Näin hoidan Lymen borrelioosin diagnoosi ja hoito Jarmo Oksi Sairauden määrittäminen Lymen borrelioosiksi on kliininen diagnoosi, joka harvoin on yksiselitteisen helppo. Anamneesin merkitys diagnoosiin pääsemisessä on tärkeä, ja potilaan oma epäily taudista antaakin usein lähtökohdan selvittelyille. Toisaalta on pidettävä mielessä, että borrelioosidiagnoosiin ei vaadita tietoa punkinpuremasta. Lukuun ottamatta erythema migransia, joka on Lymen borrelioosille patognomoninen varhaisvaihe, täytyy diagnoosille saada vahvistus laboratoriokokeista. Disseminoituneen Lymen borrelioosin manifestaatioiden kirjo on siinä määrin laaja, että erotusdiagnostiikka ja muiden syiden pois sulkeminen vaatii usein kattavia laboratorio- ja kuvantamistutkimuksia. Oireettomalta henkilöltä borreliavasta-aineita ei pitäisi tutkia lainkaan. Infektiotauti, joka on suhteellisen»uusi», jonka oirekirjo on laaja ja joka käyttäytyy usein jonkin muun taudin kuin infektion tapaan, koettelee mikrobiologista diagnostiikkaa. Laboratorion pitäisi kyetä tarjoamaan kliinikolle olennaista tietoa juuri kyseisen oireiston mahdollisesta yhteydestä mikrobiologisiin tai serologisiin löydöksiin. Loppujen lopuksi ratkaisun tekee kuitenkin kliinikko. Positiivisen hoitopäätöksen jälkeenkään kliinikon tehtävä ei ole helppo. Disseminoituneesta Lymen borrelioosista on tehty vain vähän erilaisia hoitoja ja hoitoaikoja vertailevia kunnollisia tutkimuksia. Tämän vuoksi hoitoratkaisut joudutaan tekemään tapauskohtaisesti ja kliinisen kokemuksen pohjalta. Vaikka Lymen borrelioosi (LB) on bakteeriinfektio (aiheuttaja Borrelia burgdorferi), ovat lasko ja C-reaktiivisen proteiinin pitoisuus useimmiten normaalit. Poikkeuksellisesti niiden arvot voivat kuitenkin nousta hyvinkin suuriksi. Kiertäviä immuunikomplekseja, lievästi suurentuneita tumavasta-ainepitoisuuksia ja lievästi kasvaneita aminotransferaasiarvoja todetaan disseminoituneessa LB:ssä melko usein. Tällaisista epäspesifisistä laboratoriotesteistä ei kui- Tavoitteet ja etenemisjärjestys diagnostiikassa Kliinisestä diagnoosista, joka riittää erythema migrans -tapauksissa (EM), mainittakoon, että punoitus on useammin homogeenisesti leviävä kuin rengasmainen (kuva 1) ja että iholeesiota edeltävä punkinpurema on tiedossa tutkimuksemme mukaan alle neljänneksessä viljelypositiivisista EM-tapauksista (julkaisematon havainto). Kuva: Jarmo Oksi Kuva 1. Yli kahden viikon ikäinen EM, jossa tavallaan päällekkäin kaksi EM-leesiota, homogeeninen ja rengasmainen. Punkinpuremaa potilas ei ollut havainnut. Hoidon jälkeen borrelia-vasta-aineet kääntyivät heikosti positiivisiksi. Duodecim 2000; 116: 605 12 605
Erythema migrans (EM) kliinisesti Hoidetaan Epäily disseminoituneesta borreliainfektiosta - Verinäyte (borreliavasta-aineet) kaikilta - Selkäydinnestenäyte (borreliavasta-aineet, mahd. viljely) neurologisesti oireilevilta tai kuumeisilta - Nivelnestenäyte (borrelia-pcr) artriittipotilailta Verinäyte (borreliavasta-aineet myöhempää tarvetta varten ei siis EM-diagnoosia varten) hoidon lopussa tai jo hoitoa aloitettaessa, jos potilaan havainto EM:stä jo noin kolme viikkoa aiemmin Vasta-ainetestin tulos positiivinen Hoidetaan - jos oireet klassiset tai voimakkaat - jos intraterakaalinen vasta-ainetuotanto - jos PCR- tai viljelytulos positiivinen Vasta-ainetestin tulos rajatapaus tai negatiivinen ja edelleen epäily LB:stä Seurataan, jos ei objektiivisia löydöksiä ja oireisto lievä Uusi vasta-aine- tai PCR-testi tai molemmat, jos oireet klassiset tai voimakkaat. Lymfosyyttistimulaatiotesti joissakin tapauksissa (jos saatavilla) PCR = Polymeraasiketjureaktio EM = Erythema migrans Hoidetaan, jos - PCR:n tai viljelyn tulos positiivinen - pitoisuuden selkeä kasvu seeruminäytteissä - jos oireet klassiset tai voimakkaat vaikka vasta-ainetestin tulos edelleen vain rajatapaus - jos oireet klassiset tai voimakkaat ja lymfosyyttistimulaatiotestin tulos vahvasti positiivinen Kuva 2. Etenemisjärjestys diagnostiikassa. tenkaan yleensä ole apua LB:n diagnostiikassa (Oksi 1997). Disseminoituneen borrelioosin kliiniset löydökset Tässä artikkelissa ei varsinaisesti käsitellä kliinistä taudinkuvaa, mutta varmaan diagnoosiin vaaditaan käytännössä useimmiten objektiiviset löydökset. Hoitoindikaatiot voivat kuitenkin jossain määrin erota varmaan diagnoosiin vaadittavista kriteereistä. Klassisimmat löydökset ovat artriitti (huomaa myös tendiniitti, bursiitti, myosiitti, osteomyeliitti), kasvohalvaus (huomaa myös muut aivohermopareesit ja -neuriitit), lymfosytaarinen meningiitti (myös meningoenkefaliitti), radikuliitti, neuriitti (huomaa myös esim. multippeli mononeuropatia), myo- tai perikardiitti, AV-johtumishäiriöt sekä erilaiset silmämanifestaatiot. Borreliavasta-aineet onkin mielestäni tarpeen määrittää useimmilta potilailta, joilla todetaan tällaisia löydöksiä. Sisätauti- tai yleislääkäri ei voi välttyä potilailta, joiden oireisto on kenties laaja ja subjektiivisesti voimakas mutta joilla on niukasti tai ei ollenkaan objektiivisia löydöksiä. Nämä ovat ongelmallisimpia tapauksia diagnostiikassa ja hoidosta päätettäessä. Toisaalta esimerkiksi artralgiapotilaalta saattaa tarkemmissa tutkimuksissa löytyä magneettikuvauksessa eniten oireilleesta nivelestä selvä synoviitti. Jos potilaalla taas on esiintynyt epämääräisiä neurologisia oireita ilman objektiivisia löydöksiä, voi tutkimuksissa löytyä selvä likvorin pleosytoosi ja esimerkiksi intratekaalinen borreliavasta-aineiden tuotto merkkinä neuroborrelioosista tai magneettikuvauksessa todetaan neuroborrelioosiin sopivat löydökset. Esimerkiksi krooninen väsymys ja fibromyalgia, joita borrelioosi epäilemättä pystyy aiheuttamaan, ovat niin yleisiä oireita muutoinkin, että borreliavasta-aineiden löytyminen tällaisen potilaan seerumista ei oikeuta borrelioosidiagnoosiin. Tilanne vaatii yleensä lisätutkimuksia (mm. selkäydinnestetutkimus on mielestäni aiheelli- 606 J. Oksi
nen) ja seurantaa, joka joissain tapauksissa voi johtaa myös positiiviseen hoitopäätökseen. Vasta-ainetutkimukset. LB:n diagnostiikan tavoitteena tulisi luonnollisesti olla käynnissä olevan infektion osoittaminen. Vasta-ainetutkimuksen käyttö on diagnostiikan kulmakivi (paitsi EM:ssä, jossa vasta-ainepitoisuudet eivät läheskään aina ole ehtineet suurentua mitattaviksi). Kuvassa 2 on esitelty etenemisjärjestystä diagnostiikassa ja mm. vasta-ainetutkimuksen käyttöä siten kuin pidän sitä käytännössä hyödyllisenä. Vasta-ainepitoisuuksien merkitsevä kasvu pariseerumeiden välillä riittää tuoreen infektion osoitukseen. Kuitenkin vasta-aineiden kinetiikka tässä infektiossa on hidas ja erittäin usein pariseerumeiden välillä ei pystytä osoittamaan merkitsevää suurenemista. Suurentunut vasta-ainearvo puolestaan ei valitettavasti pysty varmistamaan sitä, onko potilaalla näytteenottohetkellä infektio vai onko arvo merkkinä joskus aiemmin sairastetusta infektiosta. Vasta-aineiden osoitus selkäydinnesteestä ja nimenomaan intratekaalisen vasta-aineiden tuoton osoitus on käytännössä varma merkki neuroborrelioosista. Tavallisimmin IgM-luokan vasta-aineet seerumissa lisääntyvät 3 4 viikon kuluessa infektioon johtaneesta puremasta. Maksimissaan IgM-vasta-ainearvo on usein noin kahden kuukauden kuluttua, minkä jälkeen pitoisuus alkaa yleensä pienentyä. IgG-vasta-aineet alkavat lisääntyä kuukauden kuluttua, ja arvot voivat pysyä suurina vuosia riippumatta siitä, onko potilas saanut hoidon vai ei (Dressler ym. 1993, Magnarelli 1995). Toisinaan IgG-vasta-ainearvot eivät kuitenkaan suurene. Tällöin voidaan todeta taudin myöhäisvaiheessakin vain IgM-vasta-aineita. Suurena pysyvä IgM- tai IgG-vasta-ainepitoisuus viittaa pitkittyneeseen infektioon. Infektion toisessa vaiheessa, borrelioiden levittyä elimistöön verenkierron välityksellä, 70 90 % potilaista on seropositiivisia, ja kolmannessa vaiheessa seropositiivisten osuus on yli 90 % (Wilske ja Preac-Mursic 1993). Myöhäisvaiheenkin borrelioosi voi siis poikkeuksellisesti olla täysin seronegatiivinen. Varhaisvaiheen infektioon annettu antibioottikuuri saattaa vähentää vasta-aineiden muodostumista. Silti on mielestäni hyödyllistä tehdä vasta-ainetesti joko ennen tai jälkeen antibioottikuurin (riippuu infektion kestosta hoidon aikaan), koska mahdollisten myöhempien oireiden selvittelyssä on tärkeää todeta, onko vastaainetestin tulos kääntynyt positiiviseksi tai vasta-aineiden pitoisuus muutoin suurentunut huomattavasti seurannan aikana. Vasta-ainearvojen varsinainen seuranta ei ole tarpeen kuin epäiltäessä oireilevalla potilaalla disseminoitunutta infektiota. Koska vasta-ainearvojen muutokset ovat hitaita, kannattaa vasta-ainetesti uusia tällaisissa tapauksissa aikaisintaan 1 2 kuukauden kuluttua ensimmäisestä testistä. Epäiltäessä kroonisempaa borrelioosia tai seurattaessa borrelioosipotilasta hoidon jälkeen vasta-ainepitoisuuksien muutoksia seurataan vieläkin harvemmin (esim. 4 6 kuukauden välein). Vasta-ainepitoisuuksia mitataan yleisimmin ELISA-menetelmällä. Varmistukseen voidaan käyttää Western blot -menetelmää (WB). Vastaainetutkimusten tulosten ilmoitustavat ovat Suomessakin eri laboratorioissa varsin erilaisia osa ilmoittaa tuloksen lukuna, osa puolikvantitatiivisesti miinuksena tai plussina. Vasta-aineita alkaa ensiksi muodostua mm. borrelian värekarvaa eli flagellaa kohtaan, joten tätä antigeenina käyttävällä testillä varhainen vasta-ainetuotanto on periaatteessa mahdollista todeta aiemmin kuin useimpia muita borrelian rakenteita tai koko bakteeria käyttävillä testeillä. Myöhemmissä borrelioosin vaiheissa vasta-ainepitoisuudet ovat yleensä selvästi suurentuneet, ja silloin flagellaa antigeenina käyttävät testit antavat hyvin samankaltaisen tuloksen kuin esimerkiksi koko bakteeria käyttävät testit. Keskushermostoborrelioosia epäiltäessä tulee aina tutkia sekä seerumin että selkäydinnesteen borreliavasta-aineet. Suomen markkinoilla on ainakin yksi testi, jonka avulla saadaan suoraan tieto myös intratekaalisesta vasta-ainetuotannosta (flagella-antigeenia kohtaan). Serologiset testit voivat antaa vääriä positiivisia tuloksia mononukleoosissa, LED:ssä ja reumassa. Vääriä positiivisia borreliavasta-ainetuloksia esiintyy herkemmin IgM-luokassa kuin IgG-luokassa, mutta yleensä tällaisessa tapauksessa vasta-aineiden määrä ylittää vain hieman Lymen borrelioosin diagnoosi ja hoito 607
viitealueen ylärajan. On kuitenkin huomattava, että samoin kuin muissa kroonisluonteisissa infektioissa myös borrelioosissa saattaa kehittyä tumavasta-aine- tai reumatekijäpositiivisuus. Muissa borreliooseissa, syfiliksessä ja suun spirokeettojen aiheuttamissa periodontaalitaudeissa voi ristireaktion vuoksi esiintyä selvästi suurentuneita vasta-ainepitoisuuksia B. burgdorferita kohtaan. Ristireaktiota epäiltäessä saattaa olla hyödyllistä tutkia vasta-aineita WB -menetelmällä, jolloin havaitaan, mitä antigeenisia rakenteita kohtaan vasta-aineita on muodostunut. Yhdysvalloissa, missä esiintyy vain yhtä B. burgdorferin alalajia (B. b. sensu stricto), on päädytty suosittamaan seropositiivisuuden varmistamista WB:llä kaikissa borrelioosiepäilytapauksissa (Aguero-Rosenfeld ym. 1996). WB on kuitenkin työläs menetelmä, eikä se ole rutiinikäytössä borrelioosidiagnostiikassa missään maamme laboratoriossa. Kaupallisten WB-tarvikkeistojen tultua markkinoillemme saattaa kliinikolle tulla mahdolliseksi tilata suoraan tällainen»varmistustesti». WB-menetelmän käyttökelpoisuus Euroopassa on kuitenkin jossain määrin kyseenalaista, koska Borrelia burgdorferin meillä esiintyvien eri alalajien (B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii, B. afzelii) antigeeniset eroavaisuudet ja niiden vaikutukset vasta-ainetestin herkkyyteen ovat osin tuntemattomia. Vaikka potilaalla todettu positiivinen vastaainelöydös olisi»todellinen positiivinen», on melko usein vaikea tietää varmasti potilaan oireiden johtuvan käynnissä olevasta borreliainfektiosta, koska seropositiivisia henkilöitä on endeemisellä alueella runsaasti. Seropositiivisten henkilöiden osuus satunnaisesti valituissa väestöotoksissa on Turunmaan saariston alueella serologisen tutkimuksen rajanvedon mukaan 2 6 % (julkaisematon havainto) ja Ahvenanmaalla iän mukaan lisääntyneen 6 40 % (keskimäärin 20 %) (Carlsson ym. 1998). Yleensä vasta-ainepitoisuus pienenee selvästi Seropositiivisten henkilöiden osuus satunnaisesti valituissa väestöotoksissa on Turunmaan saariston alueella serologisen tutkimuksen rajanvedon mukaan 2 6 % hoidon jälkeen (Wahlberg ym. 1994). Tällaisessa tapauksessa voidaan todettua arvon muutosta pitää merkkinä hoidon onnistumisesta. EM:n hoidon jälkeen muutos voi ilmaantua jo parissa kuukaudessa, mutta myöhempien vaiheiden infektiota hoidettaessa se on yleensä havaittavissa vasta 6 12 kuukauden kuluttua. Vasta-ainepitoisuudet voivat pysyä suurina osalla potilaista jopa vuosien ajan paranemisesta huolimatta. Myös intratekaalinen vasta-ainetuotanto saattaa jatkua pitkään riippumatta hoidon tuloksellisuudesta. Kaiken kaikkiaan vasta-ainearvojen seuranta ei ainakaan kliinisesti hyvän hoitovasteen jälkeen ole tarpeellista. Suora osoitus. Koska diagnoosi usein on hankala, tulee epäsuorien menetelmien (kuten vasta-ainepitoisuuksien mittaus) käytön lisäksi pyrkiä mahdollisuuksien mukaan osoittamaan borrelia myös suorilla laboratoriomenetelmillä (kuten polymeraasiketjureaktio ja viljely). Jos esimerkiksi intratekaalista vasta-ainetuotantoa ei ole todettu, bakteerin suora osoitus selkäydinnesteestä on korvaamaton apu varmaan neuroborrelioosidiagnoosiin pääsemisessä. Valitettavasti borrelia saadaan kuitenkin viljelyssä kasvamaan erittäin harvoin esimerkiksi neuroborrelioosipotilaan selkäydinnesteestä ja sitäkin harvemmin borrelia-artriittipotilaan nivelnesteestä. Tutkimustarkoituksessa EM:stä otetuista koepaloista viljely onnistuu kohtalaisen usein, ja spiroketemian aikana borreliat saadaan toisinaan viljeltyä verestä. Viljelyyn tarkoitettu näyte tulisi panna heti erikoiselatusainetta sisältävään putkeen ja putki lämpökaappiin. Viljely vaatii pitkän inkubaation. Borrelian genomista valitun DNA-alueen monistaminen polymeraasiketjureaktiolla (PCR) on käyttökelpoisin keino borrelian suoraan osoitukseen (Schmidt 1997). Menetelmä ei vaadi eläviä bakteereita, ja siksi elimistön nesteistä tai kudoksesta otettu näyte voidaan lähettää kauempaakin. PCR-testiä (ja viljelyä) tehdään Helsingissä ja Turussa. PCR ei ole seulontamenetel- 608 J. Oksi
Hoidon tavoitteena on paitsi oireiden vähentäminen tai poistaminen myös uusien oireiden ilmaantumisen esto mä siinä mielessä kuin vasta-ainetutkimus, vaan testin käytön aiheeksi tarvitaan kohtalaisen vahva epäily borreliainfektiosta (kuva 1). Vaikka PCR on periaatteessa herkkä menetelmä toteamaan etsittävän mikrobin nukleiinihappoa (tässä tapauksessa DNA:ta) potilasnäytteestä, ei sen käyttö diagnostiikassa ole ratkaissut ongelmia. Borreliainfektiossa bakteereiden määrä on ilmeisesti niin vähäinen, että PCR-reaktioon käytettävä vähäinen näytemäärä ei läheskään aina sisällä yhtään bakteeria, jolloin tulos jää negatiiviseksi. Negatiivinen PCR-tulos ei siten missään tilanteessa sulje pois LB:tä. Edellä esitetystä voidaan päätellä, että spesifinen diagnoosi perustuu edelleenkin useimmiten serologiaan (Halperin ym. 1996). Borrelia voi päästä verenkiertoon joko EM-leesiosta tai suoraan punkinpuremakohdasta, jonka ympärille ei ole edes tullut leesiota. Spiroketemian aikana voidaan periaatteessa PCR-testillä löytää plasmasta borrelian DNA:ta. Goodmanin ym. (1995) aineistossa plasmasta tehdyn PCR-testin tulos oli positiivinen 30 %:lla niistä EM-potilaista, joilla esiintyi samanaikaisesti yleisoireita, ja 9 %:lla niistä, joilla ei ollut yleisoireita. Eri tutkimuksissa on saatu hyvin vaihtelevia tuloksia PCR:n herkkyydestä tutkittaessa potilailta otettuja kliinisiä näytteitä. PCR:n käytön haitaksi borrelioosidiagnostiikassa voidaankin lukea se, että menetelmän herkkyyttä ei riittävästi tunneta. Borrelioosidiagnostiikan tunnetuista suorista menetelmistä PCR on kuitenkin lupaavin ja vakiinnuttanee asemansa. PCR-testillä voidaan myös periaatteessa löytää ne potilaat, joilla vielä hoidon jälkeen on bakteereita elimistössään ja jotka hyötyvät uusintahoidosta. Lymfosyyttien stimulaatiovaste. Joskus diagnostiikassa saattaa olla hyödyllistä tutkia perifeerisen veren lymfosyyttien stimulaatiovaste borreliaan (Dressler ym. 1991). LB-potilailla Th1-solujen aktiivisuus näyttää olevan lisääntynyt ja Th2-solujen vähentynyt. Tällöin soluvälitteinen immuniteetti voimistuu ja vasta-ainetuotanto heikkenee, mikä käytännössä tarkoittaa sitä, että borreliavasta-ainetestin tulos saattaa jäädä negatiiviseksi. Testin ongelmana on se, ettei vielä tiedetä tarkasti, kuinka yleistä normaaliväestössä on vahva stimulaatiovaste borreliaa kohtaan. Hoidon tavoitteet Hoidon tavoitteena on paitsi oireiden vähentäminen tai poistaminen myös uusien oireiden ilmaantumisen esto. On merkittävää, että monet borrelioosin oireista voivat olla itsestään rajoittuvia, vaikka infektio jatkuukin. Yksi esimerkki oireiston spontaanista korjaantumisesta on EM. Se häviää usein itsestään hoidottakin, mutta silti sen hoitamatta jättämistä voidaan pitää taitovirheenä. Toinen esimerkki on kasvohermohalvaus, jonka on todettu olevan aivan samaan tapaan ohimenevä kuin muista syistä kehittyvä tai ns. idiopaattinen kasvohermohalvaus (Peltomaa ym. 1998). Antibioottihoidolla ei siten voida parantaa itse halvauksen ennustetta ainakaan merkittävästi. Tosin borrelioosiin voi liittyä myös toistuva tai toiselle puolellekin kehittyvä kasvohermohalvaus, mutta yhtä hyvin infektion eteneminen saattaa myöhempinä kuukausina tai vuosina johtaa muihin manifestaatioihin, jos bakteeria ei ole häädetty tai jos antibioottihoito on esimerkiksi kuurin lyhyyden vuoksi ollut tehoton häätöä ajatellen. Myös artriitti voi olla itsestään rajoittuva tai uusiva. Oireiden häviäminen hoidon jälkeen saattaa olla yllättävän hidasta, ja sekä kirjallisuuden että omien kokemuksieni mukaan niveloireiston sammuminen voi hyvin kestää vielä puoli vuotta antibioottikuurin loppumisen jälkeen. Tämä hidas toipuminen kertonee siitä, että tulehdusta ylläpitävät mekanismit ovat suurelta osin myös reaktiivisia eivätkä pelkästään suoria, bakteerin invaasioon liittyviä. Oireistoa ei edellä kerrotun vuoksi voidakaan pitää hoidon tehokkuuden mittarina ainakaan siinä vaiheessa, kun mietitään, onko annettu hoito jo ollut tarpeeksi pitkä. Hoidon pituuden määritys tulisikin sen vuoksi perustaa Lymen borrelioosin diagnoosi ja hoito 609
kunnollisiin hoitotutkimuksiin, jotka parhaimmillaan olisivat kaksoissokkoperiaatteen mukaisesti toteutettuja ja potilaiden pitkään seurantaan perustuvia. Krooniseen infektioon voi liittyä sekä infektion suoran vaikutuksen pohjalta tapahtuvaa kudostuhoa että immunologiselta pohjalta kehittyviä reaktiivisia tautitiloja, jotka toistaiseksi tunnetaan varsin huonosti (Sigal 1992, Pfister ym. 1994). Borrelioosi on siksi kaikissa vaiheissaan hoidettava antibiooteilla. Hoitosuositukset LB:n hoidossa on yleisesti noudatettu jakoa EMpotilaisiin ja muihin (Weber ja Pfister 1994). Raja on epäselvä mm. silloin, kun potilaalla on EM ja samanaikaisesti esiintyy esimerkiksi kuumeilua, joka voi olla merkkinä mm. spiroketemiasta ja siten jo Jos EM:n sairastamisesta on kulunut kauemmin kuin 6 12 kuukautta, ei kannattaisi hoitaa enää, koska todennäköisesti infektio on parantunut itsestään disseminoituneesta infektiosta. Mikäli yleisoireet EM:n yhteydessä ovat kestäneet vain parin vuorokauden ajan, olen katsonut oraalisen antibioottihoidon riittäväksi mutta pidentänyt tablettikuurin tavallisesta kahdesta viikosta kolmen viikon mittaiseksi. Jos kuitenkin kyseessä on horkkamainen korkea kuume, suosittelen heti aloitettavaa suonensisäistä keftriaksonihoitoa. Disseminoituneessa infektiossa, jossa potilaan oireisto voi tulla periaatteessa minkä tahansa elimen tai elinsysteemin taholta, suosittelen hoidon aloitusta suonensisäisesti, jolloin antibioottipitoisuudet voidaan olettaa varmemmin saatavan kudoksissa sellaiselle tasolle, että bakteerin häätö onnistuu. Erikoistapauksissa voidaan päätyä antamaan keftriaksonia mieluummin lihakseen kuin suoneen. Jos potilaalla on antamiensa tietojen mukaan esiintynyt EM useita kuukausia aiemmin (ja se on jäänyt hoitamatta) eikä käsillä oleva ongelma liity missään nimessä borrelioosiin, olen asettanut hoitoindikaation rajan 6 12 kuukauteen hieman tapauksen mukaan ja antanut hoidoksi kahden viikon antibioottikuurin anamneesin perusteella jälkikäteen. Jos taas EM:n sairastamisesta on kulunut kauemmin kuin 6 12 kuukautta, ei mielestäni kannata hoitaa enää, koska todennäköisesti infektio on parantunut itsestään, mikä voitaisiin päätellä pitkään jatkuneen oireettomuuden perusteella. Varsinkin disseminoituneen borrelioosin hoito vaihtelee kestoltaan kansainvälisesti erittäin paljon (Ziska ym. 1996). Useat auktoriteetit suosittelevat esimerkiksi artriittipotilaan hoidossa kuukauden mittaista oraalista kuuria, ja suonensisäistä keftriaksonilääkitystä suositellaan vain niille, joilla oraalinen hoito ei tuota toivottua tulosta. Joidenkin asiantuntijoiden mukaan myös neuroborrelioosia voidaan hoitaa tuloksellisesti jopa vain kahden viikon mittaisella oraalisella doksisykliinikuurilla (Karlsson ym. 1994). Toisaalta varsinkin Yhdysvalloissa mutta toisinaan myös Euroopassa on käytetty pitkiä, jopa useiden kuukausien mittaisia suonensisäisiä keftriaksonikuureja. Eräiden suositusten mukaan LB:ssä ei missään vaiheessa tarvita kuukautta pidempää hoitoa, joka varsinkin myöhäisessä neuroborrelioosissa toteutettaisiin suonensisäisellä keftriaksonilla (Rahn ja Malawista 1991). Hyvin yleinen käytäntö eri puolilla maailmaa on antaa kahden viikon suonensisäinen keftriaksonikuuri ja kenties tämän jälkeen jatkaa joitakin viikkoja suun kautta otettavalla antibiootilla. Disseminaation varhaisessa vaiheessa lähinnä multippelin EM:n (jota meillä esiintyy vain harvoin) yhteydessä oraalinen doksisykliinilääkitys (100 mg x 2 kolmen viikon ajan) oli erään yhdysvaltalaisen tutkimuksen mukaan yhtä tehokas kuin suonensisäinen keftriaksoni (2 g x 1 kahden viikon ajan) (Dattwyler ym. 1997). Taulukossa 1 on esitetty kirjoittajan käyttämät vaihtoehdot EM:n ja disseminoituneen LB:n hoidossa. EM:ssä kahden viikon antibioottikuurin tulokset ovat erittäin hyvät mutta esimerkiksi kymmenen päivän hoito on kokemusteni mukaan ehdottomasti liian lyhyt. Pitkään kestänyt EM tai EM, johon liittyy yleisoireita, kannattaa hoitaa kolmen viikon kuurilla. Dissemi- 610 J. Oksi
Taulukko 1. Lymen borrelioosin hoito. Lääke Erythema migrans Disseminoitunut Lymen borrelioosi Amoksisilliini Ensisijainen hoito 500 mg x 3; (1 ) 3 kuukautta 1 g x 2; 2 ( 3) viikkoa yleensä suonensisäisen keftriaksonikuurin jatkoksi (Lapset: 50 mg/kg/vrk) Keftriaksoni 2 g x 1; 2 viikkoa, Ensisijainen hoito jos korkea kuume 2 g x 1; 2 4 viikkoa, yleisimmin 2 viikkoa, jos antibioottihoitoa jatketaan suun kautta Doksisykliini 100 mg x 2; 2 ( 3) viikkoa 100 mg x 2; (1 ) 3 kuukautta yleensä suonensisäisen keftriaksonikuurin jatkoksi Atsitromysiini 2 kuuria à 6 tabl. (250 mg/tabl.), 2 5 kuuria à 6 tabl., ei ainoana lääkityksenä, kuurien välillä viikon tauko yleensä suonensisäisen keftriaksonikuurin jatkoksi Kefuroksiimiaksetiili 500 mg x 2; 2 ( 3) viikkoa 500 mg x 2; (1 ) 3 kuukautta yleensä suonensisäisen keftriaksonikuurin jatkoksi Kefiksiimi 200 mg x 3; (1 ) 3 kuukautta yleensä suonensisäisen keftriaksonikuurin jatkoksi noituneessä LB:ssä minulla on eniten kokemusta kahden viikon suonensisäisestä keftriaksonikuurista ja sen jatkoksi annettavasta 100 vuorokauden oraalisesta lääkityksestä. Tällaisella hoidolla saadut tulokset ovat olleet kansainvälisessä vertailussa parempia kuin julkaistut lyhyemmillä hoidoilla saadut hoitotulokset keskimäärin. Eri tutkimusten vertailu hoidon tehon suhteen on varsin vaikeaa. Satunnaistettuja kaksoissokkotutkimuksia hoidon kestosta disseminoituneessa LB:ssä on tehty äärimmäisen vähän. Tämän vuoksi on parhaillaan käynnissä monikeskustutkimus (HYKS, TYKS, Ahvenanmaan keskussairaala), jossa disseminoituneen LB:n hoitona on ensiksi kaikille kolmen viikon suonensisäinen keftriaksonikuuri ja sen jälkeen sadan vuorokauden ajan joko lumelääke tai amoksisilliini. Tarvittavan suuren potilasmäärän vuoksi tästä tutkimuksesta voidaan odottaa tuloksia aikaisintaan parin vuoden kuluttua. Nykyisin potilaat tulevat yleensä tällä alueella mukaan tutkimusaineistoon. Muutoin hoitosuositukseni ovat tutkimuksen tuloksia odoteltaessa tapauskohtaisia. Lähes poikkeuksetta suosittelen disseminoituneessa LB:ssa hoitoa suonensisäisellä keftriaksonilla, tavallisimmin kahden viikon ajan, joissain tapauksissa neljä viikkoa. Aivan poikkeuksellisessa tapauksessa suonensisäinen lääkitys on ollut neuroborrelioosissa vielä tätäkin pidempi. Jos suonensisäinen keftriaksonihoito on päädytty antamaan kahden viikon mittaisena, suosittelen antibioottilääkitystä jatkettavaksi suun kautta vähintään yhden ja usein kolmenkin kuukauden ajan. Jos suonensisäisen keftriaksonihoidon pituus on ollut 3 4 viikkoa, ei ainakaan toistaiseksi ole tieteellisiä perusteita yleensä antaa tämän pidempää hoitoa. Niissä suhteellisen harvoissa tapauksissa, joissa saadaan mikrobiologinen näyttö (esim. PCR:llä) siitä, että antibioottikuurista huolimatta infektiota ei ole saatu hoidettua, olen yleensä käyttänyt kuukauden mittaista suonensisäistä keftriaksonikuuria jatkamatta hoitoa enää sen jälkeen oraalisella antibiootilla. Antibioottilääkityksiin liittyy melko usein pitkittyneitä Jarisch Herxheimerin -tyyppisiä reaktioita, jotka eivät yleensä edellytä hoidon keskeyttämistä. Reaktioon voi liittyä kuumeilua, ihoreaktioita (joita on toisinaan hyvinkin vaikea erottaa allergisista reaktioista) ja paikallisten oireiden pahenemista. Näiden reaktioiden mekanismi on huonosti tunnettu. Kortisonia voidaan tarvittaessa käyttää lievittämään pahimpia reaktioita. Profylaktiseen antibioottikuuriin ei aihetta Punkinpureman jälkeen potilas saattaa kääntyä lääkärin puoleen haluten antibioottikuurin pro- Lymen borrelioosin diagnoosi ja hoito 611
fylaktisessa mielessä. Borreliainfektion riski riippuu paitsi siitä, onko punkki oletettavasti ollut kiinnittyneenä useita tunteja tai kenties vuorokausia vai vain hetken, myös siitä, mikä on punkkien borreliakantajuus kyseisellä alueella. Useimmitenhan borreliakantajuuden astetta ei tiedetä, mutta voidaan olettaa, että Suomessa punkkien borreliakantajuus olisi keskimäärin 20 %. Tällöin useita tunteja kiinnittyneenä olleen punkin välittämän infektion riski olisi joidenkin arvioiden mukaan 1 2 %, mutta erään hiljattain tehdyn saksalaisen tutkimuksen mukaan jopa noin 4 % (Maiwald ym. 1998). Joka tapauksessa infektion riski on niin pieni, että profylaktiseen antibioottikuuriin ei katsota olevan aihetta. Tästä säännöstä poikkeuksena olen kuitenkin raskauden yhteydessä käyttänyt profylaktista antibioottikuuria luotettavasti todetun punkinpureman jälkeen, mikäli kiinnittymisaika on oletettavasti ollut useita tunteja. Raskaana olevat muodostavat erityisryhmän siksi, että periaatteessa borreliat kykenevät siirtymään istukan läpi, eikä tiedetä, onko sikiön kehityshäiriöiden ja borreliainfektion välillä yhteyksiä (Schlesinger ym. 1985). Päätös disseminoituneen Lymen borrelioosin hoidosta tehdään sairaalassa Borrelioosin diagnostiikka on kaikissa vaiheissaan vaikeaa. Varhaisvaiheen diagnoosin ongelmana on vasta-ainetuotannon heikkous ja se, että kaikille ei ilmaannu tyypillistä iholeesiota. Taudin myöhemmissä vaiheissa diagnostisen ongelman muodostavat oireiston moninaisuus ja ns. kultaisen standardimenetelmän puuttuminen mikrobiologisessa diagnostiikassa. Taudin myöhempien systeemioireisten vaiheiden diagnostiikka rajoittuu terveyskeskustasolla käytännössä seerumin borreliavasta-aineiden mittaamiseen. Kun potilaalla esiintyy neurologisia oireita, tarvitaan usein selkäydinnestenäyte. Sekä neurologisten että muiden oireiden yhteydessä tarvitaan erotusdiagnostiikassa lisäksi muita tutkimuksia. Tämän vuoksi potilaat, joilla epäillään myöhäisvaiheen borrelioosia, on mielestäni syytä lähettää sairaalan poliklinikkaan jatkotutkimuksiin, jossa myös hoitopäätökset voidaan tehdä. Kirjallisuutta Aguero-Rosenfeld ME, Nowakowski J, Bittker S, Cooper D, Nadelman RB, and Wormser GP. Evolution of the serologic response to Borrelia burgdorferi in treated patients with culture-confirmed erythema migrans. J Clin Microbiol 1996;34:1 9. Carlsson S-A, Granlund H, Nyman D, Wahlberg P. IgG seroprevalence of Lyme borreliosis in the population of the Åland islands in Finland. Scand J Infect Dis 1998;30:501 3. Dattwyler RJ, Luft BJ, Kunkel MJ, ym. Ceftriaxone compared with doxycycline for treatment of acute disseminated Lyme disease. N Engl J Med 1997;337:289 4. Dressler F, Yoshinari NH, Steere AC. The T-cell proliferative assay in the diagnosis of Lyme disease. Ann Intern Med 1991;115: 533 9. Dressler F, Whalen JA, Reinhardt BN, Steere AC. Western blotting in the serodiagnosis of Lyme disease. J Infect Dis 1993;167: 392 400. Goodman JL, Bradley JF, Ross AE, ym. Bloodstream invasion in early Lyme disease: Results from a prospective, controlled, blinded study using the polymerase chain reaction. Am J Med 1995;99:6 12. Halperin JJ, Logigian EL, Finkel MF, Pearl RA. Practice parameters for the diagnosis of patients with nervous system Lyme borreliosis (Lyme disease). Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1996;46:619 27. Karlsson M, Hammers-Berggren S, Lindquist L, Stiernstedt G, Svenungsson B. Comparison of intravenous penicillin G and oral doxycycline for treatment of Lyme neuroborreliosis. Neurology 1994;44:1203 7. Magnarelli LA. Current status of laboratory diagnosis for Lyme disease. Am J Med 1995;98:10S 2S. Maiwald M, Oehme R, March O, ym. Transmission risk of Borrelia burgdorferi sensu lato from Ixodes ricinus ticks to humans in southwest Germany. Epidemiol Infect 1998;121:1:103 8. Oksi J. Lymen taudin laboratoriodiagnostiikka. Duodecim 1997;113: 69 73. Peltomaa M. Saxen H, Seppälä I, Viljanen M, Pyykkö I. Pediatric facial paralysis caused by Lyme borreliosis: a prospective and retrospective analysis. Scand J Infect Dis 1998;30:3:269 75. Pfister HW, Wilske B, Weber K. Lyme borreliosis Basic science and clinical aspects. Lancet 1994;343:1013 6. Rahn DW, Malawista SE. Lyme disease: recommendations for diagnosis and treatment. Ann Intern Med 1991;114:472 81. Schlesinger PA, Duray PH, Burke BA, Steere AC, Stillman MT. Maternalfetal transmission of the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi. Ann Intern Med 1985;103:67 8. Schmidt BL. PCR in laboratory diagnosis of human Borrelia burgdorferi infections. Clin Microbiol Rev 1997;10:185 201. Sigal LH. Current recommendations for the treatment of Lyme disease. Drugs 1992;43:683 99. Wahlberg P, Granlund H, Nyman D, Panelius J, Seppala I. Treatment of late Lyme borreliosis. J Infect 1994;29:255 61. Weber K, Pfister HW. Clinical management of Lyme borreliosis. Lancet 1994;343:1017 20. Wilske B, Preac-Mursic V. Microbiological diagnosis of Lyme borreliosis. Kirjassa: Weber K, Burgdorfer W (toim.), Aspects of Lyme Borreliosis. Berlin: Springer-Verlag, 1993, s. 267 99. Ziska M, Demarest F, Donta ST. Physicians preferences in the diagnosis and treatment of Lyme disease in the United States. Infection 1996;24:182 6. JARMO OKSI, LT, erikoislääkäri jarmo.oksi@utu.fi Turun yliopiston lääketieteellisen mikrobiologian laitos Kiinanmyllynkatu 13 20520 Turku Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle 28.9.1999 612