Antitromboottinen hoito ja toimenpide KYS:n malli

TEEMA TROMBOOSI LUKU 4 Antitromboottinen hoito ja toimenpide KYS:n malli MATTI HALINEN eteisvärinä ja aikaisempi tromboembolinen komplikaatio HANNU KOKKI Tiivistelmä Tämä ohje käsittelee leikkaukseen tulevien potilaiden osalta (I) menettelyä silloin, kun potilaalla on käytössä antikoagulaatio- ja antitromboottinen lääkehoito, ja (II) siltahoidon toteuttamista niillä potilailla, joilla on suuri tromboemboliariski varfariinihoidon tauotuksen aikana. Leikkaus ja antikoagulaatiohoito Aina ennen toimenpidettä harkitaan sekä tromboosin vaara että toimenpiteeseen liittyvä verenvuodon vaara. Tämä riskinarvio tehdään potilaan leikkauksen suunnittelun yhteydessä ja antikoagulaatiohoitoa käyttäviltä suositellaan tilanteen tarkistamista viikkoa kahta ennen suunniteltua toimenpidettä. On suotavaa, että toimenpiteen tekijä neuvottelee potilaan antikoagulaatiohoidosta vastaavan lääkärin kanssa antikoagulaation indikaatiosta ja tromboosin vaarasta. Suuren tromboemboliariskin potilaat Suureen tromboemboliavaaraan viittaavat mm.: syvä laskimotukos tai keuhkoembolia alle 3 kuukautta sitten sairastettuna muusta syystä voimakkaasti lisääntynyt laskimotukosvaara (esim. toistuvat laskimotukokset) tekoläppä erityisesti mitraaliläppänä erityisesti, jos lisäksi eteisvärinä Siltahoito Suuren tromboemboliariskin potilaille annetaan 2. leikkausta edeltävänä vuorokautena kaksi vrk varfarinin lopettamisen jälkeen siltahoitona hoitoannoksin pienimolekyylistä hepariinia. enoksapariini (Klexane ) 1,5 mg/kg kerran tai 1 mg/kg kaksi kertaa vuorokaudessa daltepariini (Fragmin ) 200 ky/kg kerran tai 100 ky/kg kaksi kertaa vuorokaudessa. Fragmin-annos ei saa olla yli 18 000 ky/vrk. Viimeisen leikkausta edeltävä hepariinin hoitoannoksen voi antaa 12 24 tuntia ennen toimenpidettä. Leikkauspäivänä voidaan käyttää tromboosin profylaksiannoksia kirurgin harkinnan mukaan 2 tuntia ennen kirurgiaa ja 6 tuntia leikkauksen loputtua. enoksapariini 20 tai 40 mg daltepariini 2500 ky tai 5000 ky Mikäli potilaalle suunnitellaan sydänkeuhkokonetta vaativaa leikkausta tai muuta toimenpidettä, jonka yhteydessä heparinisaation kumoaminen voi olla aiheellista, on heparinisaatioon varminta käyttää fraktioimatonta hepariini-infuusiota, tavoitteena 70 80 s APTT taso. Pienimolekyylisen hepariinin maksimipitoisuus saavutetaan 3 4 t s.c. annosta, ja se eliminoituu 10 12 t:ssa. Munuaisten keskivaikeassa ja vaikeassa vajaatoiminnassa on annoksen pienentäminen ja tekijä Xapitoisuuden mittaamista harkittava, kts. tarkemmin Pharmaca Fennicasta. Tarvittaessa aktiivisen hepariinin pitoisuutta voi seurata ja komplisoiduissa tapauksissa se on välttämätöntä Seurataan anti-tekijä Xa-aktiivisuutta Turvallinen hoitoalue on 0,3 0,7 anti- Xa U/ml määritettynä 3-5 tuntia edellisestä pistoksesta 1,5 anti- Xa U/ml ylittäminen johtaa vuotovaaraan. Kun mittaus tehdään 12 t annostelusta 0,3 taso on toivottava. 20 Sydänääni 2008 n 19:2A Teemanumero n Tromboosi

Antikoagulaatiohoidon lopetus ennen suunniteltua leikkausta, siltahoidon toteutus suuren trombiriskin potilailla ja antikoagulaation aloitus leikkauksen jälkeen Määritä INR viikkoa ennen suunniteltua leikkausta. Lopeta varfariinihoito 4 vuorokautta ennen leikkausta. Jos potilaan on erityisen suuri tromboemboliavaara ja munuaistoiminta on normaali, aloita 2 vrk ennen suunniteltua toimenpidettä siltahoitona, ihonalainen pienimolekyylinen hepariini hoitoannoksina. Hepariinisiltahoitoa annetaan suuren riskin potilaille (esimerkiksi tekoläppä, sairastettu aivoembolia, toistuvat laskimotukokset, hiljattainen 3kk sairastettu keuhkoembolia tai syvä laskimotukos) Viimeisen leikkausta edeltävä hepariinin hoitoannoksen voi antaa 12 24 tuntia ennen toimenpidettä. Määritä INR leikkausta edeltävänä iltana. Jos INR on yli 1,8, anna 1 3 mg K-vitamiinia laskimoon tai suun kautta ja määritä INR leikkauspäivän aamuna jos INR on yli leikkauksen/toimenpiteen suhteen turvallisen tason (kts. alla), harkitse leikkauksen välttämättömyys ja turvallisuus, peruuta leikkaus tai menettele samoin kuin päivystysleikkauksen yhteydessä hyytymistekijöiden korvaamiseksi. kirjaa menettelyn perusteet sairauskertomukseen Turvallinen antikoagulaation taso INR-arvoina erityyppisten toimenpiteiden yhteydessä: 2,5 hammastoimenpiteet, kaihileikkaus ja pienkirurgia, jossa on vähäinen vuotovaara 2,0 elektiiviset angiografiat, katetrisaatiot (ACC/AHA ohje < 1,5), keuhkolaskimoiden ablaatiohoito lihasbiopsia, luuydinbiopsia, askitespunktio laparoskopia, endoskopiat ilman biopsiaa 1,7 lannepisto ja spinaalipuudutus, epiduraalipuudutus 1,5 suuret leikkaukset endoskopiat ja niihin liittyvät biopsiat epiduraalianestesia Harkitse leikkauspäivän aamuna fraktioimattoman heparini-infuusion tai pienimolekyylisen hepariinin profylaksiannoksen tarpeellisuutta ottaen huomioon potilaan tromboosiriskin ja leikkauksen vuotovaaran. Leikkauksen jälkeen, hemostaasin varmistuttua (= aikaisintaan 6 tuntia toimenpiteen jälkeen), jatka mahdollisesti aloitettua ihonalaista hepariinihoitoa hoitoannoksina (siltahoito) 5 7 vuorokauden ajan yhtä aikaa aloitetun varfariinihoidon kanssa ja kunnes INR on ollut hoitoalueella kahtena peräkkäisenä päivänä. Pienimolekyylinen hepariini kumuloituu munuaisten vajaatoiminnassa mikä on muistettava leikkauksien jälkeen. Annosta pienennetään tai annosväliä pidennetään verenvuodon tilanteessa tai käytetään fraktioimatonta hepariinia laskimoinfuusiona. Aloita varfariinihoito ylläpitoannoksin pienen leikkauksen jälkeen leikkauspäivän iltana suuren leikkauksen jälkeen sitten kun (i) hemostaasi on varmistunut, (ii) potilas alkaa saada ravintoa suun kautta ja (iii) epiduraalikatetri on poistettu harkitse kotiannosta pienempää varfariinin aloitusannosta suuren toimenpiteen jälkeen Jos potilaalle on aloitettu hepariinihoito leikkauksen ajaksi, lopeta se, kun INR on ollut vähintään 2 vrk hoitoalueella (2,0 3,0 yleensä, 2,5 3,5 tekoläpissä ja fosfolipidivasta-ainepotilailla). Sydänääni 2008 n 19:2A Teemanumero n Tromboosi 21

Toimenpidettä edeltävät rutiinikokeet hemostaasin selvittämiseksi: PVK Anemia, hematokriitti alle 30% altistaa vuotokomplikaatioille Leukosytoosi altistaa tukoksille Trombosytopenia (tromb <100 x 109/l) altistaa vuotokomplikaatioille, Muista hepariinihoidon indusoima trombosyyttitason lasku (50%) HIT, joka altistaa tukoksille. Seuraa siksi hepariinihoidetun potilaan trombosyyttimäärää 5 10 vrk ajan, 3 kertaa viikossa Trombosytoosi >400 x 109/l altistaa tukoksille APTT, jos spontaanisti pidentynyt, tulee syy selvittää. Taustalla voi olla fosfolipidivasta-aineoireyhtymä, joka altistaa erittäin hankalahoitoisille tukoskomplikaatioille sekä laskimoissa että valtimoissa P-TT% spontaanisti matala (alle 70 %) viittaa maksan synteesihäiriöön, jonka syynä voi olla korjattavissa oleva K-vitamiinin vajaus (laajakirjoinen antibioottihoito, pitkäaikainen parenteraalinen nutritio, alkoholismi). La/CRP Plasman akuuttivaiheenproteiinin lisäävät veren viskositeettia ja altistavat valtimotukoksille, erityisesti, jos hematokriitti on yli 40 %. HbA1c diabeetikon huono sokeritasapaino ja insuliiniresistenssi altistavat valtimotukoksille. Tämän vuoksi suositellaan preoperatiivista insuliinihoitoa. Antikoagulaation kumoaminen kiireellisen / päivystysleikkauksen yhteydessä: 2 4 yksiköllä virusinaktivoitua jääplasmaa (Octaplas ) huomioi verenkierrolle aiheutuva volyymikuorma ja/tai antamalla neljää hyytymistekijää sisältävää konsentraattia (Cofact, Octaplex ) valmistajan ohjeiden mukaan (kts. Pharmaca Fennica). vaikutus alkaa 15 minuutissa ja kestää 6 8 tuntia ja/tai antamalla K-vitamiinia laskimoon tai suun kautta. K-vitamiinin vaikutus alkaa 12 24 tunnin kuluessa. 1 3 mg laskimoon tai suun kautta, jos antikoagulaation jatkaminen on leikkauksen jälkeen välttämätöntä esim. tekoläpän vuoksi. ihon alle annettu K-vitamiini ei imeydy eikä korjaa hyytymistasoja 3 10 mg laskimoon tai suun kautta, jos antikoagulaation kumoaminen on välttämätöntä ja jos antikoagulaatiota ei tarvita leikkauksen jälkeen. 10 mg annosta käytetään, jos INR on yli 10 (tai yli mittausalueen ylärajan; INR 7 8) tai jos potilas vuotaa. Leikkaus ja verihiutale-estäjät Preoperatiivinen ASA ja klopidogreeli(plavix@) Molemmat ovat verihiutaleen toiminnan estäjiä, joiden vaikutus kestää verihiutaleiden eliniän ajan, n. 7 10 vrk Koska päivittäin 10 % verihiutaleista uusiutuu, verihiutaleiden estovaikutus on vähäinen vasta 5 vrk kuluttua lääkkeen lopettamisesta ASA ASAn käyttö lisää vähän verenvuototaipumusta. Tavallisesti sillä ei ole kliinistä merkitystä leikkausten yhteydessä. ASAa ei tule tauottaa toimenpiteiden yhteydessä, jos sen käytölle on selkeä lääkärin toteama indikaatio sairastettu sydäninfarkti tai aivohalvaus akuutti sepelvaltimokohtaus pallolaajennuksen jälkitila kriittinen ASO-tauti poikkeuksena ovat suuren vuotovaaran toimenpiteet, jolloin ASA tulee tauottaa kallonsisäinen neurokirurgia suuren vuotovaaran leikkaus tai sokkobiopsia potilaalla, jolla on trombosytopenia tai uremia varmuuden vuoksi aloitettu, oma-aloitteinen, stabiilissa sepelvaltimotaudissa käytetty ja primaaripreventioon kohdistettu ASAn käyttö lopetetaan 5 7 vrk ennen toimenpidettä, johon liittyy huomattava verenvuodon vaara. pieniannoksinen, 100 mg, ASAn tai tulehduskipulääkkeiden käytön aikana spinaali- ja epiduraalipuudutukset voidaan tehdä turvallisesti. Klopidogreeli Klopidogreelin indikaatio ja hoidon lopettamiseen liittyvä riski on selvitettävä tapauskohtaisesti ennen klopidogreelin lopettamista. Klopidogreelia ei saa lopettaa ennen neuvottelua kardiologin kanssa, jos potilaalle on asennettu 22 Sydänääni 2008 n 19:2A Teemanumero n Tromboosi

vähemmän kuin 12 kk aikaisemmin lääkestentti tai vähemmän kuin 4 6 viikkoa aikaisemmin metallistentti sepelvaltimoon. ASAn ja klopidogreelin samanaikainen käyttö altistaa suurille vuotokomplikaatioille toimenpiteiden yhteydessä. Klopidogreelilääkityksen aikaisten spinaali- tai epiduraalipuudutusten turvallisuudesta ei ole tietoa. Näitä puudutuksia suunniteltaessa suositellaan klopidogreeli lopetettavaksi 5 7 vuorokautta aikaisemmin. Kun klopidogreeli lopetettiin vähintään viisi vuorokautta ennen ohitusleikkausta, ei klopidogreelia saaneilla ollut enemmän vuotoja kuin verrokeilla. Klopidogreelin aktiivisen metaboliitin puoliintumisaika plasmassa on neljä tuntia. Tämän vuoksi n. 12 tuntia edellisestä klopidogreeliannoksesta siirretyt trombosyytit todennäköisesti toimivat hemostaasissa. Verihiutaleiden glykoproteiini (GP) IIb/IIIa estäjät Abciksimabi (ReoPro ), tirofibaani (Aggrastat ) ja eptifibatidi (Integrelin ) ovat käytössä olevia iv. annosteltavia tehokkaita verihiutaleen estäjiä. Niiden käyttöaiheet ovat tällä hetkellä epästabiili angina pectoris ja uhkaava infarkti elektiivisen tai päivystys-angioplastian yhteydessä Tirofibaani ja eptifibatidi ovat lyhytvaikutteisia, T½ n. 2 ½ t, mutta absiksimabi on pitkävaikutteinen, T½ on noin 12 t plasmassa, mutta ad 14 vrk verihiutaleissa Hätäleikkausta varten annetaan 8 12 yks trombosyyttisiirto. Näiden lääkkeiden käyttöön voi liittyä nopeasti kehittyvä trombosytopenia, joten trombosyyttitasoa on seurattava. Kyseessä voi kuitenkin olla myös pseudotrombosytopenia, joten näytteenotto on tavanomaisen EDTA-putken lisäksi saatava myös hyytymistutkimusputkesta (sitraatti-putki) Uudet antikoagulantit Fondaparinuuksi (Arixtra ) suora ATIII:sta aktivoiva FXa:n estäjä Fondaparinuuksi on spesifinen tekijä Xa:n estäjä. Se sitoutuun fysiologiseen antitrombiini III:en ja tehostaa sen FXa-estovaikutuksen n. 300-kertaiseksi. Hyytymistekijä Xa:n neutralisaatio keskeyttää verenhyytymiskaskadin ja estää sekä trombiinin muodostumisen että trombin kehittymisen. Fondaparinuuksi ei inaktivoi trombiinia (aktivoitunut hyytymistekijä II). Fondaparinuuksilla ole vaikutusta verihiutaleisiin. Sen vaikutusta ei voi mitata tavanomaisia hyytymiskokeita käyttäen (APTT; ACT, TT, INR, TromTo, fibrinolyyttinen aktiivisuus). Fondaparinuuksia käytetään suuren riskin potilailla laskimotulppien ehkäisyyn ortopedisen alaraajakirurgian jälkeen. Hepariinin aiheuttamaa tronbosytopeniaa sairastavien potilaiden seerumi ei ristireagoi fondaparinuuksin kanssa. Fondaprinuuksin puoliintumisaika on noin 20 tuntia. Se erittyy munuaisten kautta, joten munuaisten vajaatoiminnassa vaikutus on merkittävästi pidentynyt. Bivalirudiini (Angiox ) - suora parenteraalinen trombiinin estäjä Bivalirudiini estää suoraan trombiinia. Käytetään akuutin sepelvaltimokohtauksen ja kardiologisten toimenpiteiden yhteydessä, hepariinivaikutuksen tulee olla ohi ennen bivalirudiinin antamista Eliminaatiovaiheen puoliintumisaika on normaalin munuaistoiminnan aikana n. 25 minuuttia. N 2 ½ tuntia infuusion sulkemisen jälkeen ei bivalirudiinin vaikutusta ole todetavissa. Dabigatraani eteksilaatti suora suun kautta otettava trombiinin estäjä suun kautta otettava dabigatraani eteksilaatti on vaikuttavan lääkkeen, dabigatraanin esiaste. dabigatraani sitoutuu reversiibelisti trombiiniin dabigatraanin vaikutus alkaa nopeasti, farmakokinetiikka on yksinkertainan ja luotettava, annostelu kerran päivässä on mahdollista tätä kirjoitettaessa (5.3.2008) dabigatraanin on osoitettu olevan verrattavissa enoksipariiniin lonkka- ja polvitekonivelleikkausten jälkeisessä angiografialla osoitettujen trombin estossa. Turvallinen spinaali-/epiduraalipuudutus ja antitromboottinen hoito Ennen spinaali- ja epiduraalipuudutuksen käyttöä antikoaguloiduilla potilailla puudutuksen riskit ja hyödyt tulee aina harkita tapauskohtaisesti. Kun potilaalle laitetaan epiduraalipuudutus tai -katetri, selkäoireet, alaraajojen voima ja tunto tulee testata säännöllisesti, vähintään kolmasti vuorokaudessa mahdollisen epiduraalihematooman tunnistamiseksi. Testaus- Sydänääni 2008 n 19:2A Teemanumero n Tromboosi 23

ta pitää jatkaa vielä epiduraalikatetrin poiston jälkeenkin (kts. tarkemmin ohje Epiduraalinen kivunhoito). Preoperatiivinen pienimolekyylinen hepariini (LMWH) spinaali- ja epiduraalipuudutus voidaan pistää aikaisintaan 12 t viimeisen hoitoannoksen jälkeen. Leikkausta edeltävänä iltana annetun LMWH-annoksen jälkeen voi puudutuksen pistää seuraavana aamuna. Puudutuspiston jälkeen ei uutta annosta saa antaa ennen kuin siitä on kulunut kaksi tuntia. riskipotilailla kertaspinaalipisto ohuella G27 neulalla on turvallisin vaihtoehto Postoperatiivinen LMWH LMWH voidaan aloittaa, kun spinaalialueen kerta- tai kestopuudutuksesta on kulunut kaksi tuntia epiduraali- tai spinaalikatetri poistetaan 10 12 tunnin kuluttua edellisestä LMWH-annoksesta. Uusi annos voidaan antaa aikaisintaan kahden tunnin kuluttua katetrin poistosta. Varfariini INR:n tulee olla 1,7 spinaalipuudutuksiin ja 1,5 epiduraalipuudutuksiin. (Epiduraalipuudutuksen yhteydessä INR-rajaa < 1,5/ 1,5 on suositeltu, mutta esimerkiksi ASRA suosittelee vain 4 5 vrk varfariinitaukoa ja INR-mittausta). Turvallisuuden kannalta tärkeintä on kuitenkin luopua puudutuksesta, jos pisto saa aikaan runsasta verenvuotoa. Tällöin on harkittava leikkauksen siirtämistä 24 tunnilla. Varfariinia eli tule aloittaa ennen kuin epiduraali- tai spinaalikatetri on poistettu Klopidogreeli 5 7 vrk tauko ennen puudutusta Asetyylisalisyylihappo ei taukoa Fondaparinuuksi 20 36 tunnin tauko ennen spinaali- tai epiduraalipuudutusta Kirjallisuutta American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons; Bonow RO, Carabello BA, Kanu C,ym. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2006 Aug 1;114(5):e84 231. American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine. Second Consensus Conference on Neuraxial Anesthesia and Anticoagulation. April 25-28, 2002. <http://www.asra.com/consensus-statements/2.html> Ansell J, J Hirsh, L Poller, H Bussey, A Jacobson ym. The Pharmacology and management of the Vitamin K antagonists: The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126: 204S 233S. ACC/AHAESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Europace, doi: 10.1093/ europace/eul097. Arayal KR, H Al-khaffaf. Venous thromboembolic complications following air travel. What s the quantitative risk? A literature review. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 31: 187 199. Buresly K, Esinberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thenopyridine derivatives, and warfarin in elderly patientw following myocardial infarction. Arch Intern Med 2005; 165: 784 9. Butchart EG, C Gohlke-Bärwolf, MJ Antunes, P Tornos, R DeCaterina ym. Recommendations for the management of patiens after heart valve surgery. Eur Heart J 2005, 26: 2463 71. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N ym. Oral Dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention on venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178 85. 24 Sydänääni 2008 n 19:2A Teemanumero n Tromboosi

Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N ym. Dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention on venous thromboembolism after total hip replacement: a ranomised, double-blind, noninferiority trial. Lancet 2007; 370: 949 56. Gohlke-Bärwolf C, Acar J, Oakley C ym. Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease. Study group of the working group on valvular heart disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1995; 16: 1320 30. Halinen M, Jäkälä P, Sipola P, Tapiola T, Mustonen P, Kokkonen j. Sydänperäinen aivoembolisaatio. Duodecim 2005; 121: 1961 8. Kaiser B. A survey of anti-xa-drugs: Potential use in cardiovascular indications. Kirjassa: Pifarré R, toim. New anticoagulants for the cardiovascular patient. Philadelphia: Hanley & Belfus Inc, 1997, s. 431 41. Letsky E A. Oral anticoagulants in pregnancy. Kirjassa: Poller L, Hirsch J, toim. Oral anticoagulants. Lontoo: Arnold, 1996, s. 192 215. Thrift A G, McNeil J J, Forbes A, Doinnan G A. Risk of primary intracerebral haemorrhage associated with aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs, a case-control study. Br Med J 1999; 318: 759 64.n Matti Halinen dosentti, tulosalueen johtaja, Konservatiivisten alojen tulosalue Kuopion yliopistollinen sairaala Pl 1777 70211 Kuopio matti.halinen@kuh.fi Hannu Kokki erikoislääkäri Anestesiayksikkö Operatiiviset tukipalvelut ja tehohoito Kuopion yliopistollinen sairaala PL 1777 70211 Kuopio hannu.kokki@kuh.fi Marietta M, Bertesi M, Simoni L, Pozzi S, Castelli I, Cappi C, Torelli G. A simple and safe nomogram for the management of oral anticoagulation prior to minor surgery. Clin Lab Haematol. 2003 Apr;25(2):127 30. Markwardt F. The development of hirudin as antithrombotic drug. Kirjassa: Piferré R, toim. New anticoagulants for the cardiovascular patient. Philadelphia: Hanley & Belfus Inc, 1997, s. 145 60. Nair A, B Sealove JL Halperin, G Webber, V Fuster. Anticoagulation in patients with heart failure: who, when, and why? Eur Heart J 2006: 8: suppl. E, E32 E38. Oden A, Fahlen M, Hart RG. Optimal INR for prevention of stroke and death in atrial fibrillation: a critical appraisal. Thromb Res. 2006;117(5):493 9. Salem DN, PD Stein, A Al-Ahmed, HI Bussey, D Horstskotte ym. Antithrombotic therapy in valvular heart disease Native and Prosthetic. The Seventh ACCP conference on antithrombotic and thombolytic therapy. Chest 2004, 126, supplement 457S 482S. Sydänääni 2008 n 19:2A Teemanumero n Tromboosi 25