD:n pelätyin ilmentymä on aivoverenvuoto. Oireettomia aneurysmia on todettu noin 8 %:lla PKD potilaista (Pirson ym. 2002). Lumiahon ym. (2003a) aineiston itäsuomalaisista potilaista 12 %:lla oli todettu aivoverenvuoto tai aneurysma. Aneurysmat esiintyvät suvuittain, joten geneettiset tekijät ovat tärkeitä niiden etiologiassa (Chapman ym. 1992). Polykystiini ilmentyy verisuonten sileälihassoluissa ja endoteelissa. Todennäköisesti polykystiinillä on suuri vaikutus suonten seinämien kestävyyteen (Kim ym. 2000). PKD potilaiden aneurysmat puhkeavat keskimäärin noin 40 vuoden iässä, noin kymmenen vuotta aikaisemmin kuin muulla väestöllä. Puhkeamisriskiin vaikuttavat aneurysman koko, sijainti ja aikaisempi aivoverenvuoto. Tupakointi, verenpainetauti ja hyperkolesterolemia lisäävät riskiä. Magneettiangiografia suositellaan tehtäväksi niille PKD potilaille, joilla tai joiden lähisuvussa on esiintynyt aivoverenvuotoa (Pirson ym. 2002, Gibbs ym. 2004). Magneettiangiografia pitäisi toistaa viiden vuoden välein (Pirson ym. 2002, Gibbs ym. 2004). Uuden aneurysman riski on erittäin pieni, jos magneettiangiografialöydös on normaali (Belz ym. 2005). Jos suvussa ei ole esiintynyt aivoverenvuotoja, tutkimusta ja seurantaa ei katsota tarpeelliseksi. Sydänsairaudet. PKD potilailla on todettu enemmän sydämen läppävikoja kuin väestössä keskimäärin. Hiippaläpän prolapseja esiintyy noin 26 %:lla (Hossac ym. 1988, Lumiaho ym. 2001) ja hiippaläpän vuotoja noin 30 %:lla (Hossack ym. 1988). Läppävikojen lisäksi noin 20 %:lla todetaan vasemman kammion hypertrofia (LVH) (Hossack ym. 1988, Lumiaho ym. 2001). Prolapseja on pidetty taudin mutaatioista johtuvana, sillä läppärakenteista on löydetty polykystiinejä eikä prolapsien ole todettu liittyvän verenpaineen nousuun. Sen sijaan hiippaläppävuotojen esiintyminen näyttää selittyvän verenpainetaudilla (Lumiaho ym. 2001). LVH johtuu todennäköisesti useasta tekijästä, joista tärkein lienee verenpainetauti. Koska vasemman kammion massan kasvua on todettu myös normotensiivisillä potilailla, ei verenpainetauti yksin selitä LVH:ta. Omassa aineistossamme insuliiniresistenssi korreloi vasemman kammion massan kanssa PKD1 potilailla riippumatta muista tekijöistä kuten iästä, painosta tai verenpaineesta 204 A. Lumiaho ja M. Laakso

(Lumiaho ym. 2003b). Polykystiiniä on todettu olevan myös sydänlihaksessa, joten LVH johtunee myös taudin mutaatioista. Pitäisikö kaikille PKD potilaille tehdä sydämen kaikututkimus? Suomalaisen aineiston perusteella tutkimus ei liene tarpeellinen nuorille normotensiivisille potilaille, joilla munuaisten toiminta on vielä normaalia, jos sydämen auskultaatiolöydös on normaali. Sen sijaan vanhemmille potilaille ja munuaisten vajaatoimintaa tai verenpainetautia sairastaville lienee syytä tehdä kaikututkimus. Muut löydökset. PKD potilailla esiintyy usein lievää proteinuriaa, mutta runsas valkuaisvirtsaisuus on harvinaista. Makroskooppista verivirtsaisuutta esiintyy erityisesti rakkulan puhkeamisen yhteydessä. PKD saattaa myös altistaa virtsatieinfektiolle ja munuaiskiville. Tamperelaisessa tutkimuksessa todettiin, että rakkulat munasarjoissa eivät liittyneet PKD:hen, mutta menopaussin ohittaneilla potilailla munasarjat olivat isommat kuin terveillä vastaavanikäisillä naisilla (Heinonen ym. 2002). Paksusuolen divertikkeleitä on kuvattu myös esiintyvän normaalia enemmän, erityisesti dialyysipotilailla. Lisäksi on todettu, että suuri deleetio PKD1 geenin ja tuberoosiskleroosia aiheuttavan geenin (TSC2) alueella aiheuttaa vaikean, jo nuorella iällä terminaaliseen uremiaan johtavan PKD:n (Brook Carter ym. 1994). On myös osoitettu, että eräät taudin komplikaatiot, kuten aivoverisuonten pullistumat ja munuaisten vaikea vajaatoiminta jo nuorella iällä kasaantuvat joihinkin sukuihin (Belz ym. 2001). Omassa tutkimuksessamme emme löytäneet yhteyttä mutaatioiden ja taudin vaikeusasteen välillä (Peltola ym. 2005). Perityn mutaation lisäksi muutkin tekijät vaikuttavat taudin etenemiseen, koska taudinkulku vaihtelee myös sukulaisten kesken kuten modifioivat geenit (esim. ACE 1 geeni) ja ympäristötekijät. Hoito Taudin etenemistä hidastavaa tai sitä pysäyttävää hoitoa ei ole. Verenpaineen hoito on tärkeää sydänsairauksien ehkäisemiseksi ja suurentuneen aivoaneurysmariskin vuoksi. Lisäksi taudin eteneminen verenpainetautia sairastavilla on nopeampaa kuin normotensiivisillä (Gabow Taudinkulku PKD potilaat voivat tarvita dialyysihoitoa hyvin eri ikäisinä, jopa jo lapsena tai vasta vanhalla iällä. Taudinkulku vaihtelee sekä sukujen välillä että myös sukulaisten kesken (Peters ja Breuning 2001). Taudin nopeampaa etenemistä ennustavat mutaatio PKD1 geenissä, miessukupuoli, nuori ikä taudin toteamisen aikaan, verenpainetauti, verivirtsaisuus ja munuaisten suuri koko (Gabow ym. 1992). Jos mutaatio sijaitsee PKD2 geenissä, tauti on lievempi kuin PKD1 geenin mutaation aiheuttamissa tapauksissa. PKD2 potilaat tarvitsevat dialyysihoitoa keskimäärin 69 vuotiaina, mutta PKD1 tautia sairastavat jo noin 53 vuotiaina (Hateboer ym. 1999). y d i n a s i a t Munuaisten monirakkulatauti (PKD) periytyy autosomissa vallitsevasti. Taudin aiheuttaa mutaatio PKD1 tai PKD2 geenissä. PKD1 tautia sairastavat joutuvat dialyysihoitoon noin 15 vuotta aikaisemmin kuin PKD2 potilaat. PKD:hen liittyy maksarakkuloita, sydämen läppävikoja, vasemman kammion hypertrofiaa ja aivoverenvuotoja. Aivoverenvuodot esiintyvät suvuittain. Jos sukuanamneesi on positiivinen, suositellaan pään magneettiangiografiaa. Taudin etenemiseen voidaan nykyään vaikuttaa vain verenpainetautia hoitamalla. Eläinkokeissa on kuitenkin saatu lupaavia tuloksia uusista taudin etenemistä hidastavista lääkkeistä. Autosomissa vallitsevasti periytyvä munuaisten monirakkulatauti 205

ym. 1992, Johnson ja Gabow 1997). Koska RAA järjestelmän liiallinen aktivoituminen on syynä verenpaineen nousuun, on angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjiä pidetty ensisijaislääkkeinä verenpainetaudin hoidossa. Niillä on todettu olevan suotuisa vaikutus vasemman kammion hypertrofiaan (Schrier ym. 2002), ja ne vähentävät myös intraglomerulaarista painetta ja proteinuriaa. Aiheesta ei kuitenkaan ole tehty riittävän suuria satunnaistettuja tutkimuksia, joten ei ole varmuutta siitä, mikä lääke vaikuttaisi parhaiten taudin etenemiseen. Ruokavalion proteiinirajoituksella ei ole havaittu olevan vaikutusta taudin etenemiseen, joten proteiinin saantia rajoitetaan vasta munuaisten vajaatoiminnan kehityttyä. Koska rakkuloiden lisääntyminen ja laajeneminen ei ole ainoa syy munuaisten toiminnan huononemiseen, ei rakkulan tyhjenemisellä ole todettu olevan merkitystä taudin etenemisen kannalta. Pysyvämmän tuloksen aikaansaamiseksi tyhjennetyn kystan erittävä epiteeli tulisi hoitaa skleroterapialla, esimerkiksi ruiskuttamalla etanolia rakkulaan ja imemällä se pois noin 20 minuutin kuluttua. Samalla tekniikalla voidaan hoitaa häiritseviä maksakystia. Monirakkulaisen maksan kystien hoito on kuitenkin huomattavan altista komplikaatioille. Etanoli voi aiheuttaa kudostuhoa ja infektioita päästessään valumaan pistokanavan kautta kystan ulkopuolelle tai muihin kystiin, joista sitä ei päästä aspiroimaan lopuksi pois. Kystien kattojen laparoskooppinen poisto saattaa tulla kysymykseen, mutta avoleikkauksia tulisi välttää komplikaatioriskien vuoksi. Kystainfektion hoitoon suositellaan sellaista antibioottia, joka pääsee kystan sisään, esimerkiksi fluorokinolonia (siprofloksasiinia). Joskus infektoitunut kysta joudutaan tyhjentämään, ja jos tulehdus ei rauhoitu, joudutaan munuainen poistamaan. Viimeisten vuosien aikana eläinkokeissa on saatu lupaavia tuloksia uusista lääkkeistä. EGF (epidermal growth factor) säätelee epiteelisolujen proliferaatiota ja EGF reseptorin tyrosiinikinaasin aktiivisuus estää kystan muodostusta ja etenemistä. EGF reseptorin tyrosiinikinaasin aktiivisuutta estävä lääke ehkäisi kystien muodostumisen ja etenemisen peittyvästi periytyvää PKD:tä sairastavilla hiirillä Ongin ja Harrisin (2005) tutkimuksessa. Pioglitatsoni (tiatsolidiinidioni) vähensi sydänongelmia ja vaikutti kystien muodostumiseen munuaisissa PKD / hiiriembryoilla. Lupaavia tuloksia on saatu myös uudella lääkkeellä (OPC31260), joka vähentää solunsisäisen camp:n määrää. Lääke esti taudin kehittymisen PCK rotilla (peittyvästi periytyvän PKD:n rottamalli) ja PCY hiirillä (nefronoftiisin hiirimalli) (Ong ja Harris 2005). Myös Pkd2 ws25/ hiirillä (vallitsevasti periytyvän PKD:n hiirimalli) lääke vähensi merkitsevästi kystien etenemistä. Tulevaisuudessa näitä lääkkeitä kokeiltaneen myös vallitsevasti periytyvää PKD:tä sairastavilla ihmisillä. Lopuksi Tietämys PKD:stä on viimeisten vuosien aikana lisääntynyt olennaisesti. Vaikka tautia aiheuttavat geenit on löydetty, lukuisa määrä mutaatioita tunnistettu ja rakkuloiden kehittymisestä tiedetään paljon, avoimia kysymyksiä on edelleen runsaasti. Vieläkään ei tiedetä, miten ja miksi rakkulat kehittyvät. Miksi osalle potilaista ilmaantuu runsaasti rakkuloita jo nuorena ja toisille vasta vanhemmalla iällä? Miksi vain osalla on maksarakkuloita? Miksi tauti saattaa käyttäytyä saman suvun jäsenillä täysin eri tavalla? Taudin etenemistä hidastavaa hoitoa ei ole vielä käytettävissä, mutta uusilla lääkkeillä on saatu eläinkokeissa lupaavia tuloksia. Kliinisessä työssä parantavan hoidon puuttumisen lisäksi ongelmana on diagnostiikka. Kaikututkimuksella ei voida sulkea pois taudin mahdollisuutta lapsilla ja nuorilla. Geenitestiä ei ole mahdollista kehittää kliiniseen työhön sen vuoksi, että lähes jokaisessa suvussa on oma mutaationsa. Onko ylipäätään syytä kertoa lapsille perinnöllisen taudin mahdollisuudesta? Taudin ennusteen kannalta riittäisi pelkästään verenpaineen seuranta harvakseltaan. Koska lasten tutkimisesta päättävät viime kädessä vanhemmat, lääkärin tehtävänä on antaa riittävästi tietoa tästä sairaudesta ja sen perinnöllisyydestä. 206 A. Lumiaho ja M. Laakso

Kirjallisuutta Belz MM, Fick-Brosnahan GM, Hughes RL, ym. Recurrence of intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2005;63:1824 50. Belz MM, Hughes RL, Kaehny WD, ym. Familial clustering of ruptured intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 2001;38:770 6. Brook-Carter PT, Peral B, Ward CJ, ym. Deletion of the TSC2 and PKD1 genes associated with severe infantile polycystic kidney disease-a contiguous gene syndrome. Nat Genet 1994;8:328 32. Chapman AB, Rubinstein D, Hughes R, ym. Intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 1992; 327:916 20. Dalgaard OZ. Bilateral polycystic disease of the kidneys: a follow-up of two hundred and eighty-four patients and their families. Acta Med Scand 1957;158 Suppl 328:1 255. The European Polycystic Kidney Disease Consortium. The polycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kb transcript and lies within a duplicated region on chromosome 16. Cell 1994;77:881 94. Gabow PA, Chapman AB, Johnson AM, ym. Renal structure and hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 1990(a);38:1177 80. Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD, Manco-Johnson ML, Duley IT, Everson GT. Risk factors for the development of hepatic cysts in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hepatology 1990(b);11:1033 7. Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD, ym. Factors affecting the progression of renal disease in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 1992;41:1311 9. Gibbs GE, Huston J, Qian Q, ym. Follow-up of intracranial aneurysms in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2004;65:1621 7. Hateboer N, Dijk MA, Bogdanova N, ym. Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2. European PKD1-PKD2 Study Group. Lancet 1999;353:103 7. Heinonen PK, Vuento M, Maunola M, Ala-Houhala I. Ovarian manifestations in women with autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 2002;40:504 7. Hossack KF, Leddy CL, Johnson AM, Schrier RW, Gabow PA. Echocardiographic findings in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 1988;319:907 12. Iglesias CG, Torres VE, Offrord KP, Holley KE, Beard CM, Kurland LT. Epidemiology of adult polycystic kidney disease, Olmsted County, Minnesota: 1935 1980. Am J Kideny Dis 1983;2:630 9. The International Polycystic Kidney Disease Consortium. Polycystic kidney disease: the complete structure of the PKD1 gene and its protein. Cell 1995;81:289 98. Johnson AM, Gabow PA. Identification of patients with autosomal dominant polycystic kidney disease at highest risk for end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 1997;8:1560 7. Kim K, Drummond I, Ibraghimov-Beskrovnaya O, Klinger K, Arnaout MA. Polycystin 1 is required for the structural integrity of blood vessels. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:1731 6. Kimberling WJ, Kumar S, Gabow PA, Kenyon JB, Connolly CJ, Somlo S. Autosomal dominant polycystic kidney disease: localization of the second gene to chromosome 4q13-q23. Genomics 1993;18:467 72. Lumiaho A, Ikäheimo R, Miettinen R, ym. Mitral valve prolapse and mitral regurgitation are common in patients with polycystic kidney disease type 1. Am J Kidney Dis 2001;38:1208 16. Lumiaho A, Ikäheimo R, Pihlajamäki J, ym. Progression of kidney disease varies between families with defects in the polycystic kidney disease type 1 gene in eastern Finland. Scand J Urol Nephrol 2003(a);37:352 8. Lumiaho A, Pihlajamäki J, Hartikainen J, ym. Insulin resistance is related to left ventricular hypertrophy in patients with polycystic kidney disease type 1. Am J Kidney Dis 2003(b);41;1219 24. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, ym. PKD2, a gene for polycystic kidney disease that encodes an integral membrane protein. Science 1996;272:1339 42. Ong A, Harris P. Molecular pathogenesis of ADPKD: the polycystin complex gets complex. Kidney Int 2005;67:1234 47. Parfrey PS, Bear JC, Morgan J, Cramer BC, McManamon PJ, Gault MH. The diagnosis and prognosis of autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 1990;323:1085 90. Peltola P, Lumiaho A, Miettinen R, Pihlajamäki J, Sandford R, Laakso M. Genetics and phenotypic characteristics of autosomal dominant polycystic kidney diasese in Finns. J Mol Med 2005;83:638 46. Peters DJ, Breuning MH. Autosomal dominant polycystic kidney disease: modification of disease progression. Lancet 2001;358:1439 44. Pei Y. A»two-hit» model of cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease? Trends Mol Med 2001;7:151 6. Pirson Y, Chauveau D, Torres V. Management of cerebral aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:269 76. Ravine D, Gibson RN, Walker RG, Sheffield LJ, Kincaid-Smith P, Danks DM. Evaluation of ultrasonographic diagnostic criteria for autosomal dominant polycystic kidney disease 1. Lancet 1994;343:824 7. Schrier R, McFann K, Johnson A, ym. Cardiac and renal effects of standard versus rigorous blood pressure control in autosomal-dominant polycystic kidney disease: results of a seven-year prospective randomized study. J Am Soc Nephrol 2002;13:1733 9. Yamaguchi T, Pelling JC, Ramaswamy NT, ym. camp stimulates the in vitro proliferation of renal cyst epithelial cells by activating the extracellular signal-regulated kinase pathway. Kidney Int 2000;57:1460 71. Watnick T, Phakdeekitcharoen B, Johnson A, ym. Mutation detection of PKD1 identifies a novel mutation common to three families with aneurysms and/or very-early-onset disease. Am J Hum Genet 1999;65:1561 71. Anne Lumiaho, LT, erikoislääkäri anne.lumiaho@kuh.fi Markku Laakso, professori KYS:n sisätautien klinikka ja Kuopion yliopisto 70210 Kuopio Autosomissa vallitsevasti periytyvä munuaisten monirakkulatauti 207