Mitä uutta migreenin patofysiologiasta ja genetiikasta?

Pään alueen kiputilat MIKKO KALLELA Mitä uutta migreenin patofysiologiasta ja genetiikasta? Nykykäsityksen mukaan migreenikohtaus alkaa hypotalamuksesta ja aivorungosta. Aura johtuu aivokuoren»cortical spreading depression» -ilmiöstä ja päänsärky trigeminovaskulaarijärjestelmän aiheuttamasta aivojen ja kovakalvon verisuonten laajenemisesta ja tulehduksesta. Aivorungon trigeminustumakkeen ja kipua estävien ratojen muutokset kroonistavat migreenin. Välittäjäaineista serotoniini on keskeinen. Harvinaisen familiaalisen hemiplegisen migreenin geenit CACNA1A ja ATP1A2 on löydetty. Tavalliselle migreenille altistavat geenit ovat vielä löytämättä, mutta koko perimän kattavissa hauissa on alttiusgeenialueita osoitettu useissa kromosomeissa. Migreenin geneettinen tausta on monitekijäinen ja vaihtelee väestön ja migreenialaryhmän mukaan. Migreeni on yhteydessä lukuisiin oireisiin ja sairauksiin, kuten aivoinfarktiin, masennukseen, hyper- ja hypotensioon ja allergiaan. Yhdistävien mekanismien selvittäminen voi olla tärkeää näidenkin sairauksien patofysiologiassa. Migreeni on yleisimpiä neurologisia oireita, joista valitetaan lääkärin vastaanotolla: sitä esiintyy noin 10 15 %:lla väestöstä. Migreenin mekanismit liittyvät läheisesti perusfysiologiaan, kuten kivun aistimiseen, verenkierron säätelyyn sekä aivokuoren ja autonomisen hermoston toimintaan. Jopa tietyt tulehdukselliset ja immunologiset ilmiöt sivuavat migreeniä. Migreenillä on yhtymäkohtia aivoinfarktiin, epilepsiaan, ataksiaan, depressioon, korkeaan ja matalaan verenpaineeseen, toistuviin vatsakipuihin, allergiaan ja astmaan. Näin migreenin patofysiologiasta löytyy kiinnostavia yksityiskohtia niin neurologeille, psykiatreille, neurokirurgeille, yleismedisiinareille kuin sisätautilääkäreillekin. Duodecim 2005;121:665 73 Historiaa Klassisen teorian mukaan migreenikohtaus alkaa aivoverisuonten supistumisella, joka aiheuttaa migreeniauran. Tähän elimistö reagoi aivoverisuonten voimakkaalla laajenemisella, joka aiheuttaa päänsäryn. Teoriassa on kuitenkin huomattavia puutteita. Migreeni ei ole pelkkä auran ja päänsärkyn yhdistelmä vaan pitkäkestoinen häiriötila, joka on jaettavissa patofysiologialtaan erilaisiin vaiheisiin (kuva 1). Näin monimuotoisen oireyhtymän perusongelman täytyy olla sentraalinen, siis paikantua keskushermostoon. Migreeni muuttui tämän päätelmän myötä verisuonisairaudesta neurologiseksi ongelmaksi. Nykykäsityksen mukaan 665

Oireiden intensiteetti Prodromaalivaihe Kohtausta edeltävät oireet noin 1 2 vrk ennen päänsärkyä: esim. poikkeava väsymys, haukottelu, ylienergisyys, masennus, euforia, makeanhimo, palelu, aistiherkkyys. Päänsärkyvaihe Kohtalainen tai kova päänsärky, joka kestää 4 72 tuntia. Päänsärky on sykkivää ja toispuolista, pahenee fyysisessä rasituksessa ja siihen liittyy pahoinvointia, oksentelua, arkuutta valolle, äänille ja usein myös hajuille ja selvää sairaudentunnetta. KUVA 1. Migreenikohtauksen vaiheet. Migreeniaura Aivokuoren tai aivorungon ohimenevä toimintahäiriö, joka edeltää päänsärkyä, kestää alle tunnin ja jota päänsärky seuraa tunnissa. Aura voi olla, visuaalinen (sahalaitakuvio, näkökenttäpuutos), puhehäiriö (dysfasia, dysartria), tuntohäiriö (puutuminen, pistely, hemisensorinen oire) tai motorinen oire (halvaus, hemipareesi). Postdromaalivaihe Kohtauksenjälkeiset oireet, esim. väsymys, saamattomuus, masennus, rauhattomuus, keskittymisvaikeudet, poikkeava energisyys tai hyvävointisuus. Aika migreenikohtauksen tärkeät rakenteet ovat hypotalamus, aivokuori, viidennen aivohermon ja parasympaattisen hermoston verisuonia hermottava osa ja tietyt aivorungon tumakkeet (raphetumakkeet, locus caeruleus) (Pietrobon ja Striessnig 2003, Silberstein 2004) (kuva 2). Migreenikohtauksen alku, hypotalamus ja aivorunko Jo migreenin prodromaalioireet (kuva 1) ja kohtauksittaisuus antoivat syyn epäillä, että»migreenikeskus» sijaitsee hypotalamuksessa tai aivorungossa. Tähän sopii hyvin se, että hypotalamuksen suprakiasmaattisessa tumakkeessa sijaitsee elimistön toimintaa rytmittävä sisäinen kello. Sarjoittaisessa päänsäryssä (»Cluster» tai Hortonin päänsärky) hypotalamuksen aktivaatio onkin osoitettu positroniemissiotomografialla (PET) mutta ei vielä migreenissä (Cohen ja Goadsby 2004). Tästä huolimatta hypotalamuksen päätellään käynnistävän kohtauksen. Aivorunkoteoria sai alkunsa 1987, kun raportoitiin, että aivorungon stimulointi aiheuttaa vaskulaarista päänsärkyä kipupotilaille, joilla sitä ei ole aiemmin esiintynyt (Raskin ym. 1987). Weiller ym. (1995) osoittivat PET:llä kohtauksenaikaisen aivorunkoaktivaation raphe- ja locus caeruleus -tumakkeiden seudussa. Havainto on sittemmin vahvistettu PET:n (Bahra ym. 2001) lisäksi toiminnallisella magneettitutkimuksella (fmk) (Welch 1998). Kohtauksen alussa esiintyvä aktivaatio on paikannettu myös mustatumakkeeseen eli substantia nigraan ja punatumakkeeseen eli nucleus ruberiin (Cao ym. 2002). Aivorungon aktivaatio on spesifinen migreenille, koska sitä ei esiinny muuntyyppisten pään alueen kipujen yhteydessä (Cohen ja Goadsby 2004). Yleisesti puhutaankin aivorungon migreenigeneraattorista (kuva 2). Migreeniaura Migreenipotilaan aivokuori, nimenomaan takaraivolohko (kuva 2), reagoi erilaisiin ärsykkeisiin herkemmin kuin muiden (Aurora ym. 1998). Jo 1940-luvulla Leao totesi koe-eläimillä ilmiön (CSD = cortial spreading depression), jossa aivokuoren ärsytys johtaa hitaasti etenevään aktivaatioaaltoon ja sitä seuraavat toiminnan vaimeneminen ja verenkierron muutokset. Migreeniaura muistuttaa suuresti tätä ilmiötä, min- 666 M. Kallela

1 2 3 4 5 KUVA 2. Migreenin neuroanatomiaa. 1 = hypotalamus, 2 = aivokuori (etenkin takaraivolohko tärkeä), 3 = nervus trigeminuksen verisuonia hermottava osa (trigeminovaskulaarijärjestelmä), 4 = parasympaattisen hermoston verisuonia hermottava osa (trigeminoautonominen refleksi), 5 = aivorunkotumakkeet (»migreenigeneraattori»). kä takia CSD:tä pidetäänkin migreeniauran mekanismina. Käsitykselle on saatu vahvistus magnetoenkefalografialla (MEG) ja fmk:lla. Näköauran aikana rekisteröidyt MEG-muutokset ja fmk:n BOLD-signaali (blood oxygenation-level dependent signal) sopivat CSD-tyyppiseen muutokseen aivokuoressa (Bowyer ym. 2001, Hadjikhani ym. 2001). On myös osoitettu, että CSD aktivoi trigeminovaskulaarijärjestelmän (Bolay ym. 2002). Aivotoiminta (CSD) voi siis laukaista trigeminuksen kipuradat ja aiheuttaa päänsärkyä, vaikka aivokudos sinänsä ei tunne kipua. Viive auran ja päänsäryn välillä johtuu siitä, että CSD:n vapauttamat vety- ja kaliumionit, typpioksidi (NO) ja arakidonihappo diffundoituvat hitaasti neuroneista verisuonen seinämään kipupäätteitä ärsyttämään (Pietrobon ja Striessnig 2003). Auran ja päänsäryn yhteys voidaan nähdä myös toisella tavalla. On esitetty, että ne eivät olisikaan suorassa syysuhteessa vaan enemmänkin rinnakkaisia ilmiöitä (Goadsby 2001). Ns. konvergenssiteorian mukaan aivorungon häiriötila, inhibition pettäminen (»disinhibitio»), on primaariongelma, joka altistaa niin päänsärylle kuin aurallekin (Cady ym. 2002). Teorian mukaan myös jännityspäänsärky johtuu samaisesta inhibition pettämisestä. Lopullinen tuomio auran ja päänsäryn suhteesta on vielä julistamatta, mutta molemmissa edellä mainituissa näkökannoissa voi piillä totuuden siemen. Mitä uutta migreenin patofysiologiasta ja genetiikasta? 667

Migreenipäänsärky, trigeminovaskulaarinen kipu Migreenipäänsäryn tausta tunnetaan nykyisin kohtalaisen hyvin. Kipu saa alkunsa kovakalvon ja aivojen verisuonten seinämässä. CSD tai muu provosoiva tekijä käynnistää trigeminovaskulaarijärjestelmän, mikä aiheuttaa verisuonten laajenemisen ja tulehdusta aiheuttavien neuropeptidien vapautumisen,»neurogeenisen tulehduksen» (kuva 3). Mekaaninen venytys ja kemiallinen ärsytys aktivoivat kipusäikeet, ja trigeminus viestittää alkavasta päänsärystä aivorungon ja talamuksen kautta aivokuoreen. Aivorungossa käynnistyy ns. trigeminoautonominen refleksi: trigeminustumake aktivoi parasympaattisen hermoston, minkä seurauksena verisuonet laajenevat entisestään (kuva 3) (Silberstein 2004). Tulehdusreaktio aiheuttaa perifeerisen herkistymisen, jonka vaikutuksesta kivuttomat ärsykkeet, kuten verisuonen sykintä, muuttuvat kivuliaiksi (Strassman ym. 2000). Päänsäryn toispuolisuus selittyy osittain risteävien aivorunkoyhteyksien pohjalta, sillä jo edellä mainitussa Weillerin ym. (1995) tutkimuksessa oikeanpuoleiseen päänsärkyyn liittyi aktivaatio vasemmalla puolella aivorunkoa. Neuropeptideistä keskeisin on tässä yhteydessä CGRP CGRP NO NO VIP 2 3 KUVA 3. Verisuoniperäinen migreenipäänsärky: trigeminovaskulaarijärjestelmä ja trigeminoautonominen refleksi. 1 = trigeminuksen aivorunkotumake, 2 = trigeminovaskulaarijärjestelmä, verisuonten laajenemisen ja neurogeenisen tulehduksen välittävät CGRP (calcitonin gene related peptide) ja NO (typpioksidi), 3 = trigeminoautonominen refleksi: trigeminustumake aktivoi parasympaattisen hermoston, minkä seurauksena verisuonet laajenevat entisestään. Välittäjäaineena verisuonen seinämässä on NO, VIP (vasoaktiivinen suolipeptidi) tai asetyylikoliini. 1 (calcitonin gene related peptide) (kuva 3). Tätä tukee se, että CGRP-antagonisti BIBN 4096 on osoittautunut tehokkaaksi migreenikohtauksen hoidossa (Olesen ym. 2004). Tutkimuksessa lääkettä annettiin laskimoon, joten suurille markkinoille on vielä matkaa. Migreenimekanismien kannalta löydös on kuitenkin merkittävä, etenkin kun lääkkeeltä puuttuu turvallisuuden kannalta epäedullinen verisuonia supistava ominaisuus (Durham 2004). Liitännäisoireet ja autonominen hermosto Migreenikohtauksen aikana potilas on kalpea, pahoinvoiva ja oksenteleva, vähäisinkin valo, ääni- tai hajuärsyke tuntuu epämiellyttävältä ja verenpaine heittelehtii. Näyttää, että potilaan koko autonominen hermosto on kaaoksessa. Hiljattain Peroutka (2004) esitti olettamuksen, että migreeni johtuu sympaattisen hermoston»väsymisestä»: pitkittynyt stressi tai muu laukaiseva tekijä johtaa siihen, että sympaattisen hermoston noradrenaliinivarastot kuluvat loppuun, jolloin muut välittäjäaineet, kuten dopamiini, prostaglandiinit, adenosiini ja sen trifosfaatti, ottavat vallan aiheuttaen kohtauksen. Monet migreenioireet (ripuli, virtsamäärän lisääntyminen, nenän tukkoisuus) sopivat myös parasympaattisen hermoston aktivaatioon. Kontrolloidussa tutkimuksessa on varmistettu, että parasympatikus todella lisää migreenipäänsäryn intensiteettiä (Yarnitsky ym. 2003). Vaikutus on nimenomaan perifeerinen, verisuonten seinämässä tapahtuva ja NO-välitteinen (kuva 3). Kaiken kaikkiaan migreenin kaltainen laaja autonomisen hermoston häiriötila selittyy parhaiten sentraalisilla mekanismeilla, joille periferia antaa luonteenomaiset piirteet. Hypotalamus ja aivorungon autonomisen hermoston keskukset ovat siten parhaat ehdokkaat migreenin liitännäisoireiden alkuperäksi. Kohtausten pitkittyminen, sentraalinen herkistyminen Migreenikohtaus kestää yleensä 4 72 tuntia. Pitkät kohtaukset selitetään toiminnallisilla 668 M. Kallela

muutoksilla kipuradoissa. Alussa kipu johtuu perifeerisestä herkistymisestä verisuonten seinämässä. Vähitellen jo noin tunnin kuluessa»ylikierroksilla» toimiva kipurata alkaa herkistää myös trigeminuksen aivorunkotumakkeen kehittyy sentraalinen sensitisaatio (Burstein ja Woolf 2000). Jos kohtaus saa edelleen jatkua, herkistyminen siirtyy tätäkin sentraalisemmalle alueelle talamukseen (Burstein ym. 2000). Migreenipotilailla todetaan kohtauksen aikana allodyniaa, joka on sentraalisen sensitisaation kliinisiä ilmentymiä. Allodynia tarkoittaa, että normaalisti kivuton ärsyke aiheuttaa kipua: potilaan on esimerkiksi aristuksen takia vaikea kammata tukkaansa kohtauksen jälkeen. Migreenilääkkeet toimivat parhaiten, jos ne otetaan kohtauksen alussa ennen allodynian kehittymistä (Burstein ym. 2004). Migreenin muuttuminen päivittäiseksi päänsäryksi Osalla potilaista migreeni muuttuu päivittäiseksi päänsäryksi. Krooninen migreeni, jossa päänsärkypäiviä on kuukausittain vähintään 15 ainakin kolmen kuukauden ajan, on otettu mukaan myös migreenin diagnostisten kriteereiden uusimpaan versioon (Headache Classification Committee of the International Headache Society 2004). Ilmiön takana kummittelevat sentraaliseen sensitisaatioon liittyvät mekanismit. Toistuvat kohtaukset aiheuttavat muutoksia trigeminustumakkeessa ja aivorungon kohtauksia estävissä radoissa, jotka degeneroituvat, ja migreeni kroonistuu (Welch ym. 2001, Welch 2003). Teoriaa tukee mm. se, että MK on osoittanut potilaiden aivorungossa lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressin sopivia muutoksia (Welch ym. 2001). Vapaiden radikaalien aiheuttaman vaurion lisäksi monien muidenkin tekijöiden on arveltu tihentävän kohtauksia. Tällaisia ovat mm. endogeenisten opioi dien ja α 2 -adrenergisen vaikutuksen väheneminen, 5-HT 2A -reseptorivaikutuksen lisääntyminen ja magnesiumin puutos. Syytä on etsitty niin GABA-järjestelmän vajaatoiminnasta kuin glutamaattijärjestelmän liikatoiminnasta. Mekanismien yksityiskohdat ovat vielä selvittämättä, mutta sentraalisen sensitisaation esto on tärkeä tavoite uusia migreeninestolääkkeitä kehitettäessä (Lake ja Saper 2002). Migreeni ja serotoniini, kivun sentraalinen säätely Keskushermoston välittäjäaineista serotoniini (5-HT) liittyy sekä trigemonivaskulaarijärjestelmään että kivun sentraaliseen säätelyyn. Sitä pidetäänkin keskeisenä välittäjäaineena migreenissä. Migreenin»täsmälääkkeet» triptaanit vaikuttavat serotoniinireseptorien välityksellä supistamalla laajentuneita verisuonia (5-HT 1B - reseptorit verisuonen senämässä) ja estämällä kipuimpulssia trigeminuksen perifeerisissä säikeissä ja aivorunkotumakkeessa (5-HT 1D -reseptorit). Myös merkittävä osa migreeninestolääkkeistä vaikuttaa serotonergisin mekanismein. Y D I N A S I A T Migreenikohtaus alkaa hypotalamuksesta ja migreenin aivorunkokeskuksista. Migreeniaura johtuu aivokuoren»cortical spreading depression» -ilmiöstä (CSD). Migreenipäänsäryn vaskulaarinen luonne johtuu nervus trigeminuksen ja parasympaattisen hermoston aktivoitumisesta. Seurauksena ovat aivojen ja kovakalvon verisuonten laajeneminen ja neurogeeninen tulehdus. Tähän mennessä löydetyt hemiplegisen migreenin geenit CACNA1A ja ATP1A2 vaikuttavat hermosolun ärtyvyyteen. Tavalliseen auralliseen ja aurattomaan migreenin liittyy suuri joukko alttiusgeenejä, jotka vaihtelevat väestöstä ja migreenialaryhmästä toiseen. Mitä uutta migreenin patofysiologiasta ja genetiikasta? 669

On esitetty, että nimenomaan 5-HT 2A -reseptori olisi keskeinen kohtausten laukaisija. Reseptorin aktivaatio johtaa NO-synteesin lisääntymiseen, verisuonten laajenemiseen ja trigeminuksen aivorunkotumakkeen herkistymiseen. NO näyttää vaikuttavan siis sekä perifeerisissä verisuonia laajentavissa että sentraalisissa kipurataa herkistävissä mekanismeissa (Srikiatkhachorn ym. 2002). Muutoksia on todettu muissakin välittäjäainejärjestelmissä. Migreenipotilaat ovat yliherkkiä dopamiinivaikutukselle: lääkeaineista useat dopamiiniagonistit aiheuttavat heille enemmän pahoinvointia, oksentelua, ortostaattista hypotensiota ja haukottelua kuin verrokeille (Peroutka 1997). Osa migreenilääkkeistä onkin dopamiiniantagonisteja (mm. metoklopramidi ja neuroleptit). Myös kolinerginen järjestelmä on ollut tutkimusten kohteena. Sekin modifioi kipuratoja. Sentraalisen kolinergin donepetsiilin on raportoitu vähentävän migreenin esiintymistaajuutta (Nicolodi ym. 2002). On kuitenkin todennäköistä, että migreeni ei selity minkään yksittäisen välittäjäainejärjestelmän häiriöllä. Ongelma on keskusyksikössä, minkä takia häiriöitä esiintyy kaikissa etäpäätteissä. Muita mekanismeja Vaikka migreenin perusluonnetta etsitään nimenomaan keskushermostosta, periferialla voi olla keskeinen merkitys migreenin alaryhmissä. Sentraaliset teoriat eivät sulje pois esimerkiksi vasospasmin merkitystä alaryhmissä, joissa migreenin komplikaationa syntyy aivoinfarkti. Tuoreen tutkimuksen mukaan migreenipotilailla syntyy oireettomassakin vaiheessa trombosyyttien ja valkosolujen aggregaatteja. Mekanismi on samanlainen kuin aivoverenkierron häiriöissä ja koronaarisyndroomissa, ja se voi selittää osan migreeni-infarkteista (Zeller ym. 2004). Toinen mahdollisesti myötävaikuttava tekijä on mitokondrioiden poikkeava toiminta (Welch ja Ramadan 1995, Finnilä ym. 2001). Genetiikka Genettinen tutkimus on vaikuttanut merkittävästi tietämykseen migreenin patofysiologiasta. 1990-luvulla löydettiin ensimmäinen»migreenigeeni», CACNA1A (Ophoff ym. 1996). Mutaatiot siinä liittyvät harvinaiseen migreenimuotoon familiaaliseen hemiplegiseen migreenin (FHM), joka periytyy autosomissa vallitsevasti ja jossa tyypillisiin migreenioireisiin liittyy halvausoireita ja ataksiaa. Geeni koodaa kalsiumkanavan alayksikköä, ilmentyy aivoissa ja säätelee mm. hermovälittäjäaineiden vapautumista (Pietrobon ja Striessnig 2003). Sen löytäminen synnytti ymmärrettävästi teorian migreenin ionikanavaluonteesta. Seuraavaa läpimurtoa jouduttiin odottamaan 2000-luvulle, jolloin toinen FHM-geeni ATP1A2 löytyi (Fusco ym. 2003). Se koodaa natrium-kaliumpumpun alayksikköä ja säätelee hermosolukalvon potentiaalia kuten myös ionikanavat. Migreenille ominainen keskushermoston herkkyys voi siis paikantua ainakin joissakin suvuissa hermosolukalvoon. FHM on vain pieni osa migreenispektriä, ja sen yhteys tavalliseen auralliseen ja aurattomaan migreeniin on vielä selvittämättä. Perhe- ja kaksostutkimukset ovat osoittaneet, että perimän merkitys on aurallisessa migreenissä suurempi kuin aurattomassa ja että noin puolet migreenialttiudesta periytyy geeneissä. Uusien alttiusgeenien löytämiseksi on tehty useita koko genomin kattavia migreenigeenikartoituksia (tauluk- TAULUKKO 1. Koko genomin kattavat migreenigeeniseulonnat. Tutkimusmaa Tutkimus Migreenialaryhmä Migreenilokus Suomi Wessman ym. 2003 Aurallinen ja auraton migreeni 4q24 Ruotsi Carlsson ym. 2002 Aurallinen ja auraton migreeni 6p12.2-21.1 Italia Soragna ym. 2003 Auraton migreeni 14q21.2-22.3 Islanti Björnsson ym. 2003 Auraton migreeni 4q21 Kanada Cader ym. 2003 Aurallinen migreeni 11q24 670 M. Kallela

TAULUKKO 2. Migreenin ehdokasgeenejä. Ehdokasgeeni Tutkimus Serotoniinitransportteri Ogilvie ym. 1998 5-HT 2C -reseptori Kusumi ym. 2004 Dopamiini 2 -reseptori Del Zompo ym. 1998 Dopamiini β-hydroksylaasi Lea ym. 2000 Tyypin A endoteliinireseptori Tzourio ym. 2001 Angiotensiinia konvertoiva entsyymi Paterna ym. 2000 Proteiini C -järjestelmä D'Amico ym. 1998 Metyleenitetrahydrofolaattireduktaasi Kowa ym. 2000 Interleukiini 1a Rainero ym. 2002 Tuumorinekroositekijä Trabace ym. 2002 Insuliinireseptori McCarthy ym. 2001 ko 1) (Carlsson ym. 2002, Wessman ym. 2002, Björnsson ym. 2003, Soragna ym. 2003, Cader ym. 2003). Ehdokasalueita on useita, ja ne ovat vaihdelleet tutkimuksesta toiseen. Toistaiseksi ei tiedetä varmasti, ovatko aurallisen migreenin alttiusgeenit samat kuin aurattoman. Kromosomi 4 on erityisen kiinnostava, koska se on noussut esiin kahdessa toisistaan riippumattomassa tutkimuksessa. Useita potentiaalisia migreenigeenejä on analysoitu myös molekyyligenetiikan keinon (D Amico ym. 1998, Del Zompo ym. 1998, Ogilvie ym. 1998, Kowa ym. 2000, Lea ym. 2000, Paterna ym. 2000, McCarthy ym. 2001, Tzourio ym. 2001, Rainero ym. 2002, Trabace ym. 2002, Kusumi ym. 2004). Taulukkoon 2 on koottu valikoidusti patofysiologian kannalta kiinnostavimpia ehdokasgeenejä. Kuten taulukko osoittaa, serotonerginen ja dopaminerginen teoria ovat stimuloineet useita geneettisiä assosiaatiotutkimuksia. Verisuonitonuksen säätelyyn, tromboosiherkkyyteen ja tulehdukseen liittyvät geenit ovat niin ikään olleet kiinnostuksen kohteena. Havaintojen merkitystä arvioitaessa on hyvin keskeistä, että havainnot pystytään toistamaan eri laboratorioissa ja potilasryhmissä. Toistaiseksi tämä ei ole kiistatta onnistunut minkään ehdokasgeenin osalta. Geneettinen tutkimus jatkuu kuitenkin vilkkaana FHM:ää koskevan menestyksen siivittämänä. Verenkiertohäiriöille altistavat geenit ovat sikälikin merkittäviä, että migreeniin liittyy magneettikuvissa tavallista enemmän verenkiertohäiriöön sopivia signaaleja (Kruit ym. 2004). Tämän lisäksi MELAS-potilailla (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes) esiintyy migreenityyppistä päänsärkyä ja TAULUKKO 3. Migreeniin yhteydessä olevia sairauksia ja mekanismeja. Sairaus Aivoinfarkti Epilepsia Sydäninfarkti Hypertensio, hypotensio Sydämen rytmihäiriöt Masennus, ahdistuneisuus Krooniset kipuoireyhtymät Toistuvat vatsakivut Allergia, astma Mahdollinen yhdistävä mekanismi CSD, tulehdus, trombosyyttien toiminta, vasospasmi Keskushermoston yliärtyvyys, ionikanavat Tulehdus, trombosyyttien toiminta, vasospasmi Autonomisen hermoston toimintahäiriö, endoteliini, typpioksidi Autonomisen hermoston toimintahäiriö, ionikanavat Serotoniiniaineenvaihdunta Sentraalinen herkistyminen, serotoniiniaineenvaihdunta Autonomisen hermoston toimintahäiriö (»abdominaalimigreeni») Neurogeeninen tulehdus, autonomisen hermoston toimintahäiriö CSD = cortical spreading depression Mitä uutta migreenin patofysiologiasta ja genetiikasta? 671

CADASIL-tauti (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infacts and leukoencephalopathy) voi alkaa aurallista migreeniä muistuttavilla oireilla. Näiden ilmiöiden taustamekanismien selvittäminen voi auttaa ymmärtämään myös migreeni-infarktien syntyä. Lopuksi Migreenin tutkimus on edennyt viime vuosikymmeninä nopeasti. Vauhti ei näytä hiljenevän vaan jopa kiihtyvän. On mahdollista, että migreenin nykykriteeristöön mahtuu hyvin erilaisen patofysiologian aiheuttamia tiloja, joiden yhteinen nimittäjä on trigeminovaskulaarijärjestelmän aktivoituminen ja siitä johtuva»vaskulaarinen» päänsärky. Migreenimekanismit liittyvät niin normaaliin perusfysiologiaan kuin patologisiin tiloihinkin. Ne voivat antaa merkittävää uutta tietoa hermostoon, psyykeen ja verenkiertoon liittyvistä ongelmista. Jo nyt tiedetään, että migreeni on yhteydessä moniin tärkeisiin tauteihin (taulukko 3) (Merikangas ja Rasmussen 2000). Näiden ja migreenin yhteisen nimittäjän etsiminen voisi olla tutkimuksen tärkeimpiä kohteita lähitulevaisuudessa. Tämä suuntaus on sikälikin kannattava, että samasta panostuksesta hyötyy suuri joukko erilaisia potilaita. Migreeni on tietysti jo sinänsä tutkimuksen arvoinen. Etenkin kroonisen migreenin taustan selvittäminen ja tehokkaiden estolääkkeiden kehittäminen vaativat uusia ajatuksia ja keksintöjä. Kirjallisuutta Aurora SK, Ahmad BK, Welch KMA, Bhardhwaj P, Ramadan NM. Transcranial magnetic stimulation confirms hyperexcitability of occipital cortex in migraine. Neurology 1998;50:1111 4. Bahra A, Matharu MS, Buchel C, Frackowiak RSJ, Goadsby PJ. Brainstem activation spesific to migraine. Lancet 2001;357:1016 7. Björnsson A, Gudmundsson G, Gudfinnsson E, ym. Localisation of a gene for migraine without aura to chromosome 4q21. Am J Hum Genet 2003;73:986 93. Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, Moskowitz MA. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med 2002;8:136 42. Bowyer S, Aurora SK, Moran JE, Tepley N, Welch KMA. Magnetoencephalographic fields from patients with spontaneous and induced migraine aura. Ann Neurol 2001;50:582 7. Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia. Ann Neurol 2004;55:19 26. Burstein R, Cutrer MF, Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine. Brain 2000;123:1703 9. Burstein R, Woolf CJ. Central sensitation and headache. Kirjassa: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, toim. The headaches. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, s. 125 31. Cader ZM, Noble-Topham S, Dyment DA, ym. Significant linkage to migraine with aura on chromosome 11q24. Hum Mol Genet 2003;12:2511 7. Cady R, Schreiber C, Farmer K, Sheftell F. Primary headaches: a convergence hypothesis. Headache 2002;42:204 16. Cao Y, Aurora SK, Nagesh V, Patel SC, Welch KMA. Functional MRI-BOLD of brainstem structures during visually triggered migraine. Neurology 2002;59:72 8. Carlsson A, Forsgren L, Nylander P-O, ym. Identification of a susceptibility locus for migraine with and without aura on 6p12.2-p21.1. Neurology 2002;59:1804 7. Cohen AS, Goadsby PJ. Functional neuroimaging of primary headache disorders. Curr Neurol Neurosci Rep 2004;4:105 10. D Amico D, Moschiano F, Leone M, ym. Genetic abnormalities of the protein C system: shared risk factors in young adults with migraine with aura and with ischemic stroke? Cephalalgia 1998;18:618 21. Del Zompo M, Cherchi A, Palmas M, ym. Association between dopamine receptor genes and migraine without aura in a Sardinian sample. Neurology 1998;51:781 6. Durham PL. CGRP-receptor antagonists a fresh approach to migraine therapy. N Engl J Med 2004;350:1073 5. Finnilä S, Hassinen IE, Majamaa K. Phylogenetic analysis of mitochondrial DNA in patients with an occipital stroke. Evaluation of mutations by using sequence data on the entire coding region. Mutat Res 2001;458 31 9. Fusco MD, Marconi R, Silvestri L, ym. Haploinsufficiency of ATP1A2 encoding the Na+/K+ pump 2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2. Nat Genet 2003;33:192 6. Goadsby PJ. Migraine, aura, cortical spreading depression: why are we still talking about it. Ann Neurol 2001;49:4 6. Hadjikhani N, Sanchez del Rio M, Wu O, ym. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. PNAS 2001;98:4687 92. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders. 2nd Edition. Cephalalgia 2004;24:1 160. Kowa H, Yasui K, Takeshima T, Urakami K, Sakai F, Nakashima K. The homozygous C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for migraine. Am J Med Genet 2000;96:762 4. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PAM, ym. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions. JAMA 2004;291:427 34. Kusumi M, Araki H, Ijiri T, ym. Serotonin 2C receptor gene Cys23Ser polymorphism: a candidate genetic risk factor of migraine with aura in Japanese population. Acta Neurol Scand 2004;109:407 9. Lake AE, Saper JR. Chronic headache: new advances in treatment strategies. Neurology 2002;59:S8-S13. Lea RA, Dohy A, Jordan K, Quinlan S, Brimage PJ, Griffiths LR. Evidence for allelic association of the dopamine beta-hydroxylase gene (DBH) with susceptibility to typical migraine. Neurogenetics 2000;3:35 40. McCarthy LC, Hosford DA, Riley JH, ym. Single-nucleotide polymorphism allelesin the insulin receptor gene are associated with typical migraine. Genomics 2001;78:135 49. Merikangas KR, Rasmussen BK. Migraine comorbidity. Kirjassa: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, toim. The headaches. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, s. 235 40. Nicolodi M, Galeotti N, Ghelardini C, Bartolini A, Sicuteri F. Central cholinergic challenging of migraine by testing second-generation anticholinesterase drugs. Headache 2002;42:596 602. Ogilvie AD, Russell MB, Dhall P, ym. Altered allelic distributions of the serotonin transporter gene in migraine without aura and migraine with aura. Cephalalgia 1998;18:23 6. Olesen J, Diener H-C, Husstedt IW, ym. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 2004;350:1104 10. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouve MN, ym. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutation in the Ca 2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996;87:543 52. Paterna S, di Pasquale PD, D Angelo A, ym. Angiotensin-converting enzyme gene deletion polymorphism determines an increase in frequency of migraine attacks in patients suffering from migraine without aura. Eur Neurol 2000;43:133 6. Peroutka SJ. Dopamine and migraine. Neurology 1997;49:650 6. Peroutka SJ. Migraine: a chronic sympathetic nervous system disorder. Headache 2004;44:53 64. 672

Pietrobon D, Striessnig J. Neurobiology of migraine. Nat Rev Neurosci 2003;4:386 98. Rainero I, Pinessi L, Salani G, ym. A polymorphism in the interleukin- 1 gene influences the clinical features of migraine. Headache 2002;42:337 40. Raskin NH, Hosobuchi Y, Lamb S. Headache may arise from perturbation of brain. Headache 1987;27:416 20. Silberstein SD. Migraine. Lancet 2004;363:381 91. Soragna D, Vettori A, Carraro G, ym. A locus for migraine without aura maps on chromosome 14q21.2-q22.3. Am J Hum Genet 2003;72:161 7. Srikiatkhachorn A, Suwattanasophon C, Ruangpattanatawee U, Phansuwan-Pujito P. 5-HT2A receptor activation and nitric oxide synthesis: a possible mechanism determining migraine attacks. Headache 2002;42:566 74. Strassman AM, Messlinger K, Burstein R. Peripheral activation and sensitation of nociceptors. Kirjassa: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, toim. The headaches. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, s. 99 105. Trabace S, Brioli G, Lulli P, ym. Tumor necrosis factor gene polymorphism in migraine. Headache 2002;42:341 5. Tzourio C, El Amrani M, Poirier O, Nicaud V, Bousser M-G, Alperovitch A. Association between migraine and endothelin type A receptor (ETA -231 A/G) gene polymorphism. Neurology 2001;56:1273 7. Weiller C, May A, Limmroth V, ym. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1995;1:658 60. Welch KM, Nagesh V, Aurora SK, Gelman N. Periaquaductal gray matter dysfunction in migraine: cause or burden of illness? Headache 2001;41:629 37. Welch KMA. MRI of the occipital cortex, red nucleus, and substantia nigra during visual aura of migraine. Neurology 1998;51:1465 9. Welch KMA. Contemporary concepts of migraine pathogenesis. Neurology 2003;61:2S 8. Welch KMA, Ramadan NM. Mitochondria, magnesium and migraine. J Neurol Sci 1995;134:9 14. Wessman M, Kallela M, Kaunisto MA, ym. A susceptibility locus for migraine with aura on chromosome 4q24. Am J Hum Genet 2002;70:652 62. Yarnitsky D, Goor-Aryeh I, Bajwa ZH, ym. Wolff award: possible parasympathetic contributions to peripheral and central sensitation during migraine. Headache 2003;43:704 14. Zeller JA, Frahm K, Baron R, Stingele R, Deutschl G. Platelet-leukocyte interaction and platelet activation in migraine: a link to ischemic stroke? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:984 7. MIKKO KALLELA, LT, erikoislääkäri, vt. kliininen opettaja mikko.kallela@pp.fimnet.fi HYKS:n neurologian klinikka PL 340, 00290 HUS