Suoliston alue kriittisessä sairaudessa Tarvitaanko suolen limakalvon aineenvaihdunnan monitorointia tehohoidossa?

Suoliston alue kriittisessä sairaudessa Tarvitaanko suolen limakalvon aineenvaihdunnan monitorointia tehohoidossa? Jyrki Tenhunen Mikrodialyysistä ja kriittisesti sairaan potilaan suoliston verenkierrosta ja aineenvaihdunnasta kirjoitettiin Finnanest-lehdessä viisi vuotta sitten (1). Tuolloin arvioitiin kokeellisten töiden pohjalta menetelmän sopivuutta kliiniseen käyttöön. Lisäksi kuvattiin kliinistä ongelmakenttää: Onko suolihypoteesin todenperäisyydestä näyttöä? Voidaanko suoliston alueen verenkiertoa ja aineenvaihduntaa lähitulevaisuudessa tutkia kliinisessä työssä? Onko suoliston alueen valvonta ylipäätään tarpeen tehohoidossa? Nyt käsillä olevassa katsauksessa kuvataan suolihypoteesin perusteita tarkemmin, erityisesti epiteelisoluihin fokusoiden, ja toisaalta tarkastellaan aihepiirin viimeisimpiä tutkimustuloksia metodologian kannalta. Suolihypoteesi Suolen limakalvo toimii suojaavana ja erottavan rakenteena suolen sisällön ja 1) soluvälitilan, 2) verisuonten ja 3) imusuonten välillä. Suolen seinämän riittämätön verenkierto ja paikallinen tai koko elimistön tulehdusreaktio voi johtaa limakalvon rakenteen murtumiseen ja siten bakteerien ja bakteerimyrkkyjen päästöön soluvälitilaan, verisuonistoon ja erityisesti imunesteeseen 2, 3. Sekä endoteeli- (verisuonet), että epiteelisolukerros (limakalvo) ja näiden solukerrosten yksittäisten solujen väliset tight junction (TJ) sidokset muodostavat toiminnallisen osan mekaanisesta esteestä kahden tilan (suoli-verisuoni) välille 4. Solujen välistä tapahtuva (parasellulaarinen) molekyylien ja bakteerien pääsy suolen sisältä limakalvon alle estyy. Oletettavasti epiteelisolukerroksen merkitys on erityisen tärkeä verrattuna endoteelisolukerroksen kykyyn toimia esteenä kahden eri tilavuuden välillä. Epiteelisolujen välisten Tight Junction -liitosten läpäisevyys normaalitilanteessakin näyttäisi olevan erityisen selektiivinen verrattuna endoteelisolujen vastaavaan rakenteeseen. Solujen väliin jäävien aukkojen koko on pienempi epiteelisolukerroksessa 5, 6. Tämän vuoksi voidaan perustellusti olettaa, että epiteelisolukerros on erityisen tärkeä limakalvon suojarakenteen osa. Edellä olevien taustatietojen ja oletusten pohjalta voimme esittää hypoteesin, että suolen limakalvon epiteelisolukerroksen aineenvaihdunnan ja eheyden monitorointi olisi hyödyllistä sekä tutkimustyössä, että kliinisessä tehohoidossa. Suolihypoteesi ja sen merkitys kriittisessä sairaudessa on puhuttanut tehohoitoyhteisöä vuosien ajan. Selviä vastauksia ei ole saatu. Yhtenä keskeisenä ongelmana on ollut puutteelliset tai puuttuvat menetelmät niin kokeellisissa kuin kliinisissä asetelmissa. Lisäksi suoliston aluetta on pyritty äärimmilleen yksinkertaistaen käsittelemään yhtenä kokonaisuutena (mahalaukun tonometria ohutsuoli paksusuoli). Näin ollen lienee syytä edelleen kuvata suoliston alueen verenkierron rakennetta ja toimintaa ja siten antaa perusteet patofysiologisten tapahtumien ymmärtämiselle. Suoliston alueen verenkierron anatomisia ja fysiologisia lähtökohtia Useat tutkimusryhmät ovat yksinkertaistaneet suoliston alueen verenkierron ja aineenvaihdunnan tilan arvioimista. Tyypillisesti on mitattu ve- FINNANEST 2006, 39 (2) 127

renvirtausta koko suoliston alueen yli ja ajateltu, että näin kuvataan yksittäisten kudosalueiden tapahtumia. Toisaalta, usein on tutkittu yhden mahasuolikanavan osa-alueen (mahalaukku) aineenvaihduntaa ja ulotettu paikalliset muutokset kuvaamaan koko alueen tapahtumia. Tällainen lähestymistapa sulkee pois sen mahdollisuuden, että kudosperfuusio ja aineenvaihdunta saattavat olla hyvin erilaisia eri osassa suoliston aluetta eri tautitilassa ja eri lääkehoitojen aikana. Mikäli asetamme kliinisessä työssä tai tutkimustyössä tavoitteeksi suoliston alueen tapahtumien seurannan ja rekisteröinnin, tulee hyväksyä lähtökohtaisesti verenkierron anatomian ja fysiologian monimutkaisuus koko suoliston (splanknikus) alueella. Koko alueen verenvirtauksen (maksalaskimomittaukset, porttilaskimovirtaus) tai yksittäisen paikallisen aineenvaihduntatapahtuman monitoroinnin sijasta voisi olla tarpeen valvoa mahasuolikanavaa usealla menetelmällä useammasta kohtaa mahasuolikanavaa. Splanknikus-alue Koko suoliston alueelle tulee aortan eri tasoilta yleensä kolme valtimorunkoa. Trunkus keliakus, ylempi suolivaltimo sekä alempi suolivaltimo. Anatomia vaihtelee huomattavasti 7, 8. Normaalisti (65 75 %:ssa tapauksista) trunkus jakautuu kolmeen haaraan: pernavaltimoon, yhteiseen maksavaltimoon ja vasemman puoleiseen mahalaukun valtimoon. Yhteinen maksavaltimo jakautuu edelleen gastroduodenaaliseen, oikeanpuoleiseen maksavaltimoon ja varsinaiseen maksavaltimoon. Ylempi suolivaltimo verisuonittaa koko ohutsuolen ja osan paksusuolta. Laskeva osa paksusuolta saa verenkierron alemmasta suolivaltimosta. Mahalaukku Mahalaukun seinämän verenkierto tulee siis useista valtimohaaroista, jotka saavat alkunsa trunkuksesta, varsinaisesta maksavaltimosta, pernavaltimosta sekä usein aortasta. Vaihtelu anatomiassa on melkoinen 9. Mahalaukun seinämää syvemmin tarkasteltaessa todetaan, että eri tilanteissa verenkierto jakaantuu eri tavoin seinämän eri kerrosten välillä 10. Joissain tilanteissa lähempänä limakalvon pintaa oleva kudos perfusoituu paremmin kuin syvemmät osat seinämää 11. Ohutsuoli Jejunumissa on kaksi erillistä arterioliverkostoa: yksi limakalvon alla ja toinen lihaskerroksessa. Näihin verkostoihin valtimoveri tulee ylemmän suolivaltimon haaroista 12. Verkostot reagoivat eri tavoin esimerkiksi sympaattisen tonuksen aiheuttaman yleisen vasokonstriktion aikana. Limakalvonalaisen verkoston verenkierto säilyy, kun taas lihaskerroksen verenkierto vähenee 13. Villukset Ohutsuolen nukkalisäkkeiden (villusten) kapillaarit ovat järjestyneet siten, että villuksen keskellä kulkee kapillaari ylös villuksen kärkeen. Laskimopaluu tapahtuu usean laskimohiussuonen verkostona keskellä kulkevan hiusvaltimon ympärillä. Laskimot ja pieni valtimo ovat vain pienen välimatkan päässä toisistaan. Tämä rakenne altistaa villuksen kärjen hapen puutteelle jo normaalitilanteessa, kun happi karkaa hiusvaltimosta hiuslaskimoiden puolelle ennen kuin veri on koskaan saapunut villuksen kärkeen (counter-current exchanger) 14, 15. Samanlainen voi tapahtua muissakin kudoksissa, kuten lihaksessa 16. Toinen villusten kärkiä hapenpuutteelle altistava mekanismi on efektiivisen hematokriitin lasku limakalvon alaisesta valtimorungosta villuksen hiusvaltimoon siirryttäessä. Tämä johtuu ilmiöstä nimeltä plasma skimming, mikä tarkoittaa, että 90-asteen kulmassa lähtevään hiusvaltimoon ei pääse keskivirran punasoluja samassa määrin kuin plasmaa verisuonen seinämän lähellä etenevästä verivirrasta 17. Ohutsuolen loppuosa Keekumin mikrokapillaarit kulkevat verkostona keekumin suurempien laskimoiden läheisyydessä. Tästä verkostosta lähtee pienemmät hiusvaltimohaarat kohti limakalvoa. Limakalvon alla on tiheä kapillaariverkosto, josta seinämän eri kerrosten verenkierto turvautuu 18. Paksusuoli Ylemmän suolivaltimon haarat verisuonittavat nousevaa ja poikittaista paksusuolta. Suoliliepeestä kohti suolta etenevä valtimo jakaantuu pieniin haaroihin muodostaen lopulta pinnallisen verkoston (rete). Tästä verkostosta lähtee hiusvaltimot lihaskerroksen läpi limakalvon alle. Limakalvon alla on taas erillinen hiussuoniverkosto. Limakalvonalaisesta verkostosta kapeimmat hiusvaltimot nousevat kohti limakalvon pintaa muodostaen 90 asteen risteysalueen. Limakalvon pinnassa on hunajakennomainen kapillaariverkosto, mistä laskimopuoli lähtee palaamaan kerrosten läpi takaisin 19. Hiussuonitus laskevassa osassa paksusuolta on hyvin samankaltainen kuin ylemmän suolivaltimon suonittamalla alueella 20. 128 FINNANEST 2006, 39 (2)

Maksa: maksavaltimon puskurivaste ja kaksinkertainen verenkierto Maksan verenkierto poikkeaa muiden elinten verenkierrosta oleellisesti sen kahta reittiä turvatun hapentarjonnan vuoksi. Terveellä ihmisellä noin 60 % maksan hapentarjonnasta tulee porttilaskimokierrosta jo kertaalleen käytetystä, suolesta palaavasta laskimoverestä. Loput 40 % hapentarjonnasta tulee maksavaltimosta. Kahta kautta tuleva veri sekoittuu ilmeisesti ennen kuin maksaparenkyymin solut ottavat hapen niiden läheisyyteen tulleesta verivirrasta 21. Kahden suonituksen välillä toimii dynaaminen fysiologinen interaktio, jota kutsutaan maksavaltimon puskurivasteeksi. Mekanismia on yhtenä ensimmäisistä tutkinut Lautt ryhmineen 22 25. Maksavaltimon puskurivasteella tarkoitetaan maksavaltimon virtauksen fysiologista kasvua vasteena porttilaskimovirtauksen pienenemiselle. Toisin sanoen: jos suoliston läpi verenvirtaus pienenee akuutisti, tällöin porttilaskimovirtaus pienenee ja maksan hapentarjonta heikkenee. Kompensatorisena, fysiologisena ilmiönä, maksavaltimon virtaus kasvaa. Maksan hapentarjonta säilyy lähes täysin tilannetta edeltäneellä tasolla. Ilmiö selittyy sillä, että ns. Mall:n tilasta normaalisti porttilaskimokierron kautta pois huuhtoutuva adenosiini jää kapillaareihin laajentamaan maksavaltimon vastussuonia ja näin maksavaltimon virtaus kasvaa. Steal-ilmiö ja käänteinen steal Maksavaltimon puskurivaste tai sen puuttuminen eri patofysiologisissa tilanteissa tai verenkiertoon vaikuttavien lääkeaineiden annon yhteydessä tulee huomioida, kun arvioidaan koko suoliston alueen tai yksittäisen kudoksen (mahalaukun) verenkierron riittävyyttä. Erityisesti tilannetta mutkistaa trunkus keliakus -rungon haarojen variaatio ja dynaaminen interaktio maksavaltimohaaran ja muiden valtimohaarojen välilllä. Jos maksavaltimon puskurivaste toimii ja samaan aikaan koko trunkuksen virtaus ei lisäänny, tapahtuu steal ilmiö mahalaukun seinämästä poispäin vaikka samaan aikaan maksan verenkierto turvautuu. Mahalaukun seinämän tapahtumat eivät tällöin kuvaa ainakaan maksan verenkierron tapahtumia maksavaltimovirtausten osalta 26. Myös muut kudokset, jotka saavat valtimoverenkiertonsa trunkuksen alueelta voivat kärsiä steal-ilmiön aikana (perna, haima). Toisaalta, jos jostain syystä haiman, mahalaukun tai pernan verenkierto kasvaa, voi maksavaltimon puskurivasteen synty porttilaskimokierron pienentyessä jäädä pois (käänteinen steal). On viitteitä siitä, että eri patofysiologisissa tilanteissa tai eri lääkehoitojen aikana nämä ilmiöt toimivat hyvin vaihtelevasti mutkistaen jo trunkuskierron alueen valvontaa 26 29. Suoliston alueen kudoskohtainen aineenvaihdunta mikrodialyysi Fukui kumppaneineen käytti ensimmäisenä suoliston mikrodialyysiä kokeellisessa työssä kuvaamaan suolen seinämän serotoniiniaineenvaihduntaa sisplatiini injektioiden yhteydessä 30. Kriittisen sairauden malleissa (suoli-iskemia, endotoksiinisokki) mikrodialyysiä kokeiltiin pian tämän jälkeen 31, 32. Alkuperäisen sovelluksen (seinämän sisäinen) sijasta tutkimus keskittyi myöhemmin kahteen tapaan kerätä näytteitä suoliston alueelta: 1. Suolen luumenin ja siten suolen limakalvon aineenvaihdunnan tapahtumien rekisteröinti, 2. Int- Kuva 1. Suolen seinämän sisäinen mikrodialyysi: 200 mikrometriä paksu kapillaari voidaan viedä valinnaisesti kahteen kerrokseen ohutsuolen seinämässä. Erottavana rakenteena on nuolen osoittamassa kohdassa lamina propria tai toiselta nimeltä lamina muscularis mucosae. Näissä ohutsuolileikkeissä kapillaari on joko lähempänä muscularis-kerrosta (vas) tai lähempänä limakalvoa (oik). Kummassakin tilanteessa mikrodialysaatin laktaattipitoisuudet heijastelevat voimakkaasti systeemista (valtimoveren) laktaattipitoisuutta 34. FINNANEST 2006, 39 (2) 129

raperitoneaalinen mikrodialyysi, jossa kerätään aineenvaihduntaa kuvaavat näytteet peritoneaalitilasta. Suolen lumenin mikrodialyysi Laktaattipäästö suolen sisälle (lumeniin) kuvattin ensimmäisen kerran kokeellisessa fekaaliperitoniitissa ja selektiivisessä suoli-iskemiassa ns. segmettiokkluusiomenetelmällä, missä suolen sisälle viedään kaksoisbalonkikatetri ja balonkien väliin jäävä tilavuus täytetään nesteellä. Nesteen annetaan tasapainottua, minkä jälkeen näytteeksi aspiroidusta nesteestä määritetään esimerkiksi laktaatti 33. Omissa töissä testasimme tonometrikatetrin yhteyteen rakennetun mikrodialyysikatetrin toimivuutta, kun pyrimme keräämään suolen epiteelisolujen aineenvaihduntatuotteita näytteeksi. Tavoitteena oli kehittää vähemmän invasiivinen tapa kuin suolen seinämään vietävä sovellus (Kuvat 1 ja 2) 34. Oletuksena ja lähtökohtana on ollut, että tämäntapainen katetri voidaan viedä kehon luonnollisten aukkojen kautta mahalaukkuun, ohutsuoleen ja paksusuoleen. Kehitystyö kaupallisen sovelluksen aikaansaamiseksi on käynnistynyt tänä vuonna (CMA-microdialysis, Stockholm, Sweden). Tonometriakatetrin käyttö kokeellisissa töissämme mahdollisti menetelmän validoinnin: Suolen luumenin laktaattipäästö ilmaantui kokeellisessa suoli-iskemiassa verenkierron stagnaatiota kuvaavan CO 2 retention jälkeen (Kuva 3) 35, 36. Hiilidioksigradientin (valtimo-limakalvo) kasvu osoitti verenkierron normaalia pienemmäksi, kun taas laktaattipäästö suolen lumeniin oletettavasti osoitti, milloin verenvirtaus oli siinä määrin vähäinen, että aineenvaihdunta muuttui hapettomaksi. Kuva 2. Mikrodialyysi kapillaari tonometrikatetrin balongin pinnalla. Balonki painaa kapillaarin suolen limakalvolle ja siten epiteelisoluja vasten. Intraperitoneaalinen mikrodialyysi Klaus kumppaneineen esitteli hiljattain intraperitoneaalisen mikrodialyysin kokeellisessa työssä, missä eläimille aiheutettiin hypoksinen kudoshypoksia 37. Pian tämän jälkeen Ungerstedt ryhmineen julkaisi samankaltaisia lupaavia tuloksia kokeellisessa suoli-iskemiassa 38. Suoliston hapenpuute näkyy kummankin ryhmän tulosten mukaan varsin varhaisessa vaiheessa joko laktaattipitoisuuden tai laktaatti/pyruvaatti suhteen (L/P) nousuna intraperitoneealitilassa eli käytännössä askites-nesteen pitoisuusmuutoksina. Kokeellisten töiden julkaisun jälkeen on saatu alustavia tuloksia intraperitoneaalisesta mikrodialyysistä ja dialysaatin laktaatti ja L/P määrityksistä kirurgisilla potilailla 39, 40. Intraperitoneaalinen mikrodialyysi saattaa olla potentiaalinen menetelmä laparotomian jälkeiseen mahasuolikanavan tai anastomoosialueen monitorointiin. Toisaalta, jos mielenkiinto kohdistuu patofysiologisilla tapahtumilla perustellen limakalvon epiteelisoluihin suolen lumenin puolella, voi olla, että lumenin puolelta määritetty laktaatti ja L/P suhde ovat varhaisempia ja spesifisempiä merkkejä limakalvon epiteelisolujen vauriosta 41. Erityisesti lumenin L/P suhteen nopea nousu, tai yksinkertaistaen, pyruvaatin häviäminen suolen sisältä on varhainen merkki suolen seinämän ja limakalvon vauriosta. Lisäksi intraperitoneealisessa mikrodialyysissä on merkittävänä ongelmana systeemipitoisuuksien vaikutus tuloksiin. Valtimoveren laktaattipitoisuuden nousu heijastuu suoraan intraperitoneaaliseen laktaattipitoisuuteen 42. Samankaltainen ilmiö tapahtuu, kun laktaattipitoisuutta mitataan suolen seinämän sisäisesti. Sen sijaan valtimoveren laktaattipitoisuudet välittyvät suolen lumeniin vain minimaalisesti (Kuva 4 34, 43. Intraperitoneaalinen mikrodialyysi ja dialysaatin pitoi- Kuva 3. Jejunumin CO 2 gradientti (limakalvo-valtimo) kokeellisen portaittaisen suoli-iskemian aikana. CO 2 gradientti lähtee nousuun ennen kuin suolen sisälle tapahtuu laktaattipäästö (md=mikrodialyysi). Kuvassa on käytetty selektiivisen suoli-iskemiamallin (valkoinen) ja sydäntamponaatiomallin (musta) tuloksia. 130 FINNANEST 2006, 39 (2)

suudet eivät siis ole luotettavasti vain paikallisten aineenvaihduntamuutosten kuvaaja. Suolen seinämän, suolen lumenin vai intraperitoneaalinen mikrodialyysi? Helppous vai fysiologinen peruste? 1. Seinämän sisäinen mikrodialyysi lienee liian invasiivinen kriittisesti sairaalle potilaalle ja sisältää liian suuren riskin. 2. Suolen lumenin mikrodialyysi vaatii edelleen kehitystyötä, jotta saadaan käyttöön kaupallisesti saatavilla oleva menetelmä, joka voidaan helposti ja luotettavasti viedä ohutsuolen ja paksusuolen alueelle. 3. Intraperitoneaalinen mikrodialyysi on kaupallisesti saatavilla (CMA-microdialysis, Stockholm, Sweden) ja on erityisesti laparotomian jälkeisessä tilanteessa varsin helppo ja riskitön monitorointimenetelmä. On kuitenkin perusteltua ajatella, että intraperitoneaalisessa mikrodialyysissä signaali ei tule pelkästään suoliston kudoksista, vaan mitä suurimmassa määrin myös vatsaontelon etuseinän peritoneumista ja siten systeemiverenkierrosta. Formaalinen sensitiivisyys ja spesifisyys analyysi esimerkiksi suoli-iskemian tai komplikaatioiden ennustamisessa puuttuu. Peritoneum (serosa) vs. suolen limakalvo (mucosa) Sen lisäksi, että tiedetään, että vatsaontelon etuseinän verenkierto vaikuttaa intraperitoneaalisiin tuloksiin, voidaan ajatella, että on olemassa toinen perustavaa laatua oleva ongelma. Patofysiologisena lähtökohtana suolen limakalvovaurio lumenin puolella voi johtaa translokaatioon ja inflammatoristen kaskadien käynnistymiseen. Näin ollen olisi perusteltua valvoa suoraan limakalvon epiteelisolujen aineenvaihduntaa. Solligard ja kumppanit raportoivat, että kokeellisessa suoli-iskemiassa laktaattipäästö lumeniin ja peritoneaalitilaan tapahtuu samanaikaisesti 44. Sen sijaan reperfuusiovaiheessa laktaattipitoisuus lumenissa säilyi huomattavasti pidempään limakalvon vaurion merkkinä. Myöhemmin Sommer ryhmineen osoitti, kuten jo aiemmin mainittiin, että L/P suhde lumenista on erityisen herkkä ja varhainen suoli-iskemian merkki. Puutteellista metodologian ymmärrystä ja tulkintaa kuvaa hyvin toisaalta se, että tutkijat itse arvioivat, ettei L/P suhdetta voi käyttää signaalina, koska pyruvaatti pitoisuus laskee niin varhain nollille! Solligardin työssä viitattiin myös lumenin glyserolimääritykseen, mikä saattaa toimia epiteelisolujen solukalvojen hajoamisen merkkinä. Suoliston alueen verenkierron ja aineenvaihdunnan muutosten kudoskohtainen vaihtelu? Onko tarpeen miettiä, miltä alueelta mahasuolikanavaa teemme mittauksia? Onko tarpeen löytää keinot monen eri alueen kudoskohtaiseen monitorointiin? Vielä muutama vuosi sitten yritettiin kuvata koko splanknikusalueen tapahtumia mittaamalla mahalaukun hiilidioksidiosapainetta tonometrian avulla. Eri tutkimusten tulokset olivat kovin ristiriitaisia. Saatiin viitteitä siitä, että mahalaukun tonometrialla ei todellakaan voida kuvata koko suoliston alueen verenkierron muutoksia 45. Kliinisten tutkimusten ristiriitaisia tuloksia voidaan selvitellä kontrolloidussa ympäristössä kokeellisissa tutkimuksissa. Olemme tutkineet verenkierron ja aineenvaihdunnan muutoksia sioille aiheutettavassa kokeellisessa endotoksiinisokissa. Halusimme selvittää, olivatko verenkierron ja aineenvaihdunnan muutokset riippuvaisia sokin vaiheesta (hypodynaaminen-hyperdynaaminen), kestosta ja käytetyistä vasoaktiivisista lääkeaineista sekä siitä, mistä osasta mahasuolikanavaa verenkiertoa ja aineenvaihduntaa valvottiin. Kuva 4. Valtimoveren laktaattipitoisuuden nousun vaikutus suolen lumenin laktaattipitoisuuteen (md=mikrodialyysi) tilanteessa, jossa suolen seinämän verenkierto on normaali. Koe-eläimille aiheutettiin hyperlaktatemia laktaatti-infuusiolla ja valtimoverestä ja suolen lumenista otettiin samanaikaisesti näytteet laktaattipitoisuuden määritystä varten. 34 Suolen lumenin laktaattipitoisuuden normaalin yläraja suhteessa valtimoveren laktaattipitoisuuteen määritettiin (musta yhtenäinen kuvaaja, keskiarvo + 2 SD). FINNANEST 2006, 39 (2) 131

Endotoksiinisokki Aiheutimme sioille kaksivaiheisen endotoksiinisokin 12 tunnin E. Coli endotoksiini-infuusiolla. Koeeläinten suoliston alueen verenvirtaukset mitattiin (porttilaskimo, trunkus, maksavaltimo, ylempi suolivaltimo) ja mahasuolikanavan sisäisen mikrodialyysin ja tonometrian sekä alueellisten laskimoverinäytteiden avulla tutkimme aineenvaihdunnan muutoksia mahalaukun, ohutsuolen sekä paksusuolen alueelta 46. Endotoksiinisokin hypodynaamisessa vaiheessa trunkusalueen verenvirtaus pieneni, kun taas ylemmän suolivaltimon virtaus säilyi (Kuva 5). Hyperdynaamisessa vaiheessa (10 12 tuntia) ylemmän suolivaltimon virtaus oli jo korkeampi kuin lähtötilanteessa. Samaan aikaan trunkus keliakus -virtaus jäi matalaksi. Aineenvaihdunnan muutokset olivat osin riippumattomia verenkierron muutoksista. Suolen lumeniin ilmaantui laktaattipäästö vain kokeen loppuvaiheessa sokin hyperdynaamisessa vaiheessa. Ohutsuolen tai mahalaukun sisälle ei laktaattipäästöä ilmaantunut (Kuva 6). Paksusuolen laktaattipäästö assosioitui limakalvon epiteelisolujen histologiseen vaurioon, kun taas ohutsuolen epiteelisolut olivat morfologialtaan normaaleja. Hiltebrand et al. on kuvannut samankaltaisia tuloksia, missä regionaalinen makroskooppinen verenvirtaus ei korreloi kapillaarikierron muutoksiin tai aineenvaihduntaan 47. Dopeksamiini Kokeellisen mallin kuvaamisen jälkeen olemme testanneet eri vasoaktiivisten lääkeaineiden vaikutuksia samassa kokeellisessa endotoksiinisokissa. Dopeksamiinia käytetään edelleen esimerkiksi Englannissa usein turvaamaan viskeraalialueen verenkiertoa. Viskeraalikierron selektiivinen parantuminen dopeksamiinilla kuitenkin osoitettiin kyseenalaiseksi potilastutkimuksissa 45. Mahalaukun hiilidioksidiretentio paheni vaikka samaan aikaan koko viskeraalialueen verenvirtaus (maksalaskimokatetrisaatio ja ICG laimentuma) näytti paranevan. Kokeellisessa endotoksiinisokissa osoittautui, että dopeksamiini pahensi laktaattipäästöä mahalaukkuun samanaikaisen CO 2 retention ohella, mutta palautti paksusuolen laktaattipitoisuudet kohti normaalia 48. Dopeksamiini siis mitä ilmeisimmin heikentää selektiivisesti mahalaukun perfuusiota, kun samaan aikaan paksusuolen perfuusio paranee. Vasopressiini Adrenergisten vasopressoreiden sijasta on viime Kuva 5. Trunkus keliakuksen (vas) ja ylemmän suolivaltimon verenvirtaukset 12 tunnin endotoksiiniinfuusion aikana (musta) ja kontrolliolosuhteissa (harmaa). Kaksivaiheinen virtausmuutos todettiin endotoksiiniinfuusion aikana. Vasteet kahden eri suonirungon alueella olivat erilaiset. Kuva 6. Mahasuolikanavan lumenin laktaattipitoisuudet (md= mikrodialyysi) mahalaukussa (ylhäällä), jejunumissa (keskellä) ja paksusuolessa (alhaalla) endotoksiinisokissa (vasemmalla) ja kontrolliolosuhteissa (oikealla). Merkitsevä pitoisuuden nousu ilmaantui ainoastaan paksusuoleen 12 tuntia endotoksiini-infuusion alusta. aikoina kliinisissä tilanteissa käytetty vasopressiiniä ylläpitämään riittävää perfuusiopainetta septisessä sokissa. Vasopressiinin käyttöä on perusteltu relatiivisella vasopressiinivajeella, mikä voi ilmaantua septisessä sokissa. Sivuvaikutuksena vasopressiiniinfuusiosta on kliinisissä tilanteissa kuvattu raajojen ääreisosien ja suolen nekroosia. Tutkimme vasopressiinin vaikutuksia regionaalisiin verenvirtauksiin ja suolen lumenin laktaattipäästöön. Kokeellisessa endotoksiinisokissa vasopressiini (mutta ei noradrenaliini) aiheutti se- 132 FINNANEST 2006, 39 (2)

lektiivisesti ohutsuolen hypoperfuusion ja mittavan laktaattipäästön ohutsuolen sisälle (Kuva 7) 49. Myöhemmin tekemässämme tutkimuksessa näytti siltä, että dobutamiini estää vasopressiinin aiheuttamaa ohutsuolen alueen selektiivistä verenkierron ja aineenvaihdunnan häiriötä 50. Adrenaliini Viimeisimpänä lääkeainetutkimuksena kokeellisessa endotoksiinisokissa selvitimme adrenaliinin vaikutuksia regionaaliseen verenkiertoon splanknikusalueen sisällä ja vertasimme vaikutuksia noradrenaliinin aiheuttamiin muutoksiin. Adrenaliini aiheutti varsin selektiivisesti mahalaukun seinämän verenkierron häiriön, kun taas noradrenaliini vaikutti turvallisemmalta lääkeaineelta siten, ettei vastaavaa perfuusiohäiriön kuvaa käytetyillä annosnopeuksilla ilmaantunut. Vastemuuttujana muiden muuttujien joukossa oli regionaaliset CO 2 pitoisuus gradientit (ei CO 2 osapainegradientit!) 51. Edellä kuvattujen kokeellisten töiden perusteella voimme olettaa, että myös kliinisessä tilanteessa septisessä sokissa superselektiivisiä verenkierron ja aineenvaihdunnan häiriöitä on piilossa, kun käytämme perinteisiä valvontamenetelmiä. Lisäksi on perusteltua ajatella, ettei mikään yksittäinen alue kuvaa kuin sattumalta toisen alueen verenkierron ja aineenvaihdunnan tilaa samanaikaisesti. Näin ollen saattaa olla tarpeen kehittää menetelmiä, joilla pystytään kuvaamaan luotettavasti ja mahdollisimman noninvasiivisesti tapahtumia mahasuolikanavan eri osissa. Ei tule myöskään unohtaa tärkeintä lähtökohtaa. Mikään monitorointimenetelmä ei muuta kliinistä tilannetta paremmaksi ilman potentiaalista interventiota. Itse asiassa lienee tarpeen ottaa kaksi askelta taaksepäin ja miettiä, saammeko lähiaikoina käyttöön menetelmiä, joilla voidaan aluksi selvittää, onko suolihypoteesi ylipäätään todenperäinen tehohoidossa. Nämä tulokset antavat myös aiheen pohtia, miksi aineenvaihdunnan häiriöt ovat toisistaan poikkeavia jopa saman verenkierron alueella. Verenkierto ja sen muutokset lienevät ainoastaan pieni osa tautiprosessia. Olisiko syytä etsiä selittäviä mekanismeja kokonaan uusilla ajattelutavoilla? Suolen lumenin laktaattipäästö liittyy suolen limakalvon epiteelikerroksen permeabiliteetin kasvuun ja glyseroli limakalvovaurioon ja sen palautumiseen 52, 53. Suolen limakalvon permeabiliteettihäiriö assosioituu Tight Junction rakenteiden toiminnalliseen häiriöön 54. Tight Junction rakenteet ovat varsin erilaiset eri osissa mahasuolikanavaa 55! Lopuksi kunnes lisää tiedämme Voinemme olettaa, että mahasuolikanava on merkittävässä asemassa kriittisessä sairaudessa, joskin näyttö siitä on kovin vähäistä. Näytön puutteeseen vaikuttaa edelleenkin menetelmien puutteet tai niiden puuttuminen. Potentiaalisten hoitointerventioiden puuttuessa on turha haaveilla yhdenkään monitorointimenetelmän parantavan tilannetta. Jos kuitenkin pidämme tehohoitoa yhtenä lääketieteellisen osaamisen rajoja siirtävänä alana, on uskottava, että patofysiologisten tapahtumien selvittäminen solutason mekanismeihin saakka on tarpeen. Näin ollen tutkimusmenetelmien kehittäminen on looginen tapa edetä tilanteessa, jossa on viitteitä merkittävistä patofysiologisista tapahtumista elimistössä ilman, että niitä päästään tutkimaan. Menetelmien toimiessa saanemme vastauksia kysymyksiin: Onko suolihypoteesissä perää? Onko olemassa hoitointerventioita, joilla voimme vaikuttaa uuden surrogaattimuuttujan patologisiin arvoihin? Vaikuttavatko potentiaaliset hoitointerventiot, joita toteutetaan uuden muuttujan ohjaamana, todelliseen hoidon lopputulokseen? Kuva 7. Suolen lumenin laktaattipäästö jejunumiin (vas) ja paksusuoleen (oik) normodynaamisessa hypotensiivisessä endotoksiinisokissa ilman vasoaktiivisia lääkkeitä (harmaa) neljän tunnin vasopressiini-infuusion aikana (musta) ja neljän tunnin noradrenaliini-infuusion aikana (valkoinen). Samanaikeisesti mahalaukkuun ei ilmaantunut laktaattipäästöä missään ryhmässä. FINNANEST 2006, 39 (2) 133

Viitteet: 1. Tenhunen J. Mikrodialyysi suoliston verenkierron riittävyyden valvonnassa. Finnanest 2000; 2: 149 153. 2. Deitch EA, Berg R, Specian R. Endotoxin promotes the translocation of bacteria from the gut. Arch Surg. 1987; 122(2): 185 90. 3. Sori AJ, Rush BF Jr, Lysz TW, Smith S, Machiedo GW. The gut as source of sepsis after hemorrhagic shock. Am J Surg. 1988; 155(2): 187 92. 4. Sun ZW, Wang XD, Deng XM, Wallen R, Gefors L, Hallberg E, Andersson R. The influence of circulatory and gut luminal challenges on bidirectional intestinal barrier permeability in rats. Scand J Gastroenterol. 1997; 32(10) : 995 1004. 5. Kern DF and Malik AB. Microvascular albumin permeability in isolated perfused lung: effects of EDTA. J Appl Physiol 1985; 58: 372 375 6. Matsukawa Y, Lee VH, Crandall ED, and Kim KJ. Size-dependent dextran transport across rat alveolar epithelial cell monolayers. J Pharm Sci 1997; 86: 305 309 7. van Asperen de Boer FR, Schut JM, Kluit Anomalies of the visceral arteries. AB Eur J Vasc Endovasc Surg 1995; 9: 120 122. 8. Rosenblum JD, Boyle CM, Schwartz LB. The mesenteric circulation. Anatomy and physiology. Surg Clin North Am 1997; 77: 289 306. 9. Vandamme JP, Bonte J. The blood supply of the stomach. Acta Anat (Basel) 1988; 131: 89 96. 10. Crissinger KD, Kvietys PR, Granger DN. Intramural heterogeneity of blood flow regulation. Gastroenterology 1987; 93: 199 201. 11. Angerson WJ, Geraghty JG, Carter DC. An autoradiographic study of regional distribution of gastric mucosal blood flow. Am J Physiol 1988; 254: G566 574. 12. Dart AJ, Snyder JR, Julian D, Hinds DM. Microvascular circulation of the small intestine in horses. Am J Vet Res 1992; 53: 995 1000. 13. Shepherd AP, Riedel GL. Intramural distribution of intestinal blood flow during sympathetic stimulation. Am J Physiol 1988; 255: H1091 1095. 14. Kampp M, Lundgren O, Nilsson NJ: Extravascular short-circuiting of oxygen indicating countercurrent exchange in the intestinal villi of the cat. Experientia 1967; 23: 197 8. 15. Kampp M, Lundgren O, Nilsson NJ: Extravascular shunting of oxygen in the small intestine of the cat. Acta Physiol Scand 1968; 72: 396 403. 16. Ellsworth ML, Pittman RN. Arterioles supply oxygen to capillaries by diffusion as well as by convection. Am J Physiol 1990; 258: H1240 1243. 17. Jodal M, Lundgren O: Plasma skimming in the intestinal tract. Acta Physiol Scand 1970; 80: 50 60. 18. Dart AJ, Snyder JR, Julian D, Hinds DM. Microvascular circulation of the cecum in horses. Am J Vet Res 1991; 52: 1545 1550. 19. Snyder JR, Tyler WS, Pascoe JR, Olander HJ, Bleifer DR, Hinds DM, Neves JW. Microvascular circulation of the ascending colon in horses. Am J Vet Res 1989; 50: 2075 2083. 20. Dart AJ, Snyder JR, Harmon FA. Microvascular circulation of the descending colon in horses. Am J Vet Res 1992; 53: 1001 1006. 21. Lautt WW, Legare DJ, Daniels TR. The comparative effect of administration of substances via the hepatic artery or portal vein on hepatic arterial resistance, liver blood volume and hepatic extraction in cats. Hepatology 1984; 4: 927 932. 22. Lautt WW. Hepatic vasculature: a conceptual review. Gastroenterology 1977; 73: 1163 1169. 23. Lautt WW. Control of hepatic arterial blood flow: independence from liver metabolic activity. Am J Physiol 1980; 239: H559 H564. 24. Lautt WW. Relationship between hepatic blood flow and overall metabolism: the hepatic arterial buffer response. Fed Proc 1983; 42: 1662 1666. 25. Lautt WW, Legare DJ, d Almeida MS. Adenosine as putative regulator of hepatic arterial flow (the buffer response). Am J Physiol 1985; 248: H331 338. 26. Jakob SM, Tenhunen JJ, Heino A, Pradl R, Alhava E, Takala J. Splanchnic Vasoregulation During Mesenteric Ischemia and Reperfusion. Shock 2002; 18: 142 147 27. Schiffer ER, Mentha G, Schwieger IM, Morel DR. Sequential changes in the splanchnic circulation during continuous endotoxin infusion in sedated sheep: evidence for a selective increase of hepatic artery blood flow and loss of the hepatic arterial buffer response. Acta Physiol Scand. 1993; 147(3): 251 61. 28. Lautt WW and McQuaker JE. Maintenance of hepatic arterial blood flow during hemorrhage is mediated by adenosine. Can J Physiol Pharmacol 1996; 74: 1023 1028. 29. Jakob S. M., Tenhunen J. J., Laitinen S., Heino A., Alhava E., and Takala J. Effects of systemic arterial hypoperfusion on splanchnic hemodynamics and hepatic arterial buffer response in pigs. American Journal of Physiology - GI 280, 2001, 819 30. Fukui H, Yamamoto M, Ando T, Sasaki S, Sato S. Increase in serotonin levels in the dog ileum and blood by cisplatin as measured by microdialysis. Neuropharmacology. 1993; 32(10): 959-68. 31. Tenhunen J.J., Kosunen H., Juvonen P., Heino A., Koski E.M.J., Merasto M.E., Takala J., Alhava E., Tuomisto L. Intestinal Mucosal Microdialysis - Histamine Release in Splanchnic Ischemia/ Reperfusion Injury in Piglets; Inflammation Research 45, Suppl 1996; 1: S52 S53 32. Oldner A, Goiny M, Ungerstedt U, Sollevi A. Splanchnic homeostasis during endotoxin challenge in the pig as assessed by microdialysis and tonometry. Shock. 1996; 6(3): 188 93. 33. Ljungdahl M, Rasmussen I, Raab Y, Hillered L, Haglund U. Small intestinal mucosal ph and lactate production during experimental ischemia-reperfusion and fecal peritonitis in pigs. Shock. 1997; 7(2): 131 8. 34. Tenhunen J.J., Kosunen H., Heino A., Tuomisto L., Alhava E., Takala J. Intestinal Luminal Microdialysis- A New Approach to Assess Mucosal Dysoxia; Anesthesiology, 1999; 6(91) 1807 1815 35. Tenhunen JJ, Jakob SM, Takala JA. Gut Luminal Lactate Release During Gradual Intestinal Ischemia. Intensive Care Med 2001; 27: 1916 1922 36. Tenhunen Jyrki. Circulatory and Metabolic Changes in Experimental Intestinal Hypoperfusion Local Metabolic Monitoring by Intestinal Microdialysis. Doctoral Dissertation 2002. Kuopio University Publications D. Medical Sciences 291. E-publication: www.uku.fi/vaitokset/2002/ 37. Klaus S, Heringlake M, Gliemroth J, Bruch HP, Bahlmann L. Intraperitoneal microdialysis for detection of splanchnic metabolic disorders. Langenbecks Arch Surg. 2002; 387(7 8): 276 80 38. Ungerstedt J, Nowak G, Ericzon BG, Ungerstedt U. Intraperitoneal microdialysis (IPM): a new technique for monitoring intestinal ischemia studied in a porcine model. Shock. 2003 Jul; 20(1): 91 6. 39. Jansson K, Ungerstedt J, Jonsson T, Redler B, Andersson M, Ungerstedt U, Norgren L. Human intraperitoneal microdialysis: increased lactate/pyruvate ratio suggests early visceral ischaemia. A pilot study. Scand J Gastroenterol. 2003; 38(9): 1007 11. 40. Jansson K et al. Results of intraperitoneal microdialysis depend on the location of the catheter. Scand J Clin Lab Invest. 2004; 64(1): 63 70. 41. Sommer T, Larsen JF. Intraperitoneal and intraluminal microdialysis in the detection of experimental regional intestinal ischaemia. Br J Surg. 2004; 91(7): 855 61. 42. Tenhunen Jyrki J, Macias Aitor C, Fink Mitchell P. Intraperitoneal lactate and lactate to pyruvate ratio as indicators of the severity of hemorrhagic shock. February 19 25, 2004 Orlando, Florida, USA. 134 FINNANEST 2006, 39 (2)

43. Tenhunen JJ, Jakob SM, Ruokonen E, Takala J. Jejunal luminal microdialysate lactate in cardiac tamponade effect of low systemic blood flow on gut mucosa. Intensive Care Med 2002; 28: 953 962. 44. Solligård E., Juel. I. S., Bakkelund. K., Sæther. O. D., Aadahl. P., Grønbech. J. Intestinal Ischaemia and Recovery: Microdialysis of Lactate and Glycerol. (abstr) Intensive Care Med 2002; 28 (suppl 1): S126 45. Uusaro A, Russell JA, Walley KR, Takala J. Gastric-arterial PCO2 gradient does not reflect systemic and splanchnic hemodynamics or oxygen transport after cardiac surgery. Shock. 2000; 14(1): 13 7. 46. Tenhunen JJ, A Uusaro, V Kärjä, N Oksala, SM Jakob, E Ruokonen. Apparent heterogeneity of regional blood flow and metabolic changes within splanchnic tissues during experimental endotoxin shock. Anesth Analg. 2003; 97(2): 555 563 47. Hiltebrand LB, Krejci V, Banic A, Erni D, Wheatley AM, Sigurdsson GH. Dynamic study of the distribution of microcirculatory blood flow in multiple splanchnic organs in septic shock. Crit Care Med. 2000; 28(9) 3233 41. 48. Tenhunen JJ, Martikainen T, Uusaro A, Ruokonen E. Dopexamine protects colonic but not gastric mucosal epithelium in lethal endotoxin shock. British Journal of Anaesthesia. 2003; 91(6): 878 85. 49. Martikainen T. J., Tenhunen J. J., Uusaro A., Ruokonen E. The Effects of Vasopressin on Systemic and Splanchnic Hemodynamics and Metabolism in Endotoxin Shock. Anesthesia & Analgesia. 2003; 97(6): 1756 63. 50. Martikainen TJ, Uusaro A, Tenhunen JJ, Ruokonen E. Dobutamine compensates deleterious hemodynamic and metabolic effects of vasopressin in the splanchnic region in endotoxin shock. Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(8): 935 43. 51. Martikainen TJ, Tenhunen JJ, Giovannini I, Uusaro A, Ruokonen E. Epinephrine induces tissue perfusion deficit in porcine endotoxin shock: evaluation by regional CO(2) content gradients and lactate-to-pyruvate ratios. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005; 288(3): G586 92. 52. E, Juel IS, Bakkelund K, Johnsen H, Saether OD, Gronbech JE, Aadahl P. Gut barrier dysfunction as detected by intestinal luminal microdialysis. Intensive Care Med. 2004; 30(6): 1188 94. 53. Solligard E, Juel IS, Bakkelund K, Jynge P, Tvedt KE, Johnsen H, Aadahl P, Gronbech JE. Gut luminal microdialysis of glycerol as a marker of intestinal ischemic injury and recovery. Crit Care Med. 2005; 33(10): 2278 2285. 54. Han X, Uchiyama T, Sappington PL, Yaguchi A, Yang R, Fink MP, Delude RL. NAD+ ameliorates inflammation-induced epithelial barrier dysfunction in cultured enterocytes and mouse ileal mucosa. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 307(2): 443 9 55. Rahner C, Mitic LL, Anderson JM. Heterogeneity in expression and subcellular localization of claudins 2, 3, 4, and 5 in the rat liver, pancreas, and gut. Gastroenterology, 2001; 120(2): 411 22. Key words: Gut, Splanchnic, Circulation, Perfusion, Metabolism, Microdialysis, Lactate, Pyruvate, Intestinal Jyrki Tenhunen LT, dos, ylilääkäri Tehohoidon vastuualue Teho-osasto, TAYS jyrki.tenhunen@pshp.fi FINNANEST 2006, 39 (2) 135