Hormonihoidot ja munasarjasyöpä. Seija Grenman ja Tuula Salmi

Katsaus Hormonihoidot ja munasarjasyöpä Seija Grenman ja Tuula Salmi Munasarjasyöpä on naisten neljänneksi yleisin syöpä, mutta siihen kuolee vuosittain enemmän potilaita kuin muihin gynekologisiin syöpiin yhteensä. Viimeisten neljänkymmenen vuoden aikana erilaiset munasarjojen toimintaa muuntelevat tai korvaavat hormonihoidot ovat tulleet oleelliseksi osaksi gynekologiaa. Ehkäisytablettien on todettu vähentävän munasarjasyövän riskiä lukuun ottamatta musinoosia syöpää. Nykytiedon valossa lapsettomuuden hoidot eivät lisää munasarjasyövän riskiä, mutta lapsettomuus sinänsä on riskitekijä. Hormonikorvaushoidon ja munasarjasyövän mahdollista yhteyttä selvittävissä tutkimuksissa on keskitytty pääasiassa estrogeenin vaikutuksiin. Tulokset ovat olleet vaihtelevia, ja riskin merkittävää suurenemista ei ole todettu. Äskettäin julkaistussa laajassa kohorttitutkimuksessa todettiin yli kymmenen vuotta jatkuneen estrogeenihoidon kaksinkertaistavan munasarjasyöpäkuoleman riskin. Tutkimustulosten pohjalta ei ole aihetta muuttaa nykyistä hoitokäytäntöä tai potilaiden seurantaa. Pelkästään estrogeenia käyttäville potilaille on kuitenkin syytä kertoa pitkäaikaiseen hormonikorvaushoitoon mahdollisesti liittyvästä lievästi suurentuneesta munasarjasyövän riskistä. Hoitoon liitetyn progestiinin vaikutus munasarjasyövän vaaraan on vielä avoin. Munasarjojen toimintaan, erityisesti ovulaatioon, vaikutetaan merkittävällä osalla fertiili-ikäisistä naisista eksogeenisten hormonien avulla, ja munasarjojen hiipunutta hormonintuotantoa kompensoidaan hormonikorvaushoidolla. Lääkelaitoksesta saadun tiedon mukaan 22 % 15 44-vuotiaista naisista käyttää Suomessa ehkäisytabletteja. Lapsettomuuden hoitoja saavien naisten määrästä ei ole luotettavia tietoja, mutta näiden hoitojen tiedetään lisääntyneen huomattavasti viimeisten 30 vuoden aikana (Unkila-Kallio ym. 1998). Hormonikorvaushoitoa käyttää 44 % 55-vuotiaista naisista, ja hoitoa käyttävien naisten määrä kasvaa jatkuvasti väestön keski-iän noustessa (Martikainen 1998). Hormonihoitojen mahdollista yhteyttä munasarjasyöpäriskin lisääntymiseen on tutkittu runsaasti 1970-luvulta lähtien. Yhdistelmäehkäisytablettien munasarjasyöpäriskiä pienentävä vaikutus on todettu useissa tutkimuksissa, mutta lapsettomuuden hoitoon ja hormonikorvaushoitoon liittyvää munasarjasyöpäriskiä koskevat tutkimustulokset ovat ollet vaihtelevia. Tässä katsauksessa pyritään arvioimaan hormonihoitoihin liittyvää munasarjasyövän riskiä keskittyen erityisesti hormonikorvaushoitoon, jonka mahdollinen vaikutus on noussut keskustelun aiheeksi äskettäin julkaistun laajan kohorttitutkimuksen tulosten vuoksi (Rodriguez ym. 2001). Epidemiologia ja histologia Suomen Syöpärekisterin tietojen mukaan Suomessa todetaan vuosittain yli 600 munasarjasyöpää. Esiintymishuippu ajoittuu 55 75-vuotiaiden ikään (Finnish Cancer Registry 2000).»Borderline»-tyyppinen kasvain todetaan 14 %:lla potilaista (Auranen ym. 1996). Vaikka Duodecim 2002;118:349 56 349

lähes 90 % munasarjasyövistä alkaa munasarjan pintaa verhoavan yksikerroksisen epiteelin soluista, voi niiden histologinen kuva olla hyvin vaihteleva.yleisimmät alatyypit ovat seroosi (40 50 %), endometrioidi (20 25 %) ja musinoosi (5 10 %) adenokarsinooma (Langley ja Fox 1987). Ovulaation aiheuttaman epiteelivaurion korjaamiseen liittyy solujen proliferaatio ja lisääntynyt taipumus muodostaa inkluusiokystia, joiden esiintyminen liitetään suurentuneeseen munasarjasyövän riskiin. Munasarjan pintaepiteelissä ei ole verisuonia, mutta strooman sisällä olevien inkluusiokystien epiteeli on hyvin verisuonittunut, ja se altistuu sekä endogeenisille että eksogeenisille steroidihormoneille enemmän kuin pinnan epiteelisolut (Risch 1998). Normaalin munasarjan pintaepiteelissä ja munasarjasyövässä on osoitettu immunohistokemiallisella tekniikalla sekä estrogeeni- että progesteronireseptoreita (Isola ym. 1990, Lau ym. 1999). Zeimet ym. (1994) totesivat samalla tekniikalla pintaepiteelissä ja inkluusiokystissa vain progesteronireseptoreita. Estrogeenireseptoreita he löysivät vain muutamien näytteiden epiteelinalaisesta stroomasta. Eksogeenisten hormonien vaikutusten tutkimista vaikeuttaa se, että munasarjoissa on todettu parakriinista hormonintuotantoa ja follikkelinesteestä on mitattu huomattavan suuria estrogeenipitoisuuksia (Riman ym. 1998, Risch 1998). Riskitekijät Munasarjasyövän riskitekijät liittyvät kiinteästi munasarjojen toimintaan ja sen säätelyyn. Kahden yleisimmin esitetyn teorian mukaan munasarjasyövälle altistavia tekijöitä ovat munasolun toistuvat irtoamiset tai kuukautiskierron keskivaiheeseen ja kuukautisten loppumiseen liittyvät suuret gonadotropiinipitoisuudet. Ei kuitenkaan ole selkeää osoitusta siitä, että kuukautisten varhainen alkamisikä tai myöhäinen loppumisikä lisäisi munasarjasyövän riskiä (Riman ym. 1998, Auranen 1999). Tämä ei ole yllättävää, sillä kuukautisten alkamisen jälkeen ja ennen menopaussia voi esiintyä anovulatorisia kiertoja useiden vuosien aikana. Selkeä suojavaikutus on raportoitu esiintyvän vasta, kun kuukautiset alkavat yli 18 vuoden iässä (Shy ym. 1989). Menopaussi-ikä on ilmeisesti enintään heikko ennustetekijä (Riman ym. 1998). Sen sijaan täysiaikaisilla raskauksilla on osoitettu olevan selkeä suojavaikutus (Whittemore ym. 1992, Riman ym. 1998). Ensimmäinen täysiaikainen raskaus vähentää munasarjasyövän riskiä 40 % ja sitä seuraavat kaksi noin 14 %. Prospektiivisen norjalaisen tutkimuksen mukaan riski ei enää vähene kolmannen raskauden jälkeen (Albrektsen ym. 1996). Raskaus ei kuitenkaan näytä suojaavan musinoosilta munasarjasyövältä (Risch 1996). Hormonaalinen ehkäisy suojaa munasarjasyövältä Yhdistelmäehkäisytablettien munasarjasyöpäriskiä vähentävä vaikutus perustuu keskikierron korkeiden gonadotropiinihuippujen ja ovulaation estoon. Hankinsonin ym. (1992) laajassa 20 tutkimuksen meta-analyysissa todettiin munasarjasyövän riskisuhteeksi (RR) 0,64 (95 %:n luottamusväli 0,57 0,73), jos nainen on joskus käyttänyt yhdistelmäehkäisytabletteja. Myös yli kolme vuotta yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäneiden naisten suhteellinen riski todettiin selvästi pienentyneeksi (RR 0,6; 95 %:n luottamusväli 0,4 0,8) yli 400 munasarjasyöpäpotilaan ja 2 000 verrokin aineistossa. Pidempi käyttö ei enää vähentänyt riskiä, mutta edullinen vaikutus oli todettavissa vielä 15 vuoden kuluttua käytön lopettamisen jälkeen (Rosenberg ym. 1994). Musinoosin munasarjasyövän etiologiset tekijät poikkeavat ilmeisesti muille histologisille tyypeille yhteisistä tekijöistä, sillä ehkäisypillereiden syövältä suojaavaa vaikutusta ei ole todettu tämän histologisen tyypin yhteydessä (Risch 1996). Pelkästään progestiineja sisältävien tablettien ehkäisyteho perustuu pääasiassa kohdunkaulan limassa ja kohdun limakalvossa tapahtuviin muutoksiin, ja ovulaatio estyy vain 60 %:lla käyttäjistä (Risch 1998). Näiden tablettien vaikutusten tutkimista haittaa käytön vähäisyys. Tehdyt tutkimukset puhuvat kuitenkin suojavaikutuksen puolesta. Tämä johtunee ainakin osittain progestiinivaikutuksesta. Edellä mainitussa 350 S. Grenman ja T. Salmi

Rosenbergin ym. (1994) tapaus-verrokkitutkimuksessa 22 verrokkinaista ja vain yksi munasarjasyöpäpotilas oli käyttänyt pelkästään progestiinia ehkäisyyn yli kolmen vuoden ajan. Myös WHO:n toteuttamassa tapaus-verrokkitutkimuksessa todettiin joskus medroksiprogesteroniruiskeita ehkäisyyn saaneiden naisten munasarjasyöpäriski selvästi pienentyneeksi (RR 0,42; 95 %:n luottamusväli 0,15 0,96) (The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives 1991). Merkittävää riskin pienentymistä ei todettu tutkimuksessa, jossa seurattiin 4 13 vuoden ajan 5 000:ta naista, jotka saivat ehkäisyyn toistuvia medroksiprogesteroniruiskeita. Lähes 60 % heistä käytti tätä ehkäisyä alle 12 kuukauden ajan. Seurannan aikana todettiin yksi munasarjasyöpä, ja riskisuhteeksi saatiin 0,86 (95 %:n luottamusväli 0,0 4,6), joka ei ole tilastollisesti merkitsevä laajan luottamusvälin vuoksi (Liang ym. 1983). Lapsettomuushoidoilla ei vaikutusta Koska toistuvia ovulaatioita ja suuria gonadotropiinipitoisuuksia pidetään munasarjasyövän riskitekijöinä, on luonnollista, että lapsettomuuden hoitojen ja munasarjasyövän yhteyttä on tutkittu paljon. Näiden hoitojen aiheuttaman riskin arviointia vaikeuttaa lapsettomuuteen sinänsä liittyvä 1,5 2,5-kertainen munasarjasyövän vaara (Risch ym. 1994, Mosgaard ym. 1997a ja b, Mosgaard ym. 1998, Venn ym. 1999) ja syöpätapausten vähäinen määrä tutkituissa aineistoissa. Riskin suurenemista ei ole todettu synnyttäneillä naisilla, jotka ovat kärsineet tilapäisestä hedelmättömyydestä (Whittemore ym. 1992, Mosgaard ym. 1997a ja b). Luotettavimmin asiaa voidaan selvittää vertaamalla hoidettuja ja hoitamattomia hedelmättömyydestä kärsiviä naisia. Klomifeenin vaikutuksia selvittäneessä yli 3 800 potilaan kohorttitutkimuksessa todettiin klomifeenia käyttäneillä naisilla useammin munasarjasyöpää, mutta ero hoitoa saamattomiin nähden ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä (RR 2,3; 95 %:n luottamusväli 0,5 11,4). Yli vuoden jatkunut käyttö kuitenkin suurensi riskin jo merkitseväksi (RR 11; 95 %:n luottamusväli 1,5 82,3). Syöpätapausten suhteellisen vähäisen määrän takia luottamusväli on suuri ja riskisuhteen arviointi on näin ollen tämän aineiston perusteella on verraten karkeaa (Rossing ym. 1994). Vennin ym. (1999) laajassa australialaisessa kohorttitutkimuksessa seurattiin lapsettomuustutkimuksiin hakeutuneita naisia, joista 20 656 sai hoitoja ja 9 044:ää hoidettiin ilman ovulaatiostimulaatiota. Potilaat olivat hakeutuneet tutkimuksiin vuosina 1978 93, ja hoidetut saivat klomifeenin lisäksi menopaussin ohittaneiden naisten virtsasta puhdistettua gonadotropiinia (hmg) ja istukkagonadotropiinia (hcg). Vuodesta 1987 lähtien klomifeeni korvattiin leuprolidilla ja busereliinilla. Tutkimuksessa ei todettu lapsettomuuden hoitojen lisäävän munasarjasyövän riskiä. Seuranta-aikana todettiin hoidetussa ryhmässä seitsemän ja hoitamattomassa kuusi munasarjasyöpää. Hoitoja saaneiden ryhmässä standardoitu ilmaantuvuussuhde (SIR) oli 0,88 (95 %:n luottamusväli 0,42 1,84) ja hoitamattomien ryhmässä 1,16 (95 %:n luottamusväli 0,52 2,59) verrattuna ikävakioituun naisväestöön. Selittämättömästä lapsettomuudesta kärsivillä naisilla todettiin merkitsevästi suurentunut munasarjasyövän (SIR 2,64; 95 %:n luottamusväli 1,10 6,35) ja endometriumsyövän riski (SIR 4,59; 95 %:n luottamusväli 1,91 11,0). Hoitoihin liittyvää lisääntynyttä munasarjasyöpäriskiä ei todennut myöskään tanskalainen ryhmä, joka satunnaisti tutkitut ryhmät hedelmättömyyden ja synnytysten suhteen (Mosgaard ym. 1997b). Sukupienakasvaimiin kuuluvien granuloosasolukasvainten etiologian arvellaan liittyvän suuriin gonadotropiinipitoisuuksiin. Suomen Syöpärekisterin tietoihin perustuvassa aineistossa todettiin granuloosakasvainten määrän vähentyneen Suomessa vuosina 1965 95, vaikka klomifeenin käyttö lisääntyi 13-kertaiseksi ja koriongonadotropiinin (hmg) käyttö 200-kertaiseksi (Unkila-Kallio ym. 1998). Nykyiset lapsettomuuden hoidot tähtäävät yleensä useiden munasolujen irtoamiseen. Tutkimusten valossa näyttää siltä, että nämä hoidot eivät lisää munasarjasyövän riskiä, mutta lapsettomuus sinänsä on riskitekijä. On kuitenkin vaikeaa arvioida, lisäävätkö lapsettomuuden hoidot lievästi riskiä jossakin potilasryh- Hormonihoidot ja munasarjasyöpä 351

mässä (Anttila ja Grenman 1997). Ruotsalaiset kollegat ovat esittäneet harkittavaksi ehkäisypillereiden profylaktista käyttöä naisilla, jotka ovat pitkään saaneet tuloksetta lapsettomuushoitoja (Riman ym. 1998). Käytännössä tämä kuitenkin tarkoittaisi ehkäisypillereiden käyttöä yli 40-vuotiailla naisilla, joilla tromboembolisten sivuvaikutusten vaara on suurempi kuin nuoremmilla. Lisäksi on huomioitava, että ehkäisypillereiden ei ole todettu vähentävän musinoosisten karsinoomien riskiä (Risch 1996). Hormonikorvaushoito ja munasarjasyövän riski Pitkäaikaisen hormonikorvaushoidon tiedetään lisäävän rintasyövän ja kohdunrungon syövän vaaraa. Pelkkä estrogeeni vaihdevuosina lisää rintasyövän riskiä 5 9 käyttövuoden jälkeen 1,31-kertaiseksi, 10 14 vuoden jälkeen 1,24- kertaiseksi ja yli 15 vuoden jälkeen 1,58-kertaiseksi (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997). Progestiinin liittäminen hoitoon lisää vaaran 1,24 1,4-kertaiseksi verrattuna pelkkään estrogeeniin (Ross ym. 2000, Schairer ym. 2000). Myös kohdunrungon syövän riskin on todettu lisääntyvän käytettäessä pitkään pelkkää estrogeenia. Alle vuoden käyttö lisää vaaran 1,4-kertaiseksi ja yli 10 vuoden käytön 9,5-kertaiseksi (Grady ym. 1995). Niille naisille, joilta ei ole poistettu kohtua, lisätään estrogeeniin joko sekventiaalinen tai jatkuva progestiinihoito. Sekventiaalisessa käytössä progestiinin käyttöajan tulee olla riittävän pitkä. Jos niillä naisilla, joiden kohtua ei ole poistettu, estrogeenihoitoon liitetään progestiini alle kymmenen päivän ajaksi kuukaudessa, heidän riskinsä on 1,87 (95 %:n luottamusväli 1,32 2,65) viiden käyttövuoden jälkeen. Jos progestiinin käyttöaika kuukaudessa on pitempi, ei riski viiden käyttövuoden jälkeen ole lisääntynyt (1,07; 95 %:n luottamusväli 0,82 1,44) (Pike ym. 1997). Hormonikorvaushoidon vaikutusta munasarjasyövän vaaraan on tutkittu runsaasti, mutta tulokset eivät ole olleet yhtä samansuuntaisia kuin rintasyövän ja kohdunrungon syövän suhteen. Valtaosa tutkimuksista on tehty Yhdysvalloissa, missä on käytetty konjugoitua estrogeenia usein ilman progestiinia. Yksittäisten tapaus-verrokkitutkimusten tai niiden tuloksia yhdistävien meta-analyysien tulkintaa vaikeuttavat verrokkiaineistojen heterogeenisuus ja hormonikorvaushoitoa käyttäneiden naisten vähäinen määrä sekä tutkimus- että verrokkiryhmissä. Meta-analyysit. Viimeisen vuosikymmenen aikana on tehty neljä suurta meta-analyysia, joissa on pyritty selvittämään hormonikorvaushoidon aiheuttamaa munasarjasyövän riskiä. Riskisuhde on vaihdellut niissä välillä 0,93 1,7 eli tulokset ovat olleet toisistaan poikkeavia. Riskisuhteet vaihteluväleineen on koottu taulukkoon. Paljon referoitu tutkimus on Yhdysvalloissa tehty meta-analyysi, jossa selvitettiin laajalti munasarjasyövän riskitekijöitä hormonikorvaushoito mukaan luettuna (Whittemore ym. 1992). Tutkijat analysoivat 12 vuosina 1956 86 tehtyä tapaus-verrokkitutkimusta, joista kuudessa oli käytetty verrokkeina sairaalapotilaita ja yhtä monessa väestöverrokkeja. Aineisto koostui 2 197 valkoihoisesta naisesta ja 8 893 verrokista. Mukaan otettiin naisia, jotka olivat käyttäneet hormonikorvaushoitoa vähintään kolmen kuukauden ajan. Yli kahden vuoden ajan hormonikorvaushoitoa käyttäneitä oli eri ryhmissä 10 14 %. Munasarjasyövän riskisuhde oli sairaalaverrokkeja sisältäneissä aineistoissa 0,93 ja väestöverrokkeja sisältäneissä 1,1. Hoidon keston merkitystä voitiin arvioida 990 potilaan ja 3 058 verrokin aineistoilla. Tutkijat totesivat, että edes yli kymmenen vuotta jatkunut hormonikorvaushoito ei lisää selkeästi munasarjasyövän riskiä. Väestöverrokkeja sisältäneissä aineistoissa riskisuhde oli kymmenen vuoden käytön jälkeen 1,4. Yhdeksän tapaus-verrokkitutkimusta ja yhden kohorttitutkimuksen sisältäneeseen metaanalyysiin otettiin mukaan 1966 97 julkaistut tutkimukset, joissa potilaat ja verrokit oli satunnaistettu iän suhteen ja ainakin toisen munasarjan tiedettiin olevan heillä jäljellä (Garg ym. 1998). Aineistossa oli 4 392 munasarjasyöpäpotilasta ja yli 11 000 verrokkia, joista osa oli sairaala- ja osa väestöverrokkeja. Hoidon keston merkitystä arvioitiin kuuden tutkimuksen pohjalta. Meta-analyysissa todettiin riskin 352 S. Grenman ja T. Salmi

Taulukko. Hormonikorvaushoitoon liittyvä munasarjasyövän riskisuhde eri tutkimuksissa. RR = riskisuhde, LV = 95 % luottamusväli, NS = ero ei merkittävä < 5 vuoden käyttöön verrattuna. Tutkimus Tutkimustyyppi Joskus estrogeenihoitoa Estrogeenihoito Estrogeenihoito käyttäneet yli 5 v yli 10 v RR LV RR LV RR LV Whittemore Meta-analyysi 0,93 0,68 1,3 NS 0,91 0,44 1,9 ym. 1992 (sairaalaverrokit) sairaalaverrokit 1,1 0,89 1,4 1,4 0,74 2,5 väestöverrokit väestöverrokit Persson ym. Kohorttitutkimus 0,9 0,8 1,1 Ei tutkittu Ei tutkittu 1996 Garg ym. Meta-analyysi 1,15 1,05 1,27 0,95 0,79 1,14 1,27 1,00 1,61 1998 Negri ym. Meta-analyysi 1,71 1,30 2,25 Ei tutkittu Ei tutkittu 1999 käyttö yli 2 v 1,79 0,91 3,54 Coughlin ym. Meta-analyysi 1,1 0,9 1,3 NS NS 2000 lisääntyneen hieman naisilla, jotka olivat joskus käyttäneet hormonikorvaushoitoa (RR 1,15). Yli kymmenen vuoden käyttön jälkeen riski oli 1,27-kertainen. Vuonna 1999 julkaistiin meta-analyysi, jossa oli yhdistetty yksittäisten potilaiden ja verrokkien tiedot neljästä eurooppalaisesta tutkimuksesta (Negri ym. 1999). Aineisto koostui 1 470 munasarjasyöpäpotilaasta ja 3 271 sairaalaverrokista. Hormonikorvaushoitoa oli käyttänyt 8 % potilaista ja 4,7 % verrokeista. Munasarjasyövän riskisuhteeksi saatiin 1,7. Riskin lisääntyminen todettiin kaikissa ikäryhmissä, ja tunnetut riski- tai suojatekijät, kuten synnyttäneisyys ja ehkäisypillereiden käyttö, eivät vaikuttaneet hormonikorvaushoidon aiheuttamaan munasarjasyövän vaaraan. Hormonikorvaushoidon pituutta voitiin arvioida vain kahden tutkimuksen perusteella. Analyysissa todettiin heikko positiivinen yhteys hoidon keston ja munasarjasyövän välillä. Hormonikorvaushoitoa alle kaksi vuotta käyttäneiden naisten riskisuhde hoitamattomiin verrattuna oli 1,67 ja yli kaksi vuotta käyttäneiden 1,79. Coughlinin ym. (2000) meta-analyysiin on koottu 15 eri maanosissa vuosina 1984 98 julkaistua tapaus-verrokkitutkimusta, jotka ovat heterogeenisia sekä verrokkiryhmien että tulosten suhteen. Kun arvioitiin yhdessä kaikki erityyppisiä verrokkiryhmiä sisältäneet tutkimukset, hormonikorvaushoidon ei todettu lisäävän munasarjasyövän riskiä (RR 1,1). Hormonihoidon keston ja munasarjasyövän välillä ei ilmennyt yhteyttä viiden tutkimuksen perusteella. Analysoitaessa erikseen neljä yhdysvaltalaista tutkimusta, joissa käytettiin alueellisia väestöverrokkeja, hormonikorvaushoitoon todettiin liittyvän 1,3-kertainen munasarjasyövän riski. Yhdistettäessä viisi eurooppalaista ja yksi australialainen tutkimus riskisuhde oli 1,2. Mainittakoon, että viimeksi mainitussa tutkimuksessa todettiin merkitsevästi suurentunut riskisuhde ainoastaan kirkassoluisen ja endometrioidityyppisen syövän suhteen (2,54). Kohorttitutkimukset. Ruotsalaiset kollegat Persson ym. (1996) ovat selvittäneet hormonikorvaushoidon mahdollista yhteyttä munasarjasyöpään seuraamalla 22 597 naisen kohorttia. Näille naisille oli lääkerekisteritietojen mukaan kirjoitettu resepti hormonikorvaushoitoa varten vuosina 1977 80 Uppsalan terveydenhoitoalueella. Osalle potilaista tehdyn kyselytutkimuksen mukaan 9 % ei ollut jatkanut aloitettua hormonikorvaushoitoa ja 50 % oli käyttänyt sitä jo ennen tutkimuksen aloittamista. Kolmentoista vuoden seurannan aikana todettiin 131 Hormonihoidot ja munasarjasyöpä 353

munasarjasyöpää, ja tämä määrä oli kaksi tapausta odotettua vähemmän. Kohortissa todettiin seuranta-aikana 83 munasarjasyöpäkuolemaa (odotettu määrä 99). Tutkimuksessa ei täten todettu munasarjasyöpäriskin lisääntymistä hormonikorvaushoidon seurauksena (SIR 0,9; 95 %:n luottamusväli 0,8 1,1). Myöskään munasarjasyöpäkuoleman riski ei ollut suurentunut. Aineiston kuvauksessa tutkijat mainitsevat, että hormoneja käyttäneille naisille oli tehty enemmän kohdun ja munasarjojen poistoja kuin vertailuväestölle. On mahdollista, että heiltä on näissä toimenpiteissä poistettu potentiaalisesti pahanlaatuisia kasvaimia, mikä on saattanut vaikuttaa analyysin tulokseen. Todetut munasarjasyöpäkuoleman riskin suurenemiseen viittaavat tutkimustulokset eivät anna aihetta muuttaa nykyistä hoitokäytäntöä ja potilaiden seurantaa. Kuluvan vuoden aikana on julkaistu oraalisen estrogeenihoidon ja munasarjasyövän aiheuttaman kuolleisuuden yhteyttä 211 581 naisen aineistolla selvittänyt kohorttitutkimus, jonka seuranta-aika on 14 vuotta (Rodriguez ym. 2001). Kyseessä on Yhdysvaltojen syöpäyhdistyksen organisoima kyselytutkimus, johon osallistuvilta naisilta kerättiin tiedot vuosina 1982, 1988 ja 1996. Tutkimuksen poissulkukriteereihin kuuluivat mm. kohdunpoisto tai munasarjoihin kohdistunut kirurginen toimenpide sekä hormonikorvaushoitoa koskevien tietojen puuttuminen. Kyselylomakkeen kysymykset kattoivat hyvin munasarjasyövän riskitekijät, mutta progestiinin käyttöä ei kysytty, mikä johtuu ilmeisesti tuolloin vallinneesta hoitokäytännöstä. Vuonna 1982 tehdyn peruskartoituksen mukaan hormonikorvaushoitoa käytti 22 % naisista, ja tutkimuksessa käytetty ryhmäjako perustui tähän alkukartoitukseen. Vuonna 1992 tehdyn kyselyn mukaan 69 % hormonikorvaushoidon käyttäjiksi luokitelluista käytti edelleen hoitoa. Naisilla, jotka olivat joskus käyttäneet estrogeenia, munasarjasyöpäkuoleman riskisuhde oli 1,23 (95 %:n luottamusväli 1,06 1,43). Pitkäaikaisen käytön todettiin kuitenkin selkeästi lisäävän riskiä. Yli kymmenen vuoden käyttöön liittyvä riskisuhde oli 2,2 (1,53 3,17) niillä naisilla, jotka käyttivät hormonihoitoa tutkimuksen alkaessa. Niillä, jotka olivat lopettaneet hormonihoidon ennen tutkimuksen alkua riskisuhde oli 1,59 (1,13 2,25). Riskin suureneminen tulee selvästi esiin myös tarkasteltaessa yli kymmenen vuotta hormonikorvaushoitoa käyttäneiden naisten kuolleisuuslukuja. Tutkimuksen alkaessa estrogeenia käyttäneiden naisten ikävakoitu munasarjasyöpäkuolleisuus on 64,4/ 100 000, ennen tutkimuksen alkua hoidon lopettaneiden 38,3/100 000 ja hormonikorvaushoitoa käyttämättömien 26,4/100 000. Tutkimuksessa todettiin, että synnyttäneisyys ja ehkäisypillereiden käyttö eivät vähennä pitkäaikaisen hormonikorvaushoidon aiheuttamaa munasarjasyöpäkuoleman riskin lisääntymistä. Rodriguezin ym. (2001) tutkimuksen heikkoutena voidaan pitää sitä, että hormonikorvaushoidon käyttöä arvioitiin vuonna 1982 kerättyjen tietojen mukaan eikä progestiinin käyttöä kysytty. Kymmenen vuoden kuluttua suoritetun seurantakyselyn perusteella jako kuitenkin piti paikkansa yli kahdella kolmasosalla potilaista. Tulosten vertailua muiden hormonikorvaushoidon ja munasarjasyövän yhteyttä selvittäneiden tutkimusten tuloksiin vaikeuttaa se, että tässä tutkimuksessa on tarkasteltu kuoleman riskiä sairastumisen sijaan. Saadut riskikertoimet ovat suurempia kuin aiemmissa tutkimuksissa saadut sairastumisriskiä kuvaavat kertoimet (taulukko). Suurentunutta munasarjasyöpäkuoleman riskiä ei todettu alle kymmenen käyttövuoden jälkeen, ja riski normaalistui vasta 15 vuoden kuluttua estrogeenihoidon lopettamisesta. Tutkimuksen vahvuuksia ovat prospektiivisuus, suuri potilasmäärä sekä huolellinen toteutus. Siitä oli suljettu pois potilaat, joilla oli ilmeisiä munasarjasyöpäkuoleman riskin arvioimista sekoittavia tekijöitä. Tällaisia ovat mm. munasarjoihin kohdistuneet toimenpiteet. Lisäksi muut munasarjasyöpäriskiin vaikuttavat tekijät oli kartoitettu tarkoin. 354 S. Grenman ja T. Salmi

Histologian merkitys Hormonikorvaushoidon ja eri histologisten munasarjasyöpätyyppien välistä yhteyttä on selvitetty huolellisesti tehdyssä kanadalaisessa tutkimuksessa, jonka aineisto koostuu 367:stä vuosina 1989 92 diagnosoidusta munasarjasyöpäpotilaasta ja 564 väestöverrokista (Risch 1996). Mukaan otettiin vain potilaat, joilla ainakin toisen munasarjan tiedettiin olevan jäljellä, ja heiltä kerättiin riskitekijät kattavat anamnestiset tiedot. Hormonikorvaushoitoa oli käyttänyt ainakin kolmen kuukauden ajan 17,4 % verrokeista ja 21,4 % ei-musinoosiin munasarjasyöpään sairastuneista. Vain 10 % musinoosiin syöpään sairastuneista oli käyttänyt hormonikorvaushoitoa. Ei-musinoosin munasarjasyövän riski lisääntyi 5,1 % käyttövuotta kohti. Naisilla, jotka olivat käyttäneet hormonikorvaushoitoa yli viiden vuoden ajan, oli kaksinkertainen riski (RR 2,03; 95 %:n luottamusväli 1,04 3,97) saada seroosi karsinooma ja lähes kolminkertainen riski (RR 2,81; 1,15 6,89) saada endometrioidi tyyppinen karsinooma. Musinoosin syövän riskisuhde ei ollut merkitsevä (RR 0,58; 0,08 4,21). Munasarjasyöpäpotilaan hormonikorvaushoito Nykyisen käytännön mukaan munasarjasyöpää poteva voi tarvittaessa käyttää hormonikorvaushoitoa. Nykytiedon valossa ei ole viitteitä siitä, että hormonikorvaushoito lisäisi munasarjasyövän uusiutumisriskiä, mutta asiaa on tutkittu vain muutamassa pienessä aineistossa. Eteläafrikkalaiset tutkijat ovat selvittäneet asiaa prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa 59 potilasta alkoi käyttää hormonikorvaushoitoa 6 8 viikon kuluttua leikkauksesta ja 66 oli ilman sitä (Guidozzi ja Daponte 1999). Potilaiden hoitovasteessa ei todettu merkitseviä eroja. Hormonihoitoa saaneiden potilaiden keskimääräinen tauditon elossaoloaika oli 34 kuukautta ja keskimääräinen elossaoloaika 44 kuukautta. Verrokkien vastaavat luvut olivat 27 ja 34 kuukautta, joten estrogeenin käyttö ei näytä ainakaan huonontavan munasarjasyöpäpotilaan ennustetta. Myöskään Eelesin ym. (1991) retrospektiivisessa 78 potilaan aineistossa ei hormonikorvaushoidon todettu lisäävän munasarjasyövän uusiutumisriskiä. Lopuksi Tämän katsauksen innoittajana olleessa laajassa kohorttitutkimuksessa todettiin yli kymmenen vuotta estrogeenihoitoa käyttäneillä naisilla noin kaksinkertainen munasarjasyöpäkuoleman riski hormonikorvaushoitoa käyttämättömiin verrattuna. Tässä kuten valtaosassa aiemmin julkaistuista tutkimuksista aineisto koostui naisista, jotka ovat käyttäneet oraalista estrogeenia ilman progestiinia tai joilta ei ole kysytty progestiinin käytöstä. Näiden tutkimusten perusteella ei voida arvioida, mikä vaikutus munasarjasyöpäriskiin on hoitoon jaksoittaisesti tai kokoaikaisesti liitetyllä progestiinilla. Tuoreessa in vitro -tutkimuksessa progesteronilla todettiin olevan munasarjan epiteelisoluissa joko kasvua ehkäisevä vaikutus tai ei lainkaan vaikutusta (Ivarsson. ym 2001). Progestiinien mahdollisesti munasarjasyövältä suojaavaan vaikutukseen viittaa pienentynyt riski myös naisilla, jotka ovat käyttäneet ehkäisyyn pelkkää progestiinia. On myös mahdollista, että raskauden aiheuttama suojavaikutus johtuu osittain istukan massiivisesta progesteronintuotannosta, joka suurentaa seerumin progesteroniarvot kymmenkertaisiksi verrattuna ei-raskaana oleviin (Risch 1998). Mikä sitten on follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) merkitys munasarjasyövän riskin kannalta? Vaihdevuotensa ohittaneiden estrogeenihoitoa saavien naisten FSH-arvot ovat pienemmät kuin hormonikorvaushoitoa käyttämättömien. Kuitenkin Helzlsouerin ym. (1995) aineistossa naisilla, joilla FSH:n määrä oli pieni, todettiin suurentunut riski sairastua munasarjasyöpään. Näin ollen gonadotropiinipitoisuuksien merkitys munasarjasyövän synnyssä jää vielä kyseenalaiseksi. Jo aiemmin on tiedetty, että pitkäaikaiseen hormonikorvaushoitoon liittyy suurentunut rintasyövän ja kohdunrungon syövän riski, joka tulee huomioida hormonikorvaushoidon suun- Hormonihoidot ja munasarjasyöpä 355

nittelussa ja potilaiden seurannassa. Todetut munasarjasyöpäkuoleman riskin suurenemiseen viittaavat tutkimustulokset eivät anna aihetta muuttaa nykyistä hoitokäytäntöä ja potilaiden seurantaa. Pelkästään estrogeenia käyttäville potilaille tulee kuitenkin kertoa pitkäaikaiseen hormonikorvaushoitoon mahdollisesti liittyvästä lievästi suurentuneesta munasarjasyövän vaarasta. Nähtäväksi jää, poikkeavatko eri hormonien antotavat toisistaan tässä suhteessa ja löytyykö tulevissa seurantatutkimuksissa erityisryhmiä, joilla hormonikorvaushoidon aiheuttama munasarjasyöpäkuoleman riski on keskimääräistä suurempi. * * * Kiitämme menetelmätutkija Hans Heleniusta artikkelin käsikirjoitusta koskeneista arvokkaista kommenteista. SEIJA GRENMAN, dosentti, erikoislääkäri seija.grenman@tyks.fi TUULA SALMI, professori, osastonylilääkäri tuula.salmi@tyks.fi TYKS:n naistenklinikka 20520 Turku Kirjallisuutta Albrektsen G, Heuch I, Kvåle G. Reproductive factors and incidence of epithelial ovarian cancer: a Norwegian prospective study. Cancer Causes Control 1996;7:421 7. Anttila L, Grénman S. Hedelmättömyys ja munasarjasyöpä. Duodecim 1997;113:2285 9. Auranen A, Grénman S, Mäkinen J, Pukkala E, Sankila R, Salmi T. Borderline ovarian tumors in Finland: epidemiology and familial occurence. Am J Epidemiol 1996;144:548 53. Auranen A. Munasarjasyövän riskitekijät. Suom Lääkäril 1999;22 23: 2638 44. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement theraphy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047 59. Coughlin SS, Giustozzi AG, Smith SJ, Lee NC. A meta-analysis of estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer. J Clin Epidemiol 2000;53:367 75. Eeles RA, Tan S, Wiltshaw E, ym. Hormone replacement therapy and survival after surgery for ovarian cancer. BMJ 1991;302:259 62. Finnish Cancer Registry Institute for Statistical and Epidemiological Cancer Research. Cancer Incidence in Finland 1996 and 1997. Publication no. 61, Vammalan Kirjapaino Oy 2000. Garg PP, Kerlikowske K, Subak L, Grady D. Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a metaanalysis. Obstet Gynecol 1998;92:472 9. Grady D, Gebretsadikt T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk. A meta-analysis. Obstet Gynecol 1995;85:304 13. Guidozzi F, Daponte A. Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors. Cancer 1999;86:1013 8. Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, Spencer TL, Rosner B, Stampfer MJ. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992;80:708 14. Helzlsouer KJ, Alberg AJ, Gordon GB, ym. Serum gonadotropins and steroid hormones and the development of ovarian cancer. JAMA 1995;274:1926 30. Isola J, Kallioniemi O-P, Korte J-M, Wahlström T, Aine R, Helin H. Steroid receptors and Ki-67 reactivity in ovarian cancer and normal ovary: correlation with DNA flow cytometry, biochemical receptor assay, and patient survival. J Pathol 1990;162:295 301 Ivarsson K, Sundfeldt K, Brännström M, Janson PO. Production of steroids by human ovarian surface epithelial cells in culture: Possible role of progesterone as growth inhibitor. Gynecol Oncol 2001;82:116 21. Lau K-M, Mok SC, Ho S-M. Expression of human estrogen receptor alpha and beta, progesterone receptor, and androgen receptor mrna in normal and malignant ovarian epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:5722 7. Langley FA, Fox H. Ovarian tumours: classification, histogenesis and aetiology. Kirjassa: Fox H, toim. Obstetrical and gynecological pathology. Edinburg: Churchill Livingstone, 1987, s. 542 54. Liang AO, Greenspan LA, Layde PM, ym. Risk of breast, uterine corpus and ovarian cancer in women receiving medroxyprogesterone injections. JAMA 1983;249:2909 12. Martikainen J. Vaihdevuosien hormonihoito Suomessa 1997. Kirjassa: Rutanen EM, Ylikorkala O, toim. Kapseli 28. Forssan Kirjapaino Oy 1998, s. 34 4. Mosgaard BJ, Lidegaard Q, Andersen AN. The impact of parity, infertility and treatment with fertility drugs on the risk of ovarian cancer. Acta Obstet Gynecol 1997(a);76:89 95. Mosgaard BJ, Lidegaard Q, Kjaer S K, Schou G, Andersen AN. Infertility, fertility drugs and invasive ovarian cancer: a case-control study. Fertil Steril 1997(b);67:1005 12. Mosgaard BJ, Lidegaard O, Kruger Kjaer S, Schou G, Andersen AN. Ovarian stimulation and borderline ovarian tumors: a case-control study. Fertil Steril 1998;70:1049 55. Negri E, Tzonou A, Beral V, ym Hormonal therapy for menopause and ovarian cancer in a collaborative re-analysis of European studies. Int J Cancer 1999;80:848 51. Persson I, Yuen J, Bergkvist L, Schairer C. Cancer incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy long-term follow-up of a Swedish cohort. Int J Cancer1996;67:327 32. Pike MC, Peters RK, Cozen W, ym. Estrogen-progestin replacement therapy and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 1997 Aug 6;89(15):1110 6. Riman T, Persson I, Nilsson S. Hormonal aspects of epithelial ovarian cancer: review of epidemiological evidence. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49(6):695 707. Risch HA, Marrett LD, Howe GR. Parity, contraception, infertility, and the risk of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 1994;140: 585 97. Risch HA. Estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1996;63:533 4. Risch HA. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis considering the role of androgens and progesterone. J Natl Cancer Inst 1998;90:1774 86. Rodriguez C, Patel A V, Calle EE, Jacob EJ, Thun MJ. Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. JAMA 2001;285:1460 5. Rosenberg L, Palmer JR, Zauber AG, ym. A case-control of oral contraceptive use and invasive epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 1994;139:654 61. Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC, Pike MC. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2000;92:328 32. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS. Risk of ovarian cancer after treatment for infertility. N Engl J Med 1994;331:771 6. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000;283:485 91. Shy XO, Brinton LA, Gao YT, Yuan JM. Population-based case-control study of ovarian cancer in Shanghai. Cancer Res 1989; 49:3670 4. Unkila-Kallio L, Leminen A, Tiitinen A, Ylikorkala O. Nationwide data on falling incidence of ovarian granulosa cell tumours concomitant with increasing use of ovulation inducers. Hum Reprod 1998;13:2828 30. Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet 1999:1586 90. Whittemore AS, Harris R, Intyre J. Collaborative Ovarian Cancer Group. Characteristics relating to ovarian cancer risk: Collaborative analysis of 12 U.S. case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Am J Epidemiol 1992;136:1184 203. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and steroid contaceptives. Depotmedroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of epithelial ovarian cancer. Int J Cancer 1991;49:191 5. Zeimet AG, Muller-Holzner E, Marth C, Daxenbichler G. Immunocytochemical versus biochemical receptor determination in normal and tumorous tissues of the female reproductive tract and breast. J Steroid Biochem Mol Biol 1994;49:365 72. 356