Tapausselostus Chédiak Higashin oireyhtymä: Pohjois-Suomen tautiharvinaisuus Merja Möttönen, Marjatta Lanning, Peter Baumann ja Ulla M. Pihkala Chédiak Higashin oireyhtymä on peittyvästi periytyvä harvinainen monielinsairaus. Sille ominaisia piirteitä ovat osittainen albinismi, verenvuototaipumus, toistuvat bakteeritulehdukset ja erilaiset neurologiset oireet. Taudin perusmekanismia ei tiedetä, mutta ilmeisesti solujen sisäinen rakkulamuodostus on häiriintynyt ja tämän seurauksena monissa soluissa muodostuu jättijyväsiä, kuten jättimelanosomeja melanosyyteissä. Diagnoosi tehdään morfologisesti veren ja luuytimen myelooisen sarjan solujen ja lymfosyyttien jättijyvästen perusteella. Useimmille potilaille kehittyy taudin pahenemisvaihe, jolloin lymfohistiosyyttejä kertyy maksaan, pernaan, imusolmukkeisiin ja luuytimeen. Seurauksena on maksan ja pernan suureneminen, luuydininfiltraatio ja hemofagosytoosi. Perifeerisen veren neutropenia pahenee, ja potilaalle kehittyy trombosytopenia ja anemia. Useimmat potilaat menehtyvät ennen kymmenen vuoden ikää. Hoitoina on käytetty antibiootteja, askorbiinihappoa ja solunsalpaajia huonoin tuloksin. Ainoa parantava hoito on allogeeninen luuytimensiirto. Kuvaamme neljä Chédiak Higashin oireyhtymää sairastavaa potilasta, joista yhdelle tehtiin onnistunut luuytimensiirto HLA-identtiseltä sisarukselta, kaksi menehtyi taudin pahenemisvaiheeseen ja yhdellä on krooninen tauti. Chédiak Higashin oireyhtymä on peittyvästi periytyvä harvinainen monielinsairaus, joka kuvattiin ensimmäisen kerran v. 1943 (Beguez-Cesar). Moises Chédiak kuvasi taudin hematologiset löydökset ja Ototaka Higashi peroksidaasia sisältävät jyväset, ja tauti on saanut nimensä näiden kahden tutkijan mukaan. Kirjallisuudessa on raportoitu noin 200 potilastapausta Pohjois-Amerikasta, Japanista, Pohjois- Euroopasta, Latinalaisesta Amerikasta ja Afrikasta (Introne ym. 1999). Taudille ominaisia piirteitä ovat osittainen albinismi, verihiutaleiden huonontuneesta toimintakyvystä johtuva verenvuototaipumus ja toistuvat bakteeritulehdukset. Perifeerinen neuropatia on tavallisin neurologinen löydös. Jättijyväset veren ja luuytimen myelooisen sarjan soluissa ja lymfosyyteissä ovat taudille tyypillinen löydös. Jättijyväset ovat peroksidaasipositiivisia, niissä on lysosomaalisia entsyymejä, ja ne ovat mitä ilmeisimmin jättilysosomeja. Jättijyväsiä on mm. Schwannin soluissa, valkosoluissa, maksassa, pernassa, haimassa, mahan limakalvolla, munuaisissa, lisämunuaisissa ja aivolisäkkeessä. Melanosyyteissä jättimelanosomit estävät melaniinin jakautumisen, mistä on seurauksena hiusten, ihon, värikalvon ja silmänpohjan hypopigmentaatio. Taudin perusvikaa ei tunneta, mutta histopatologisten tutkimusten perusteella näyttää siltä, että solunsisäisten rakkuloiden muodostuminen on häiriintynyt ja seurauksena ovat jättijyväset. Tärkeimmät rakkulat tässä taudissa ovat lysosomi, melanosomi ja verihiutaleen»dense body». Beigehiirellä on monia samankaltaisuuksia Chédiak Higashi -potilaiden kanssa: kasvojen vaalea väri, toistuvat tulehdukset ja jätti- 1252 Duodecim 2001;117:1252 6 M. Möttönen ym.
jyväset monissa elimissä. Hiiren viallinen geeni (Lyst) identifioitiin v. 1996 (Kingsmore ym. 1996), ja ihmisen LYST-geeni paikannettiin kromosomiin 1q42. Lyst- ja LYST-geenillä on 86,5 %:n homologia. Jälkimmäinen koodaa 492 kda:n proteiinia, jonka tehtävä on epäselvä. LYST-proteiinin oletetaan toimivan lysosomien rakkulanmuodostuksessa ja solunsisäisessä liikenteessä, mistä nimikin tulee (lysosome trafficking regulator) (Introne ym. 1999). Toistaiseksi ainoa diagnostinen testi on veren sivelyvalmisteiden ja luuydinnäytteiden morfologinen tutkimus. Sikiödiagnoosi voidaan tehdä joko sikiön verinäytteestä tai korionvillusbiopsianäytteestä. Chédiak Higashin oireyhtymässä on todettu monenlaisia mutaatioita, ja kyseessä on geneettisesti heterogeeninen sairaus. Heterotsygootit ovat terveitä, eikä diagnoosia voida tehdä morfologisin tai biokemiallisin menetelmin (Introne ym. 1999). Infektioherkkyys johtuu neutropeniasta, neutrofiilien toimintakyvyn heikkoudesta, huonontuneesta kemotaksiksesta ja bakteerientappokyvystä sekä luonnollisten tappajasolujen epänormaalista toiminnasta. Vuototaipumus johtuu verihiutaleiden heikentyneestä toimintakyvystä. Noin 85 %:lle potilaista kehittyy pahenemisvaihe, jolloin lymfohistiosyyttejä kertyy maksaan, pernaan, imusolmukkeisiin ja luuytimeen. Seurauksena on maksan ja pernan suureneminen, luuydininfiltraatio ja hemofagosytoosi, jolloin neutropenia pahenee ja kehittyy trombosytopenia. Tila on hengenvaarallinen infektioiden ja verenvuotojen takia, ja suurin osa potilaista kuolee ennen kymmenen vuoden ikää. Pahenemisvaiheen käynnistymisen mekanismeja ei tunneta (Blume ja Wolff 1972, Introne ym. 1999). Vakaan vaiheen hoidossa on tärkeintä tulehdusten hoito. Suurten askorbiinihappoannosten on todettu korjaavan osittain neutrofiilien toimintaa, ja niistä voi olla hyötyä (Boxer ym. 1976, Weening ym. 1981). Pahenemisvaiheen hoito on äärimmäisen vaikeaa; vinkristiinillä ja prednisolonilla on saatu aikaan väliaikaisia paranemisvaiheita (Blume ja Wolff 1972). Luuytimensiirto on ainoa parantava hoito (Introne ym. 1999). Suomesta on aikaisemmin raportoitu yksi tapaus (Wegelius ym. 1967). Kuvaamme neljä potilasta, joista yksi on kuvattu aikaisemmin (Möttönen ym. 1995). Tiedossamme ei ole muita suomalaisia potilaita. Omat potilaat Potilas 1 on marraskuussa 1989 syntynyt lappilainen poika, viides perheen kuudesta lapsesta. Vanhemmat eivät ole sukulaisia keskenään. He ja perheen neljä vanhinta lasta ovat terveitä, ja heiltä otetut veren sivelynäytteet on todettu normaaleiksi. Potilaalla on vaalea tukka ja iho sekä valonarat silmät. Hänellä on esiintynyt kahden ensimmäisen elinvuotensa aikana toistuvia hengitystietulehduksia, mm. keuhkokuumeita ja korvatulehduksia. Kahden ja puolen vuoden iässä hänet lähetettiin OYKS:n lastenklinikkaan tutkimuksiin korkean kuumeen ja epänormaalien veriarvojen takia (hemoglobiinipitoisuus 69 g/l, verihiutalemäärä 158 x 10 9 /l, neutrofiilimäärä 0,272 x 10 9 /l). Epänormaalin suuria jyväsiä oli sekä veren että luuytimen soluissa (kuva). Potilaalla todettiin verkkokalvon hypopigmentaatio ja suurentuneita imusolmukkeita, ja myös maksa ja perna olivat suurentuneet. Neurologisia oireita ei havaittu. Kyseessä oli Chédiak Higashin oireyhtymän pahenemisvaihe. Potilaalle aloitettiin sulfa-trimetopriimija askorbiinihappolääkitys. Hän sairasti toistuvia bakteeritulehduksia ja tarvitsi punasolu- ja verihiutalesiirtoja. Perna poistettiin tammikuussa 1992 erittäin suuren koon ja verihiutaleiden kulutuksen takia sekä tulevaa luuytimensiirtoa silmällä pitäen; suuren yliaktiivisen pernan tiedetään kuluttavan myös luuydinsiirteen. Allogeeninen luuytimensiirto tehtiin maaliskuussa 1992 HYKS:n lastenklinikassa. Luovuttaja oli HLA-identtinen terve veli. Esihoitona käytettiin busulfaania (4 mg/kg/vrk 4 vrk:n ajan) ja syklofosfamidia (50 mg/kg/vrk 4 vrk:n ajan). Käänteishyljinnän estämiseksi annettiin metotreksaattia ja syklosporiini A:ta. Luuydin tarttui hyvin, eikä käänteishyljintäreaktioita kehittynyt. Syklosporiinilääkitys lopetettiinkin kuuden viikon kuluttua luuytimensiirrosta, ja potilas kotiutui sairaalasta 51 päivän kuluttua siirrosta. Hänelle kehittyi sekakimerismi; DNA-tutkimuksen perusteella puolet perifeerisen veren soluista oli potilaan omia ja puolet luovuttajasta peräisin. Toukokuussa 1992 potilas sairasti Staphylococcus epidermidis -sepsiksen. Hänellä oli silloin vielä keskuslaskimokatetri. Sittemmin hänellä ei ole esiintynyt tavanomaisesta poikkeavia infektioita. Hänen valkosolumääränsä ovat vaihdelleet välillä 20 30 x 10 9 /l ja neutrofiilien määrä välillä 3 7 x 10 9 /l. Kimerismin aste oli puolentoista vuoden kuluttua siirrosta sama (Möttönen ym. 1995). Potilaan CHS-1 -geenissä on mutaatio kodonissa 2026. Vanhemmat ovat tämän mutaation suhteen heterotsygootteja, ja potilas oli kimeeri mutaation suhteen. Tutkimukset tehtiin luuytimensiirron jälkeen. Potilas voi nykyään infektioiden suhteen hyvin. Hän on kasvanut hyvin (pituus 0.2 SD, odotuspituus sama). Pään magneettikuvauksen ja ENMG-, VEP- ja ERG-tutkimusten löydökset sekä somatosensoriset herätevasteet tibialishermojen stimulaatiolla ovat normaalit. Potilaalla on oppimisvaikeuksia, mutta niitä on ollut myös perheen muilla lapsilla. Chédiak Higashin oireyhtymä: Pohjois-Suomen tautiharvinaisuus 1253
A B Kuva. Perifeerisen veren (A) ja luuytimen (B) soluissa on Chédiak Higashin taudin oireyhtymälle tyypillisiä jättijyväsiä. Potilas 2 oli edellä kuvatun potilaan nuorin sisko. Muutaman kuukauden iässä hänellä oli ihotulehdus ja epäiltiin sepsistä. Syyskuussa 1992 hän tuli kuuden kuukauden ikäisenä OYKS:aan tutkimuksiin. Tuolloin hän oli hyväkuntoinen. Hemoglobiinipitoisuus oli 102 g/l ja verihiutale- ja valkosolumäärät olivat viitealueella. Perifeerisen veren sivelyvalmisteen valkosolujen jättijyvästen perusteella tehtiin Chédiak Higashin oireyhtymän diagnoosi. Hoidoksi aloitettiin sulfa-trimetopriimilääkitys. Perheestä ei löytynyt sopivaa luuytimen luovuttajaa. Rekisteriluovuttajien käyttö HYKS:n lastenklinikassa alkoi vuoden 1992 lopulla, eikä siitä ollut potilaan diagnoosivaiheessa vielä kokemuksia. Toukokuussa 1994 tauti paheni: ilmaantui kuumeilua ja maksa, perna ja imusolmukkeet suurenivat. Hemoglobiinpitoisuus oli 85 g/l ja verihiutalemäärä 73 x 10 9 /l, ja potilaalle kehittyi agranulosytoosi. Pernan suurennuttua valtavaksi hänelle tehtiin splenektomia 6.6.1994, ja samassa yhteydessä poistettiin maksaportista imusolmukepaketti. Leikkauksen jälkeen kehittyi vaikea askiteksenmuodostus ja imunesteen kierron häiriö. Potilaalle asennettiin peritoneaalidreeni, ja häntä hoidettiin teho-osastolla. 24.7.1994 hänelle ilmaantui kouristuksia. Pään tietokonetomografiassa todettiin laaja hydrokefalia; aivopaine oli 60 cmh 2 O. Potilaalle asennettiin suntti. Potilas kuoli 29.7.1994. Obduktiolöydöksinä olivat aivojen turvotus sekä lymfohistiosytaariset infiltraatit keuhkoissa, maksassa, munuaisissa, imusolmukkeissa, ihossa, lisämunuaisissa, luuytimessä ja aivoissa. Hydrokefalian aiheuttivat infiltraatit, jotka ahtauttivat aivonesteviemäriä. Potilas 3 oli maaliskuussa v. 1992 syntynyt pohjoissuomalainen poika, perheen toinen lapsi. Hän ei ollut sukua muille tässä kuvattaville potilaille. Hän tuli marraskuussa v. 1993 yhden vuoden seitsemän kuukauden ikäisenä OYKS:aan kuumeilun, keltaisuuden ja pahoinvoinnin takia. Hänen ihonsa oli vaalea, ja hänellä todettiin anemia, trombosytopenia ja neutropenia. Chédiak Higashin oireyhtymän diagnoosi oli tehty keskussairaalassa luuydinnäytteestä. Syyskuussa 1994 potilaan tauti paheni. Häntä hoidettiin teho-osastolla interstitiaalisen keuhkokuumeen ja sydämen vajaatoiminnan takia, ja hän toipui näistä. Potilas lähetettiin HYKS:n lastenklinikkaan tuntemattomalta rekisteriluovuttajalta tehtävää luuytimensiirtoa varten. Hän sairastui siellä ennen siirtohoitoa vaikeaan infektioon ja oli respiraattorihoidossa teho-osastolla. Koska potilaan huono kunto teki luuytimensiirron vasta-aiheiseksi, hänet siirrettiin trakeostomoituna jatkohoitoon OYKS:aan, missä hän kuoli 25.5.1995. Obduktioissa todettiin kaikissa elimissä lymfohistiosytaarisia infiltraatteja. Potilas 4 on potilaiden 1 ja 2 isän niin ikään Pohjois-Suomesta kotoisin oleva eno, joka oli ollut vuodesta 1985 seurattavana Lapin keskussairaalan neurologian yksikössä lihaksistoa surkastuttavan kroonisen sairauden vuoksi. Hän oli seurannan alkaessa 57 vuoden ikäinen. Potilas tuli alun perin neurologisiin tutkimuksiin lihaksiston atrofian vuoksi. Tutkimuksessa todettiin yläraajavoittoinen proksimaalispainoitteinen lihasatrofia faskikulaatioineen; ylemmän motoneuronin vaurion merkkejä ei havaittu. Potilas oli täysin itsenäisesti toimeentuleva ja apuvälineittä liikkuva. 1254 M. Möttönen ym.
Elektroneuromyografiassa (ENMG) todettiin lievä yleistynyt aksonaalinen sensomotorinen polyneuropatia ja lihasbiopsiassa lihassäietyypin mukainen ryvästyminen, joka sopi neurogeeniseen etiologiseen tekijään. Alkuvaiheessa sairautta pidettiin spinaalisena etenevänä lihasatrofiana, mutta myöhemmin päädyttiin motoneuronitaudeista epätyypillisen amyotrofisen lateraaliskleroosin diagnoosiin. ENMG uusittiin v. 1986, ja löydösten todettiin olevan ennallaan. Vuonna 1991 potilas sairasti vaikean keuhkokuumeen. Aikaisemmin hänellä ei ollut esiintynyt vaikeita tulehdussairauksia. Tällöin perifeerisen veren sivelyvalmiste osoitti jättijyväsiä valkosoluissa ja luuydintutkimuksessa varmistui Chédiak Higashin oireyhtymän diagnoosi. ENMG-löydös oli v. 1992 ennallaan. Neurologisessa oireistossa ei myöskään todettu etenemistä. Huolellisesti toistettu kliinisneurologinen ja kliinisneurofysiologinen tutkimus antoivat kuitenkin ristiriitaiset tulokset. Johtonopeusmittauksissa todettiin vain lievän polyneuropatian merkit mutta silti yllättävän laaja-alainen olkavarteen ulottuva kohtalainen kroonistyyppinen aksonivaurio faskikulaatioineen ja atrofioineen. Kuitenkaan ei tullut esiin käynnissä olevan denervaation tai etenemisen merkkejä, joita motoneuronitaudissa olettaisi löytyvän. Toisaalta myöskään oleellista huonontumista ei motoneuronitaudin yleisen kulun mukaisesti ollut tapahtunut. Tilaa päädyttiin pitämään todettuun Chédiak Higashin oireyhtymään liittyvänä polyneuropatiana. ENMG-tutkimus tehtiin viimeisen kerran 1997, ja löydökset olivat edelleen ennallaan vuonna 1985 tehtyyn tutkimukseen verrattuna. Tilanne näytti 12 vuoden seurannan perusteella vakiintuneelta, minkä vuoksi neurologinen seuranta lopetettiin. Pohdinta Chédiak Higashin oireyhtymä on yleensä varhain kuolemaan johtava sairaus, jossa kuolinsyynä ovat yleensä infektiot ja verenvuoto-ongelmat (Blume ja Wolff 1972). Potilailla esiintyy useimmiten varhaisvaiheessa toistuvia tulehduksia, kuten meidänkin ensimmäisellä potilaallamme. Potilaiden keski-ikä oli Blumen ja Wolffin 56 potilaan aineistossa 5,9 vuotta. Potilaista vain 13 oli yli kymmenvuotiaita ja 37 oli kuollut, keskimäärin 4,1 vuoden iässä. Haddadin ym. (1995) aineistossa diagnoosi oli tehty keskimäärin 32 kuukauden iässä (vaihteluväli 2 120 kk); viisi potilasta kymmenestä oli tällöin taudin pahenemisvaiheessa, neljällä esiintyi toistuvia infektioita ja yksi oli oireeton Chédiak Higashi-potilaan sisarus. Meidän ensimmäisen ja kolmannen potilaamme diagnoosi tehtiin kahden ja puolen vuoden ja yhden vuoden seitsemän kuukauden iässä pahenemisvaiheessa, mikä on tavallista kirjallisuudenkin mukaan (Haddad ym. 1995). Toisen potilaan diagnoosi oli helppo sukuanamneesin perusteella ja kolmannenkin diagnoosia osattiin epäillä, koska kaikki potilaat olivat alkuun hoidossa Lapin keskussairaalassa. Neljännen potilaan ongelmat ovat olleet neurologisia ja diagnoosi tehtiin myöhään vaikean infektion yhteydessä. Kaikki tässä kuvatut ja yksi aikaisempi suomalainen potilas (Wegelius ym. 1967) ovat kotoisin Pohjois-Suomesta. Taudin ilmenemismuodot ovat moninaiset, ja noin 85 %:lle potilaista kehittyy pahenemisvaihe (Blume ja Wolff 1972). Diagnostiikassa tulee olla aktiivinen, koska tautiin on olemassa hoito. Diagnoosi perustuu perifeerisen veren ja luuytimen morfologiaan. Taudille tyypilliset solut tunnistaa helposti luuytimestä. Jos valkosolujen erittelylaskenta tehdään koneellisesti, tyypilliset solut voivat jäädä huomaamatta. Hoitoina on käytetty antibiootteja, askorbiinihappoa ja solunsalpaajia huonoin tuloksin (Blume ja Wolff 1972, Boxer ym. 1976, Introne ym. 1999). Kazmierowski ym. (1976) onnistuivat korjaamaan beige-hiiren neutropenian ja infektioherkkyyden luuytimensiirrolla jo neljännesvuosisata sitten, ja myöhemmin on tehty onnistuneita luuytimensiirtoja myös Chédiak Higashi-potilaille (Virelizier ym. 1982, Vossen 1988, Filipovich ym. 1992, Haddad ym. 1995). Virelizier ym. kuvasivat v. 1982 Chédiak Higashi-potilaan luuytimensiirron, joka tehtiin taudin pahenemisvaiheessa. Luovuttaja oli HLA-identtinen sisarus ja ensimmäinen luuydinsiirre ei tarttunut; esihoitona oli syklofosfamidilääkitys. Toinen siirto tehtiin 16 kuukauden kuluttua samalta luovuttajalta, ja esihoitoon käytettiin syklofosfamidia ja koko kehon sädetystä. Haddadin ym. (1995) kymmenen lapsipotilaan aineistossa seitsemälle oli tehty luuytimensiirto HLA-identtiseltä sukulaiselta ja kolmelle HLAepäidenttiseltä sukulaiselta. Siirto onnistui seitsemällä lapsella, joista kuusi sai HLA-identtisen siirteen. Seuranta-aikana (1,5 13 v) kenellekään ei kehittynyt pahenemisvaihetta ja kaikilla luonnollisten tappajasolujen toiminta parani. Kaksi potilasta kuoli perussairauden pahenemisvaiheeseen ja yksi sytomegaloviruksen aiheuttamaan keuhkokuumeeseen luuytimensiirron jälkeen. Kahdelle potilaalle on tehty onnistunut luuyti- Chédiak Higashin oireyhtymä: Pohjois-Suomen tautiharvinaisuus 1255
mensiirto tuntemattomalta luovuttajalta (Filopovich ym. 1992). Meidän potilaamme 1 ei saanut ennen luuytimensiirtoa koko kehon sädetystä, jota on käytetty joissakin tapauksissa (Virelizier ym. 1982, Filopovich ym. 1992). Koko kehon sädehoito ei kuulu välttämättä ns. hyvälaatuisten tautien luuytimensiirto-ohjelmaan (Filopovich ym. 1992). Luuydin tarttui hyvin potilaallemme, mutta hänelle kehittyi sekakimerismi, joka on tavallinen luuytimensiirron jälkeen. Haddadin (1995) aineistossa kimerismi kehittyi neljälle potilaalle kymmenestä. Meidän potilaamme kimerismitila on ollut vakaa samoin kuin Haddadin ym. vastaavien potilaiden. Infektiopuolustukseen näyttää riittävän, että osakin neutrofiileista toimii normaalisti. Potilaamme luuytimensiirrosta on kulunut 8,5 vuotta ja hänen vointinsa on infektioiden suhteen hyvä. Haddadin aineistossa seurantaaika oli keskimäärin 6,5 vuotta. Yhdellä potilaalla todettiin lievä neutropenia ja yksittäisiä bakteeritulehduksia, yksi tarvitsi toistuvia immunoglobuliini-infuusioita ja yhdellä esiintyi lieviä psyykkisiä ongelmia. Kaikki potilaat kasvoivat hyvin ja kävivät normaalisti koulua. Ihon ja tukan väri ei muuttunut luuytimensiirron jälkeen. Jos potilaalla on sopiva HLA-identtinen sisarus, luuytimensiirto on ensisijainen hoito ja se tulisi ilmeisesti tehdä varhaisessa vaiheessa (Haddad ym. 1995, Introne ym. 1999). Jos perheessä ei ole sopivaa luovuttajaa, tuntemattomalta luovuttajalta tehtävä siirto siihen liittyvine ongelmineenkin on varteenotettava hoitomuoto ja rekisteriluovuttajan etsintä tulisi aloittaa heti. Chédiak Higashin oireyhtymä on taudinkuvaltaan moninainen ja yksittäiset potilaat voivat selvitä ilman infektioita, joten hoitoratkaisujen tulee olla yksilöllisiä. Kirjallisuutta Beguez-Cesar AB. Neutropenia cronica maligna familiar con granulaciones atipicas de los leucocitos. Bol Soc Cubana Pediatr 1943; 15:900 22. Blume RS, Wolff SM. The Chédiak-Higashi syndrome: studies in four patients and review of the literature. Medicine 1972;51:247 80. Boxer LA, Watanabe AM, Rister M, Besch HR, Allen J, Baehner RL. Correction of leukocyte function in Chédiak-Higashi syndrome by ascorbate. N Engl J Med 1976;295:1041 5. Filipovich AH, Shapiro RS, Ramsay NKC, ym. Unrelated donor bone marrow transplantation for correction of lethal congenital immunodeficiencies. Blood 1992;80:270 6. Haddad E, Le Deist F, Blanche S, ym. Treatment of Chédiak-Higashi syndrome by allogeneic bone marrow transplantation: report of 10 cases. Blood 1995;85:3328 33. Introne W, Boissy RE, Gahl WA. Clinical, molecular, and cell biological aspects of Chédiak-Higashi syndrome. Mol Genet Metab 1999; 68:283 303. Kazmierowski JA, Elin RJ, Reynolds HY, Durbin WA, Wolff SM. Chédiak- Higashi syndrome: reversal of increased susceptibility to infection by bone marrow transplantation. Blood 1976;47:555 9. Kingsmore SF, Barbosa MD FS, Tchernev VT, ym. Positional cloning of the Chédiak-Higashi syndrome gene: Genetic mapping of the beige locus on mouse chromosome 13. J Invest Med 1996;44:454 61. Möttönen M, Lanning M, Saarinen UM. Allogeneic bone marrow transplantation in Chédiak-Higashi syndrome. Ped Hem Oncol 1995; 12:55 9. Virelizier J-L, Lagrue A, Durandy A, Arenzana F, Oury C, Griscelli C. Reversal of natural killer defect in a patient with Chédiak-Higashi syndrome after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1982;306:1055 6. Vossen JM. Bone marrow transplantation in the treatment of severe immunodeficiencies: Possibilities and problems. Immunol Invest 1988;17:135 46. Weening RS, Schoorel E P, Roos D, ym. Effect of ascorbate on abnormal neutrophil, platelet, and lymphocyte function in a patient with the Chédiak-Higashi syndrome. Blood 1981;57:856 65. Wegelius R, Väänänen I, Koskela S-L. Chédiak Steinbrinck Higashis anomaly. Acta Med Scand 1967;181:367 72. MERJA MÖTTÖNEN, LT, erikoislääkäri merja.mottonen@ppshp.fi MARJATTA LANNING, dosentti, erikoislääkäri, ylilääkäri OYS, lasten ja nuorten tulosyksikkö Kajaanintie 52 A 90220 Oulu Hyväksytty julkaistavaksi 28.2.2001 PETER BAUMANN, LT, ylilääkäri Lapin keskussairaalan neurologian yksikkö PL 8041, 96101 Rovaniemi ULLA M. PIHKALA, professori, osastonylilääkäri HUS:n lasten ja nuorten sairaala PL 281, 00029 HUS 1256