Liite II Tieteelliset jhtpäätökset ja perusteet myyntilupien peruuttamiselle tai myyntilupien ehtjen muuttamiselle sveltuvin sin sekä yksityiskhtainen selvitys lääketurvallisuuden riskinarviintikmitean susitukseen liittyvistä erista 34
Tieteelliset jhtpäätökset Tunnustamis- ja hajautetun menettelyn krdinintiryhmä (ihmislääkevalmisteet) (CMDh) arvii seuraavan susituksen, jnka lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea (PRAC) anti dmperidnia sisältävistä lääkevalmisteista: 1 - PRAC:n susitus Tiivistelmä PRAC:n tieteellisestä arviinnista Dmperidnin ja QT-ajan pidentymisen sekä sydämeen liittyvien haittavaikutusten mahdllinen yhteys havaittiin 1980-luvun pulivälissä, kun suuria ja npeasti annettuja laskimnsisäisiä annksia käytettiin pahinvintilääkkeenä syöpäptilaiden slunsalpaajahidn aikana. Siksi laskimnsisäisesti annettava valmiste vedettiin markkinilta maailmanlaajuisesti. Sen jälkeen dmperidnin muihin lääkemutihin liittyvistä kardivaskulaarisista tapahtumista, kuten QT-ajan pidentymisen, rytmihäiriöiden ja äkillisen sydänkuleman riskistä, n keskusteltu Eurpan taslla lääketurvatyöryhmässä (PhVWP). Lkakuussa 2011 lääketurvatyöryhmä hyväksyi muutksia tutetietihin, ja alkuperäisvalmisteen myyntiluvan haltijaa pyydettiin tekemään farmakepidemilginen tutkimus ja perusteellinen QTc-tutkimus. Ilmituksia uusista sydäntksisuustapahtumista tehtiin kuitenkin edelleen. Niinpä Belgia ilmitti 1. maaliskuuta 2013 Eurpan lääkevirastlle päättäneensä panna direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan njalla vireille 31 artiklan mukaisen lausuntpyyntömenettelyn ja pyytää lääketurvallisuuden riskinarviintikmitealta susitusta siitä, nk näiden valmisteiden hyötyriskisuhde edelleen myönteinen hyväksytyissä käyttöaiheissa ja tulisik dmperidnia sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvat säilyttää, tulisik niitä muuttaa vai tulisik ne peruuttaa väliaikaisesti tai kknaan. Dmperidni n perifeerinen dpamiini-d2-reseptrin salpaaja, jlla n gastrkineettisiä ja antiemeettisiä minaisuuksia. Sitä käytetään eri syistä jhtuvan pahinvinnin ja ksentelun hitn. Se vaikuttaa estämällä dpamiinireseptreja ihmisen sulistssa ja kemreseptrialueella (CTZ), jka sijaitsee veri-aivesteen ulkpulella area pstremassa. Dmperidnia n llut yleisessä käytössä Eurpassa sen jälkeen, kun sille myönnettiin ensimmäinen myyntilupa 1970-luvulla kansallisten menettelyjen kautta. Dmperidni sai myyntiluvan ensimmäisenä Belgiassa maaliskuussa 1978. Dmperidnin hyväksytyt käyttöaiheet, jtka n lueteltu alkuperäisvalmisteen CDS-asiakirjassa, vat seuraavat: Dyspeptinen ireryhmä, jhn liittyy usein viivästynyt mahan tyhjeneminen, gastresfageaalinen refluksi ja rukatrven tulehdus: täyteyden tunne sydänalassa, varhainen täyttymisen tunne, tunne vatsan turpamisesta, ylävatsakipu turvtus, röyhtäily, ilmavaivat pahinvinti ja ksentelu närästys, jhn saattaa liittyä mahansisällön nusu rukatrveen. Timinnallinen, elimellisistä syistä jhtuva, infektiperäinen tai rukavalista jhtuva pahinvinti ja ksentelu 35
Seuraavista syistä jhtuva pahinvinti ja ksentelu: sädehit tai lääkehit dpamiiniagnistit (kuten L-dpa ja brmkryptiini), jita käytetään Parkinsnin taudin hidssa. Dmperidnia markkinidaan useissa eri lääkemudissa, kuten peräpuikkina ja suun kautta annettavissa lääkemudissa, ja eri kauppanimillä. Laskimnsisäisesti annettavan lääkemudn käyttö lpetettiin vunna 1985. Dmperidni n hyväksytty myös kiinteäannksiseksi yhdistelmävalmisteeksi, jka sisältää sinnaritsiinia. Käyttöaiheena n matkapahinvintiin liittyvien ireiden ehkäisy ja hit. Dmperidnia sisältäviä lääkevalmisteita n saatavana itsehitvalmisteina ja reseptilääkkeinä. Tarkastellessaan lemassa levia tietja, jtka tukevat dmperidnin teha, lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea katsi, että aikuisten pahinvinnin ja ksentelun ireiden lievityksen tueksi n riittävästi näyttöä 1,2,3. Lasten pahinvinnin ja ksentelun ireiden lievityksen tueksi n vain vähän tietja. Ei kuitenkaan le letettavaa, että vaikutusmekanismi n lapsilla erilainen kuin aikuisilla, ja jissakin jäsenvaltiissa n pitkäaikaista kliinistä kkemusta valmisteen käytöstä lapsilla. Lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea kuitenkin katsi, että tarvitaan lisätutkimuksia, jissa dkumentidaan dmperidnin teh lapsilla kyseisessä käyttöaiheessa sekä uuden susitellun annstuksen teh. Dmperidnin tehsta muissa käyttöaiheissa kuin pahinvinnin ja ksentelun ireiden lievityksessä n erittäin vähän näyttöä, jten havaitun sydämelle kituvan riskin katstaan levan suurempi kuin mahdlliset hyödyt. Käytettävissä levat kliiniset ja ei-kliiniset tiedt viittaavat jhdnmukaisesti siihen, että dmperidnin käyttö suurentaa vakavien ja mahdllisesti hengenvaarallisten sydämeen liittyvien lääkkeen haittavaikutusten riskiä. Riskit vat khnneet yli 60-vutiailla ptilailla, jtka käyttävät suuria annksia ja/tai käyttävät samanaikaisesti QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä tai valmisteita, jtka saattavat nstaa dmperidnin pitisuutta plasmassa. Siksi n tärkeää pienentää riskejä rajittamalla enimmäisannsta (10 mg enintään 3 kertaa vurkaudessa aikuisille ja 12 vutta täyttäneille nurille, jtka painavat vähintään 35 kg), rajittamalla hidn kest lyhyimmäksi mahdlliseksi ajaksi, jlla ireet saadaan hallintaan, sekä määrittämällä vasta-aiheiseksi muut lääkkeet, jiden tiedetään pidentävän QT-aikaa. Vasta-aiheista n myös dmperidnin käyttö ptilailla, jilla n keskivaikea tai vaikea maksan vajaatiminta, sekä samanaikainen käyttö tehkkaiden CYP3A4-estäjien kanssa, sillä tämän dtetaan nstavan dmperidnin pitisuutta plasmassa. Kska enimmäisannksista annettiin uudet susitukset, lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea katsi, että tiettyjen lääkemutjen, kuten 20 mg:n tablettien ja 60 mg:n peräpuikkjen, hyötyriskisuhde n kielteinen ja niiden myyntiluvat n peruutettava. Olemassa levien farmakkineettisten tietjen ekstraplinnin perusteella vidaan päätellä, että 30 mg:n peräpuikk kahdesti päivässä annettuna vastaa suun kautta klmesti päivässä tettavaa 10 mg:n valmistetta. On kuitenkin tärkeää, että tämä vahvistetaan asianmukaisella farmakkineettisellä tutkimuksella. 1 De Lse F. Clinical Research Reprt. Duble-blind cmparisn f dmperidne with placeb in the treatmentf chrnic pstprandial gastrintestinal distress: A multicenter study. Janssen Research Prducts Infrmatin Service. Julkaisematn sisäinen raprtti. Heinäkuu 1980. Dc ID:LMD21025; EDMS-ERI-47362001 2 Englert W, Schlich D. A duble-blind crssver trial f dmperidne in chrnic pstprandial dyspepsia. Pstgrad Med J. 1979;55:28 29. Dc ID:LMD13791; EDMS-ERI-62039099. 3 Vn Matushka N. Clinical Research Reprt. A multicentre duble-blind evaluatin f dmperidne in the treatment f pstprandial dyspepsia. Janssen Clinical Research Reprt April 1979. Dc ID:LMD18089; EDMSERI-47380126. 36
Lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea katsi myös, että dmperidnin ja sinnaritsiinin yhdistelmän, jka sisältää 15 mg dmperidnia (mikä n enemmän kuin uusi susitus yksittäisestä annksesta), hyöty-riskisuhde n kielteinen. Tältä sin lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea ttesi, että teha kskevia tietja n vähän eivätkä ne edes sita, että yhdistelmä n tehkkaampi kuin yksin käytettävä valmiste. Näissä lsuhteissa ptilaita ei pidä altistaa yhdistelmävalmisteeseen liittyvälle riskille. Dmperidnia ei le hyväksytty kaikissa jäsenvaltiissa käytettäväksi alle 12-vutiaille lapsille ja alle 35 kg painaville nurille. Niissä maissa, jissa se n hyväksytty, nykyiset annstussusitukset vaihtelevat valmisteittain välillä 0,25 0,5 mg painkila khden 3 4 kertaa vurkaudessa. Edellä mainituista syistä n erittäin tärkeää, että ptilaille annetaan pienin vaikuttava anns. Lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea katsi, että susiteltu anns 0,25 mg painkila khden enintään klmesti vurkaudessa li asianmukainen. Lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea ttesi myös, että peräsulen kautta annettavien lääkemutjen, jiden vahvuus n 10 mg ja jtka n hyväksytty käytettäväksi lapsille, annsta ei vi muuttaa painn mukaisesti, jten lapsiptilaat saavat tdennäköisesti uutta annssusitusta suuremman annksen. Siksi lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea katsi, että lapsiptilaille tarkitettujen peräsulen kautta annettavien lääkemutjen hyöty-riskisuhde n kielteinen mahdllisen yliannstusvaaran vuksi. Lapsiptilailla n käytettävä mahdllisuuksien mukaan muita lääkemutja (kuten raaliliusta), jissa vidaan nudattaa tarkempaa annstusta, ja niiden mukana n timitettava asianmukainen mittausväline. On tiedssa, että dmperidnia käytetään käyttöhjeen vastaisesti esimerkiksi rukatrven refluksitaudin (GERD) ja gastrpareesin hitn sekä maidnerityksen stimulaatin. Käyttöhjeen vastaista käyttöä n seurattava sydämelle kituvan riskin vuksi. Perusteet myyntiluvan peruuttamiselle tai myyntiluvan ehtjen muuttamiselle Ottaen humin seuraavat seikat: Lääketurvallisuuden riskinarviintikmitea (PRAC) tteutti direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen menettelyn, jka kski dmperidnia sisältäviä lääkevalmisteita. PRAC tarkasteli kaikkia dmperidnin turvallisuuden ja tehn tueksi timitettuja tietja. PRAC katsi, että dmperidniin liittyy suurentunut riski vakavasta sydämeen khdistuvasta lääkkeen haittavaikutuksesta, kuten QT-ajan pidentymisestä ja äkillisestä sydänkulemasta. Riskit vat khnneet yli 60-vutiailla ptilailla, jtka käyttävät suuria annksia ja/tai käyttävät samanaikaisesti QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä tai valmisteita, jtka saattavat nstaa dmperidnin pitisuutta plasmassa. PRAC katsi, että vakavien sydämeen khdistuvien lääkkeen haittavaikutusten riski vidaan minimida pienentämällä dmperidnin annsta, rajittamalla hidn kesta ja määrittämällä valmiste vasta-aiheiseksi, kun riski n erityisen suuri (ptilaalla n keskivaikea tai vaikea maksan vajaatiminta, tdettu pidentynyt sydämen jhtumisaika ja etenkin QTc-aika, merkittäviä elektrlyyttihäiriöitä tai sydänsairauksia, kuten sydämen kngestiivinen vajaatiminta) ja kun ptilas käyttää samanaikaisesti QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä tai tehkkaita CYP3A4-estäjiä. Siksi jitakin suuriannksisia lääkemutja ei vida enää susitella. PRAC ttesi, että peräsulen kautta annettavien lääkemutjen, jtka n hyväksytty käytettäväksi lapsille, annsta ei vi muuttaa painn mukaisesti, jten lapsiptilaat saavat tdennäköisesti susiteltua annsta suuremman annksen. PRAC ttesi, että dmperidnin ja sinnaritsiinin yhdistelmässä dmperidnin anns n 15 mg eli suurempi kuin uusi susitus yksittäisestä annksesta. Lisäksi n vain vähän tietja, jtka tukevat dmperidnin ja sinnaritsiinin yhdistelmän teha matkapahinvinnin hidssa, 37
eivätkä ne sita yhdistelmän levan tehkkaampi kuin yksin käytetty valmiste, jten ei le perusteltua altistaa ptilaita yhdistelmävalmisteen aiheuttamille lisäriskeille. PRAC katsi, että vaikka lemassa levia tietja n vähän, ne viittaavat siihen, että valmiste n tehkas käyttöaiheessa pahinvinnin ja ksentelun ireiden lievitys. PRAC katsi myös, että tietja, jtka tukevat dmperidnin teha muissa käyttöaiheissa kuin pahinvinnin ja ksentelun ireiden lievitys, n hyvin vähän, jten sydämelle kituva riski n suurempi kuin mahdlliset hyödyt. PRAC piti rajallisena tietja, jtka tukevat dmperidnin teha lapsilla, ja susitteli lisätietjen hankkimista, jtta teh tässä ptilasryhmässä vidaan vahvistaa. PRAC katsi myös, että peräsulen kautta annettavia lääkemutja tukevia farmakkineettisiä tietja n vähän, ja susitteli lisätietjen hankkimista, jtta suun kautta ja peräsulen kautta annettavia lääkemutja vidaan vertailla. PRAC päätti käytettävissä levien tietjen perusteella dmperidnia sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhteesta seuraavaa edellyttäen, että tutetietihin tehdään muutksia ja muita riskien minimintitimia tetaan käyttöön: hyöty-riskisuhde n myönteinen pahinvinnin ja ksentelun ireiden lievityksessä. PRAC päätti käytettävissä levien tietjen perusteella dmperidnia sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhteesta myös seuraavaa: hyöty-riskisuhde ei le myönteinen kaikissa muissa tällä hetkellä hyväksytyissä käyttöaiheissa suuriannksisten (yli 10 mg) suun kautta annettavien valmisteiden hyöty-riskisuhde ei le myönteinen suuriannksisten (60 mg) peräsulen kautta annettavien tai lapsille hyväksyttyjen (10 mg) peräsulen kautta annettavien lääkemutjen hyöty-riskisuhde ei le myönteinen dmperidnin ja sinnaritsiinin yhdistelmän hyöty-riskisuhde ei le myönteinen. Siksi PRAC susittelee direktiivin 2001/83/EY 116 artiklan mukaisesti seuraavaa: Seuraavien valmisteiden myyntilupien peruuttamista: suun kautta annettavat lääkemudt, jiden anns n yli 10 mg peräsulen kautta annettavat lääkemudt, jiden anns n 10 mg ja 60 mg dmperidnia ja sinnaritsiinia sisältävät yhdistelmävalmisteet. Liitteessä I tarkitettujen dmperidnia sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupaan liittyvien ehtjen muuttamista. Valmisteyhteenvedn ja pakkausselsteen asiaankuuluvat khdat n esitetty PRAC:n susituksen liitteessä III. Suun kautta annettavien nestemäisten valmisteiden mukana n timitettava asianmukainen mittausväline. PRAC katsi, että dmperidnia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde n edelleen myönteinen myyntilupien ehtjen mukaisesti edellyttäen, että tutetietihin tehdään muutksia ja muihin susiteltuihin riskien minimintitimiin ryhdytään. 2 Yksityiskhtainen selvitys lääketurvallisuuden riskinarviintikmitean susitukseen liittyvistä erista Arviituaan lääketurvallisuuden riskinarviintikmitean susituksen tunnustamis- ja hajautetun menettelyn krdinintiryhmä (ihmislääkevalmisteet) (CMDh) hyväksyi yleiset tieteelliset jhtpäätökset ja susituksen perusteet. Ottaen humin kmissin päätöksen 30 artiklan mukaisesta menettelystä, jka kskee dmperidnia, CMDh vahvisti, että hyöty-riskisuhde n edelleen 38
myönteinen käyttöaiheessa pahinvinnin ja ksentelun ireiden lievitys (lapsiptilaat mukaan lukien). CMDh katsi kuitenkin, että myyntilupien ehdtettuihin ehtihin n tarpeen tehdä muutksia (liite IV). CMDh tarkasteli yhden myyntiluvan haltijan pyyntöä, jka kski PRAC:n ehdttamien ehtjen täyttämisen aikataulua. CMDh hyväksyi seuraavat seikat: Lpullisen tutkimusraprtin, jka kskee ehta 1 (pediatristen tehkkuustietjen luminen), timittamisen määräajan lykkääminen. Jtta vidaan varmistaa, että tutkimuksesta saadaan leelliset tiedt, myyntiluvan haltijita pyydetään kuitenkin timittamaan tutkimussuunnitelma kansallisten timivaltaisten viranmaisten hyväksyttäväksi. Jtta vidaan lisäksi varmistaa, että kansalliset timivaltaiset viranmaiset saavat tieta tutkimuksen edistymisestä, myyntiluvan haltijiden n timitettava vusittain tiedt tutkimuksen rekrytinnin edistymisestä. CMDh susittelee painkkaasti, että myyntiluvan haltijat tekevät yhteistyötä, jtta tutkimusten tarpeetn päällekkäisyys vidaan välttää. Lpullisen tutkimusraprtin, jka kskee ehta 2 (farmakkineettinen tutkimus, jsta saatujen tietjen perusteella vidaan verrata peräsulen ja suun kautta annettavia lääkemutja), timittamisen määräajan lykkääminen. CMDh katsi, että ehdssa 3 mainittu lääkkeidenkäyttötutkimus n tehtävä useammassa kuin yhdessä jäsenvaltissa, jtta tavite käyttöhjeen vastaisen käytön seurannasta saavutetaan. Lisäksi CMDh tarttui tilaisuuteen lisätä seuraava selvennys niiden valmisteiden kuvaukseen, jiden myyntilupien peruuttamista susitellaan. Seuraavien valmisteiden myyntiluvat peruutetaan: suun kautta annettavat lääkemudt, jiden vahvuus n yli 10 mg peräsulen kautta annettavat lääkemudt, jiden vahvuudet vat 10 mg ja 60 mg dmperidnia ja sinnaritsiinia sisältävät yhdistelmävalmisteet. Lisäksi tutetietihin tehtiin pieniä selventäviä muutksia. CMDh:n kanta Tarkasteltuaan susitusta, jnka PRAC anti 6. maaliskuuta 2014 direktiivin 2001/83/EY 107 artiklan 1 ja 2 khdan njalla, CMDh teki päätöksen dmperidnia sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupien peruuttamisesta tai muuttamisesta sveltuvin sin. Valmisteyhteenvedn ja pakkausselsteen asiaankuuluvat khdat n esitetty liitteessä III ja asetetut ehdt liitteessä IV. 39