Katsaus Perinnöllinen monimuotoinen kammiotiheälyöntisyys tajuttomuuskohtauksien ja äkkikuolemien syynä Heikki Swan, Matti Viitasalo, Lauri Toivonen, Kirsi Piippo ja Kimmo Kontula Nuoren henkilön tajuttomuuskohtauksen syyn selvittäminen voi pelastaa potilaan ja samalla hänen sukulaisensakin hengen. Monimuotoinen kammiotiheälyöntisyysoireyhtymä on harvinainen erittäin pahanlaatuinen rytmihäiriösairaus, jota esiintyy maassamme perinnöllisenä tautina. Sen tunnusomainen piirre on fyysisen rasituksen provosoima monimuotoinen kammiotiheälyöntisyys. Tauti ilmenee yleensä murrosiän kynnyksellä, ja se johtaa kuolemaan useammassa kuin joka kolmannessa tapauksessa ennen keski-ikää. Kliininen tutkimus, lepo-ekg tai sydämen kuvantamistutkimukset eivät auta sen diagnosoinnissa. Siten oireyhtymä eroaa tavallisemmista rytmihäiriösairauksista, kuten pitkä QT -oireyhtymästä tai hypertrofisesta kardiomyopatiasta. Oireyhtymälle ominainen rytmihäiriö voidaan saada esille vain syketaajuuden suurentuessa riittävästi, minkä vuoksi kliininen rasituskoe on keskeinen tutkimus tajuttomuuskohtauksen syyn selvittelyssä. Lapsuus- tai nuoruusiällä ilmenevä tajuttomuuskohtaus on tärkeä kliininen pulmatilanne. Usein sen voidaan perusteellisen oirekuvauksen ja sukuhistorian perusteella päätellä olevan harmiton, verenpaineen laskusta ja sykkeen hidastumisesta aiheutunut tavanomainen pyörtyminen. Toisaalta tajunnan menetykseen liittyneet kouristukset voivat herättää epäilyn idiopaattisesta epilepsiasta lapsella tai nuorella, joka muuten on terve. Tajuttomuuden syistä rytmihäiriön mahdollisuus on pyrittävä sulkemaan pois aina silloinkin, kun päädytään epilepsiadiagnoosiin mutta epilepsian aiheuttajaksi ei voida osoittaa orgaanista syytä. Rekisteröimällä lepo-ekg potilaalta ja hänen lähisukulaisiltaan pyritään arvioimaan, voisiko kyseessä olla pitkä QT -oireyhtymä. Normaalista QT-ajasta huolimatta on rytmihäiriöperäinen syy mahdollinen erityisesti silloin, kun»pyörtyminen» tai tajuttomuus on ilmennyt jännityksen, pelästymisen tai fyysisen rasituksen yhteydessä. Taustalla saattaa piillä henkeä uhkaava, rasitukseen ja syketaajuuden suurenemiseen liittyvä periytyvä monimuotoinen kammiotakykardia, jonka kliininen ja elektrofysiologinen ilmentyminen kuvataan jäljempänä. Tajuntansa menettäneen potilaan asianmukainen tutkiminen edellyttää oireyhtymän kliinisten piirteiden tuntemusta. Oireyhtymän molekyylipatogeneesi on toistaiseksi tuntematon. Monimuotoisen kammiotakykardiaoireyhtymän ilmeneminen Kirjallisuudessa on kuvattu 1970-luvulta lähtien sekä yksittäisiä potilaita että pienehköjä aineistoja, joissa lapsilla tai nuorilla on havaittu stressiin liittyvä monimuotoinen kammiolisälyöntisyys- tai kammiotiheälyöntisyystaipumus (Reid ym. 1975, Leenhardt ym. 1995). Tautia on toi- Duodecim 2000; 116: 589 94 589
sinaan kutsuttu pitkä QT -oireyhtymän forme fruste -alatyypiksi. Tällä on tarkoitettu pitkä QT -oireyhtymää, jossa QT-aika ei ole kaikilla taudinkantajilla poikkeava, vaikka oireiden ilmaantuminen rasitustilanteissa on muistuttanutkin pitkä QT -oireyhtymää. Taudinkantajat ovat olleet muuten terveitä ja fyysisesti hyvässä kunnossa, eikä heillä ole esiintynyt mitään ahdistus- tai kipuoireita, jotka olisivat viitanneet sydämen pumppaustoiminnan häiriöön. Osassa tapausselostuksista syketaajuuden kasvuun liittyvä rytmihäiriöalttius on ollut selvästi perinnöllinen. Huomiota on kiinnittänyt äkkiä kuolleiden nuorten suuri määrä suvuissa. Tajuttomuuskohtaus tai äkkikuolema on yleensä sattunut jonkin tavallista rasittavamman tai äkillisen liikuntasuorituksen yhteydessä. Samoin jännitys tai pelästyminen voi laukaista rytmihäiriön; esimerkiksi tieto 15-vuotiaan veljen kuolemasta johti 14-vuotiaan sisaren äkkikuolemaan. Suomessa monimuotoista kammiotakykardiaa sairastavia potilaita on todettu tähän mennessä runsaat 40, ja taudin perinnöllisyys on voitu vahvistaa neljässä suvussa. Niissä tauti periytyy autosomissa vallitsevasti ja sen penetranssi on erittäin suuri (Swan ym. 1999). Esimerkkisuku Kuvassa 1 on erään tautia sairastavan suomalaisen suvun sukupuu. Suvun tutkimukset alkoivat neljännen sukupolven kymmenenvuotiaasta pojasta (IV:13), joka tappelun nähtyään menetti tajuntansa. Tutkimuksissa todettiin rasituksen myötä ilmenevä runsas kammiolisälyöntisyys. Sydämen kaikututkimuksen tulos oli normaali ja QTc-aika 440 ms. Potilaalle aloitettiin beetasalpaajalääkitys, jonka aikana tajuttomuuskohtaus on toistunut kertaalleen; epäselvää on kuitenkin, oliko potilas nauttinut päivän lääkeannoksensa kyseisenä päivänä. Kun sukua ryhdyttiin myöhemmin tutkimaan järjestelmällisesti, ilmeni, että potilaan isää oli elvytetty koulun liikuntatunneilla sattuneiden tajuttomuuskohtauksien vuoksi kahdesti. Isän neljä serkkua olivat kuolleet 16 28 vuoden iässä äkillisesti. Eräs heistä (III:12) oli saanut vartijana toimiessaan jännittävässä tilanteessa tajuttomuuskohtauksen, jonka lääkäri arveli johtuneen valvomisesta. Hän kävi kaksi viikkoa myöhemmin samassa poliklinikassa valittamassa rytmihäiriötuntemuksia, ja silloin kliinisen tutkimuksen jälkeen niiden syyksi katsottiin edellisviikon lomamatka. Kahta vuotta myöhemmin mies kuoli vartijan työssään edellisen kaltaisessa tilanteessa. Ruumiinavauksessa ei todettu poikkeavaa. Toinen serkku (III:11) oli 13- vuotiaana menettänyt tajuntansa ylämäkeä pyöräillessään. Hänet lähetettiin sydäntutkimuksiin, ja EKG:n nauhoituksessa todettiin runsas kammiolisälyöntisyys. Hieman tämän jälkeen potilas kuoli koulun näytelmäharjoituksissa ennen hoitotoimenpiteitä. Kolmas ja neljäs kuolleista serkuksista (III:25 ja III:26) olivat veljeksiä, joilla kummallakin oli esiintynyt tajuttomuuskohtauksia murrosiästä lähtien. Molemmat olivat saaneet epilepsiadiagnoosin, ja he käyttivät epilepsialääkitystä. Toinen heistä menehtyi 20-vuotiaana autoa liikkeelle työntäessään, toinen 28-vuotiaana autossa matkustajana istuessaan. Ruumiinavauksissa ei todettu kuolinsyytä selittävää, ja kuolemansyyksi merkittiin status epilepticus. Suvun järjestelmällisessä tutkimuksessa todettiin sittemmin yksitoista yli kymmenvuotiasta henkilöä, joilla rasituskokeessa ilmaantui bigeminaalinen kammiolisälyöntisyys tai kammiotiheälyöntisyys. Yhdelläkään seitsemästä alle kymmenvuotiaasta lapsesta, joiden vanhemmalla tauti todettiin, ei voitu osoittaa rytmihäiriöitä. Tämä johti epäilyyn, että tauti saattaisi ilmetä vasta ikävuosien karttuessa. Kahdella kymmenvuotiaalla (IV:3 ja IV:12), joille oli I 1 2 II 1 7 4 2 8 9 3 10 5 6 11? III 1 6 7 2 8 3 9 4 25 29 27 26 30 28 10 15 12 14 11 13 16 24 17 20 18 19 21 IV 1 2 3? 4 5 6? 7 8 9 21 22 23 24 11 12 10 19 20 13 14 Kuva 1. Erään perinnöllistä monimuotoista kammiotiheälyöntisyyttä sairastavan suvun sukupuu. Neliö = mies, ympyrä = nainen, avoin kuvio = kliinisesti terve, musta kuvio = kliinisesti sairas tai sukulaisuussuhteen perusteella taudin kantaja, vinoviivainen kuvio = kuollut, piste = kliinisesti terve, genotyypiltään sairas,? = kliininen ja geneettinen status epäselvä, nuoli = indeksihenkilö. 590 H. Swan ym.
tehty vain muutamaa kuukautta aikaisemmin rasitustutkimus ilman poikkeavia löydöksiä, ilmeni tajuttomuuskohtaus (uidessa ja juostessa). Joitakin kuukausia näiden läheltä piti -tilanteiden jälkeen uusituissa rasituskokeissa todettiin tyypillinen rytmihäiriölöydös. Lisäksi kahdella muulla oireettomalla lapsella (IV:1 ja IV:2), iältään 10 ja 13 vuotta, on toistetussa tutkimuksessa osoitettu aikaisemmasta negatiivisesta löydöksestä huolimatta rytmihäiriöiden ilmaantuminen ja siten taudin olemassaolo. EKG-löydökset. Kaikilla tutkituilla sukujen jäsenillä lepo-ekg on ollut normaali (kuva 2 A). Eteis-kammiosolmukkeen tai kammioiden sisäistä johtumishäiriötä (haarakatkosta) ei ole todettu kenelläkään. Rasituskokeessa todettiin kaikkiaan 21 henkilöllä tutkituissa kolmessa suvussa syketaajuuden suurentuessa ilmaantuva kammiolisälyöntisyys, joka kuorman kasvaessa lisääntyi muuttuen kammiobigeminiaksi (kuva 2 B). Syke, jolla kammioperäiset rytmihäiriöt ilmaantuivat, vaihteli potilaskohtaisesti välillä 100 150/min. Lisäksi noin puolella heistä esiintyi perättäisten kammiolisälyöntien sarjoja (kuva 2 C). Näitä rasituskokeessa kammioperäisiä rytmihäiriöitä saaneita kutsutaan jäljempänä tekstissä potilaiksi. Kytkentäanalyysin perusteella taudin penetranssi kantajien keskuudessa oli suuri; vain yksi geneettisesti todetuista 14 kantajasta oli rasitus-ekg:n mukaan terve. Tämän perusteella rasituskokeen ennustearvo on erittäin hyvä. EKG:n pitkäaikaisrekisteröinnissä todettiin kammiobigeminia tai perättäisten kammiolyöntien sarjoja vain noin viidenneksellä potilaista. Syynä tähän on se, etteivät tutkittavat rasittaneet itseään rekisteröinnin aikana niin paljon, että kammioperäiset rytmihäiriöt olisivat ilmaantuneet. Verrattaessa potilaiden QT-aikoja terveisiin sukulaisiin todettiin, että potilaiden QTc-ajat olivat keskimäärin 20 ms pidempiä (430 ms) kuin terveillä (410 ms), mutta selvästi poikkeavia QTc-aikoja (yli 470 ms) ei todettu kenelläkään. Kuvantamistutkimukset ja elektrofysiologinen tutkimus. Sydämen kaikututkimuksessa vasemman kammion seinämäpaksuudet, supistuvuus ja läppärakenteet ovat olleet normaalit. Myöskään oikean kammion varjoainekuvauksessa ei ole todettu laajentumia tai supistumisen häiriöitä. Sepelvaltimoissa todettiin ahtaumia yhdellä potilaista. Elektrofysiologisessa tutkimuksessa rytmihäiriö ei ollut käynnistettävissä kammiostimulaatiolla eikä sinustai eteis-kammiosolmukkeen toiminnassa ole todettu poikkeavaa kenelläkään. Erotusdiagnostiikka Verenpaineen laskusta tai sykkeen hidastumisesta aiheutunut pyörtyminen on tavallisin tajuttomuuden aiheuttaja. Yleensä huolellinen anamneesi minuuttien kestoisista pyörtymistä ennakoivista tuntemuksista (huonovointisuus, kylmänhikisyys) johtaa tältä osin oikeaan diagnoosiin. Kun tapahtumatietojen perusteella tajunnan menetys on ilmennyt rasituksen, pelästymi- A B C II avf V2 V3 V4 V5 Kuva 2. A) Perinnöllistä monimuotoista kammiotiheälyöntisyyttä sairastavan lepo-ekg. B) Saman henkilön EKG rasituksessa 45 W:n kuormalla. C) Saman henkilön EKG rasituksessa 105 W:n kuormalla. Perinnöllinen monimuotoinen kammiotiheälyöntisyys tajuttomuuskohtauksien ja äkkikuolemien syynä 591
sen tai voimakkaan jännityksen yhteydessä, yleensä ennalta aavistamatta, saattaa tajuttomuuskohtauksen aiheuttajana tervesydämisellä potilaalla olla henkeä uhkaava rytmihäiriö. Sellaisia aiheuttavat synnynnäinen tai hankinnainen pitkä QT -oireyhtymä (Swan 1998), perinnöllinen kammiovärinä (Brugadan oireyhtymä) (Brugada ja Brugada 1992, Gussak ym. 1995), oikean kammion arytmogeeninen dysplasia (Kullo 1995) ja hypertrofinen kardiomyopatia (Kuusisto ym. 1999). Vertaileva tiivistelmä näissä taudeissa havaittavista EKG -muutoksista ja kuvantamistutkimusten tuloksista on esitetty taulukossa 1. Pitkä QT -oireyhtymässä, erityisesti HERGionikanavan geenivirheestä johtuvassa LQT2- alatyypissä, tavataan toisinaan poikkeavaa kammiolisälyöntisyyttä. Rasituksessa sykkeen kiihtymisen myötä rytmihäiriöt kuitenkin häviävät toisin kuin perinnöllisessä monimuotoisessa kammiotiheälyöntisyydessä, jossa rytmihäiriöt ilmaantuvat vain rasituksessa. Pitkä QT -oireyhtymässä todetaan myös usein QT-ajan pitenemistä erityisesti rasituksen päätyttyä (Swan ym. 1999). Tätä ilmiötä ei ole todettu perinnöllistä monimuotoista kammiotakykardiaa sairastavilla. Pitkä QT -oireyhtymää käsittelevä katsaus on julkaistu aiemmin tässä lehdessä (Swan ym. 1998). Idiopaattiselle kammiovärinälle (Brugadan oireyhtymälle) on ominaista EKG:ssä todettava osittainen oikea haarakatkos ja ST-välin nousu. Natriumkanavaa salpaavat lääkeaineet pahentavat näiden potilaiden ionikanavan vikaa ja provosoivat EKG-muutokset esille silloinkin, kun perustilassa rekisteröidyssä EKG:ssä ei ole todettu poikkeavaa. Oikean kammion arytmogeeniselle dysplasialle tunnusomaisia piirteitä ovat lepo-ekg:n T-inversiot kytkennöissä V1 3, herkkyys-ekg:n myöhäispotentiaalit ja kuvantamistutkimuksissa ilmenevät oikean kammion laajentuma, paikalliset seinämänpullistumat tai supistumishäiriöt. Näiden toteamiseksi on yleensä tehtävä Taulukko 1. Rytmihäiriöinä ilmenevien periytyvien sydänlihassairauksien löydökset EKG- ja kuvantamistutkimuksissa. Tutkimus Moni- Pitkä QT Idiopaattinen Arytmogeeni- Hypertrofinen muotoinen -oire- kammio- nen oikean kardiokammiotiheä- yhtymä värinä kammion myopatia lyöntisyys dysplasia Lepo-EKG QT > 450 ms () () T-inversiot V1 3 () T-inversiot V4 6 () ST-nousu V1 V3 RBBB LVH Rasitus-EKG Rasituksen alussa kammiolisälyöntejä () Syketaajuuden kasvuun liittyvä kammiolisälyöntisyys QT-aika pitenee palautumisvaiheessa Herkkyys-EKG Myöhäispotentiaali Sydämen kaikututkimus LVH Oikean kammion laajentuma () Magneettikuvaus LVH Oikean kammion aneurysmamuodostumat Oikean kammion supistumishäiriöt Rasvakertymät lihassolukon joukossa = tyypillinen löydös, = taudille ominaista muttei esiinny kaikilla potilailla, () = harvoin, = ei ole kuvattu liittyvän sairauteen, RBBB = oikea haarakatkos, LVH = vasemman kammion hypertrofia. 592 H. Swan ym.
oikean kammion varjoainekuvaus. Magneettikuvaus saattaa paljastaa kammiolihaksessa rasvakertymiä. Potilailla esiintyvä rytmihäiriö on yleensä monomorfinen kammiotiheälyöntisyys, joka saa alkunsa oikean kammion alueelta ja on siksi vasemman haarakatkoksen muotoinen. Hypertrofisessa kardiomyopatiassa tavataan EKG:ssä T-inversioita varsinkin kytkennöissä V4 6. Taudin nimestä huolimatta sydämen seinämien paksuus voi osoittautua kaikututkimuksessa täysin normaaliksi. Sykkeen nopeutumisen myötä potilailla ei ilmene monimuotoista kammiotakykardiaa. Taudin molekyyligeneettistä syntytapaa käsittelevä artikkeli on julkaistu aiemmin tässä lehdessä (Kuusisto ym. 1999) Ilmenemisikä, ennuste ja hoito Perinnöllistä monimuotoista kammiotakykardiaa sairastavien potilaiden ennuste on huono: kolmannes potilaista on kuollut 30 vuoden ikään mennessä. Kuvasta 3 näkyy oireiden ilmenemisikä kymmenen ikävuoden vaiheilla ja sitä seuraava lisääntyvä kuolleisuus. Kaikilla tutkimillamme oireyhtymää sairastavilla on käytössä oireisuudesta riippumatta beetasalpaajalääkitys, tavallisimmin propranonoli. Keskimäärin kahdeksan vuoden seuranta-aikana yhdellä potilaalla on esiintynyt tajuttomuuskohtaus ja yksi on elvytetty kammiovärinästä. Viimeksi mainitulle on asennettu sisäinen defibrillaattori. On huomattava, ettei kukaan kuolleista ole käyttänyt beetasalpaajalääkitystä. Ennuste on merkittävästi huonompi kuin pitkä QT -oireyhtymässä, jossa kuolleisuus yleisimmissä alatyypeissä (LQT1, LQT2 ja LQT3) on noin 6 % 40 vuoden ikään mennessä (Zareba ym. 1998). Lopuksi % 100 80 60 40 20 Kuva 3. Oireettomien osuus kaikista taudinkantajista (katkoviiva) ja elossa olevien osuus kaikista taudinkantajista (yhtenäinen viiva) iän mukaan. Perinnöllinen monimuotoinen kammiotiheälyöntisyys on vallitsevasti periytyvä rytmihäiriösairaus, johon liittyy tajuttomuuskohtauksia ja runsas kuolleisuus nuorella tai varhaisella aikuisiällä. Toisin kuin pitkä QT -oireyhtymässä, potilaiden QT-aika on normaali. Lepo-EKG:n ja kuvantamistutkimuksien perusteella tautia ei voida todeta, mutta rasituskokeessa sykkeen nopeuduttua riittävästi ilmaantuu kammiolisälyöntisyys. Rasitus-EKG:n suorittaminen on välttämätön tutkimus potilaalle, joka on äkisti menettänyt tajuntansa ja tajuttomuus on voinut aiheutua sydänperäisestä syystä. Tauti aiheuttaa oireita ja on todettavissa aikaisintaan kouluiässä lapsilla. Tämän vuoksi taudin kantajaksi todetun vanhemman lapsia tulee seurata säännöllisesti rasitus-ekg-tutkimuksin kouluiästä alkaen aikuisikään asti. Lääkehoitona on käytetty beetasalpaajaa, ja lääkitys on syytä aloittaa myös niille oireettomille taudinkantajille, joilla on osoitettu rytmihäiriötaipumus. Koska taudista on kokemuksia vain harvoissa sairaaloissa, on sukulaisten järjestelmällisten seulontatutkimuksien toteuttamiseksi sekä taudin geneettisen diagnostiikan ja hoidon kehittämisen kannalta tarpeen, että todetut tapaukset saatettaisiin tutkimusryhmän tietoon. Meneillään oleva molekyyligeneettinen tutkimus paljastanee lähivuosina rytmihäiriösairauden uuden syntymekanismin ja mahdollistanee sairauden varhaisen DNA-diagnostiikan. Tämä on erityisen tarpeen henkeä uhkaavassa sairaudessa, jonka kantajuutta ei aina voida todeta ennen jopa kuolemaan johtavan ensioireen ilmaantumista. 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Ikä, v Perinnöllinen monimuotoinen kammiotiheälyöntisyys tajuttomuuskohtauksien ja äkkikuolemien syynä 593
Kirjallisuutta Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992;20:1391 6. Gussak I, Antzelevitch C, Brehhegaard P, Towbin J, Chaitman B. The Brugada syndrome: clinical, electrophysiological and genetic aspects. J Am Coll Cardiol 1999;33:5 15. Kullo IJ, Edwards WD, Seward JB. Right ventricular dysplasia: the Mayo Clinic experience. Mayo Clin Proc 1995;70:541 8. Kuusisto J, Jääskeläinen P, Laakso M. Sarkomeerin geenimutaatiot hypertrofisen kardiomyopatian syy. Duodecim 1999;115:997 8. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, Grau F, Ngoc DD, Coumel P. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children. A 7- year follow-up of 21 patients. Circulation 1995;91:1512 9. Reid DS, Tynan M, Braidwood L, Fitzgerald GR. Bidirectional tachycardia in a child. A study using His bundle electrography. Br Heart J 1975;37:339 44. Swan H. Pitkä QT -monimuotoinen oireyhtymä. Duodecim 1998;114: 21 9. Swan H, Piippo K, Viitasalo M, ym. Arrhythmic disorder mapped to chromosome 1q42 q43 causes malignant polymorphic ventricular tachycardia in structurally normal hearts. J Am Coll Cardiol 1999;34:2035 42. Swan H, Viitasalo M, Piippo K, Laitinen P, Kontula K, Toivonen L. Sinus node function and ventricular repolarization during exercise stress test in long QT syndrome patients with KvLQT1 and HERG potassium channel defects. J Am Coll Cardiol 1999; 34:823 9. Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, ym. Influence of the genotype on the clinical course of the long QT syndrome. N Engl J Med 1998;339: 960 5. HEIKKI SWAN LL, tutkijalääkäri heikki.swan@hus.fi MATTI VIITASALO, dosentti, erikoislääkäri LAURI TOIVONEN, dosentti, erikoislääkäri HYKS:n sisätautien klinikka, kardiologian toimiala 00029 HYKS Jätetty toimitukselle 7.10.1999 Hyväksytty julkaistavaksi 13.1.2000 KIRSI PIIPPO, FM, tutkija KIMMO KONTULA, professori HYKS:n sisätautien klinikka, molekyyligenetiikan laboratorio 00029 HYKS 594