1 Jaakko Malmivuo professori Ragnar Granit instituutti Biosähköiset ja biomagneettiset ilmiöt SOLUJEN SÄHKÖINEN AKTIVITEETTI Elävän kudoksen toimintaan liittyy biosähköinen ilmiö. Kaikkien solujen kalvon sisäja ulkopuolen väliltä voidaan mitata sähköisten potentiaalien ero, eli jännite. Merkittävin biosähköinen ilmiö liittyy hermo- ja lihassolujen aktivoitumiseen. Hermosoluissa aktivoituminen liittyy informaation tuottamiseen, prosessointiin ja siirtoon. Lihassolussa se liittyy lihaksen supistumiseen. Lepotilassa hermo- ja lihassolujen sisäpuolen sähköinen potentiaali on noin 60.. 90 mv negatiivisempi kuin ulkopuoli. Kun solu aktivoituu, sisäpuolen potentiaali muuttuu hieman positiiviseksi ja palaa sitten nopeasti tapaisin lepotilaansa. Aktivoitumiseen liittyvän sähköilmiön, hermoimpulssin tai tahdonalaisissa lihaksissa esiintyvän lihasimpulssin, amplitudi on siis noin 100 mv ja sen kesto on luokkaa 1 ms. Sydänlihaksessa impulssi kestää noin 0.2-0.3 s. Sileissä lihaksissa sähköinen toiminta on vieläkin hitaampaa. Biosähköisen ilmiön synnyttää ensisijaisesti solukalvon läpi virtaavat natrium- ja kaliumionit. Ilmiöön tarvittava energia varastoituu soluun siinä olevan natriumkaliumionipumpun avulla. Tämä pumppu käyttää aineenvaihdunnan kautta saatua energiaa ja pumppaa kaliumioneja solun ulkopuolelta sisäpuolelle ja natriumioneja sisäpuolelta ulkopuolelle. Näin syntyneet ionikonsentraatioerot tuottavat biosähköisen ilmiön tarvitseman energian. Hermo- ja lihasimpulssi alkavat siten, että solun sisäpuolen potentiaalin noustessa parikymmentä millivolttia se saavuttaa ärsytyskynnyksen, jolloin ilmiö laukeaa, eikä sitä voida enää keskeyttää. Ärsytyskynnyksen solu saavuttaa joko itsestään, eli spontaanisti, tai jonkin ulkoisen ärsytyksen seurauksena. Yleisin tapa on toisesta solusta tulevan sähköisen impulssin aiheuttama ärsytys. Ärsytys kulkee solusta toiseen solujen välisen liitoksen, synapsin kautta. Siinä informaatio kulkee kemiallisessa muodossa välittäjäaineen, asetylkoliinin avulla. Aistisoluissa ärsytyksen saa aikaan ilmiö, jolle kyseinen solu on herkkä. Tuntoaistissa ja kuuloaistissa se on mekaaninen voima, näköaistissa sähkömagneettinen säteily ja maku- ja hajuaistissa kemiallinen aine. Kiinnostavimmat biosähköisten signaalien lähteet ovat sydän ja aivot. Niissä on aktivoituvia hermo- tai lihassoluja noin 10 10-10 11 kappaletta. Solujen suuren määrän vuoksi niitä voidaan tarkastella jatkuvana biosähköisenä lähdealueena. Solujen keskinäisten kytkösten vuoksi aktivaatio etenee aivoissa varsin monivaiheisesti kautta koko aivoalueen. Sydämessä aktivaation, ja samalla myös sydänlihaksen supistumisen, eteneminen tapahtuu suoraviivaisemmin aktivaatiorintamana solusta sen viereiseen soluun. Biosähköisillä ilmiöillä on monia tärkeitä lääketieteellisiä sovelluksia. Niiden avulla voidaan tutkia hermoston ja lihaksiston, erityisesti sydämen toimintaa ja tehdä niiden sairauksista lääketieteellisiä diagnooseja. Toisaalta käyttämällä stimulaattoreita voidaan sähkövirran avulla ohjata sähköisesti aktiivisten kudosten toimintaa. Biosähköisten ilmiöiden mittaus on teknisesti helppoa eikä siitä aiheudu potilaalle mitään haittaa, koska mittaus tapahtuu yleensä ihon pinnalta. Myöskin stimulaatio on vaaratonta ja sen sivuvaikutukset ovat vähäisiä ja tunnettuja.
2 HISTORIAA Ensimmäinen kirjallinen dokumentti biosähköisistä ilmiöistä laadittiin noin 4000 e.kr. Se on egyptiläisessä hautakammiossa oleva hieroglyfi, jossa kuvattiin kala, joka vapauttaa joukot. Kirjoituksessa tarkoitettiin sähkösäkiää, joka kalastajien verkkoon joutuessaan antoi sähköelimillään sähköiskuja pakottaen kalastajat päästämään verkot käsistään ja vapauttamaan niissä olevat kalat. Sähköiskuja tuottavat kalat tunnettiin siis kauan sitten. Niille keksittiin lääketieteellistäkin käyttöä. Scribonius Largus suositteli vuonna 46 j.kr. torpedokalan käyttöä päänsäryn parantamiseen. Eläimiin liittyvien sähköisten ilmiöiden tutkimuksen populääristi tunnettu virstanpylväs saavutettiin 26.1.1781. Bolognan yliopiston anatomian professori Luigi Galvani tutki ilmastossa olevan sähkön vaikutusta eläimiin. Hän ripusti rakennuksensa metallikaiteeseen sammakon jalkoja kuparikoukun avulla. Kun jalka kosketti rautakaiteeseen syntyi kahden eri metallin koskettaessa jalkaan erilaisten kontaktipotentiaalien aiheuttama galvaaninen sähköilmiö, joka stimuloi motorista hermoa ja sai aikaan jalan koukistumisen. Hollantilainen Jan Swammerdam oli tosin jo vuonna 1664 tehnyt huolellista tutkimusta lihasten supistumismekanismista. Hän stimuloi tiiviissä koeputkessa olevan lihaksen motorista hermoa painamalla sitä hopealangalla vastoin kuparista rengasta. Kokeessa hän havaitsi sen tosiasian, että supistuessaan lihaksen kokonaistilavuus ei muutu. Vaikka näin aikaansaatu hermoärsytys on saattanut olla myös mekaanista ärsytystä, on hyvin todennäköistä, että siinä on tapahtunut myös galvaanisena ärsytyksenä tunnettu ilmiö. Ensimmäinen sähkön varastointiin soveltuva laite, Leidenin pullo keksittiin 1745. Alessandro Volta keksi jatkuvan sähkövirran tuottamiseen tarvittavan Voltan pariston 1800. Michael Faraday keksi 1831 induktiokelan, jolla voidaan synnyttää korkeajännitteistä vaihtovirtaa. Näin oli kehitetty tärkeimmät sähköiset laitteet sähköisen stimulaation aikaansaamiseksi. Kööpenhaminan yliopiston fysiikan professori Hans Christian Örstedt teki 1819 erään keskeisimmistä sähkömagnetismiin liittyvistä keksinnöistä osoittaessaan kokeellisesti sähkövirran ja magneettikentän välisen yhteyden. Hän asetti sähkövirtaa kuljettavan johtimen kompassineulan päälle ja havaitsi kompassineulan kääntyvän virtajohtoon nähden poikittain. Tähän ilmiöön perustui Leopold Nobilin 1825 keksimä astaattinen galvanometri, jolla Carlo Matteucci mittasi 1838 lihasimpulssin. Muina tärkeinä virstanpylväinä biosähköisten ilmiöiden alueella voidaan mainita seuraavat: - 1875, Richard Caton, aivosähkötoiminta koe-eläimeltä suoraan aivoista - 1882, Hugo Ziemssen, ihmisen sydämen tahdistaminen - 1887, Augustus Waller, ihmisen EKG ihon pinnalta - 1908, Willem Einthoven, kliininen EKG-menetelmä - 1924, Hans Berger, ihmisen EEG ihon pinnalta - 1958, Rune Elmqvist ja Åke Senning, sydäntahdistimen implantointi - 1963, Richard McFee ja Gerhard Baule, magnetokardiogrammi, MKG - 1968, David Cohen, magnetoenkefalogrammi, MEG BIOSÄHKÖISET ILMIÖT LÄÄKETIETEELLISESSÄ DIAGNOSTIIKASSA JA HOIDOSSA Sydän Biosähköisten ilmiöiden lääketieteellisestä käytöstä tunnetuin lienee sydämen sähköisen toiminnan rekisteröiminen. Tämä on nimeltään sydänsähkökäyrä eli
3 elektrokardiogrammi, EKG. Sydänlihas muodostuu kahdesta kaksiosaisesta pumpusta, jotka pumppaavat verta systeemiseen verenkiertoon (raajat, pää, sisäelimet) ja keuhkoverenkiertoon. Tehokkaan ja taloudellisen toiminnan saavuttamiseksi sydänlihaksen tulee supistua tietyssä järjestyksessä ja sopivalla taajuudella. Tästä huolehtii sydämessä oleva sähköinen johtoratajärjestelmä. Sähköinen aktivaatio alkaa oikeassa eteisessä olevasta sinussolmukkeesta, etenee pitkin eteisten seinämiä eteiskammiosolmukkeeseen, josta se pienen viiveen jälkeen etenee nopeasti oikeaa ja vasenta johtorataa myöten kammioiden sisäpinnalle. Sydänlihaksen mekaaninen supistuminen seuraa tätä sähköistä ilmiötä. Eteiset siis supistuvat ensin täyttäen kammiot mahdollisimman tehokkaasti. Kun veri on siirtynyt kammioihin, ne supistuvat siirtäen veren keuhkovaltimoon ja aorttaan. Sydänlihaksen synnyttämä sähköilmiö EKG on ihon pinnalta voimakkuudeltaan noin 1 mv. Sen perusteella tehdään johtopäätöksiä sydämen toiminnasta ja rakenteesta. Eteisten supistuminen synnyttää EKG:n P-aallon, kammioiden supistuminen QRSkompleksin ja niiden rentoutuminen T-aallon. Ilmeisimmin EKG-signaalista voidaan havainnoida sydämen lyöntitaajuus. Helposti todettavia asioita ovat myös rytmissä esiintyvät epäsäännöllisyydet, kuten eteisvärinä, johtumishäiriö eteisten ja kammioiden välillä sekä kammiolisälyönnit. Sepelvaltimoiden ahtautuminen saadaan EKG:ssa näkyviin rasittamalla potilasta polkupyöräergometrilla, jolloin sydänlihaksen happivajaus ilmenee QRS-kompleksin lopussa esiintyvänä signaalitason laskuna. Sydäninfarkti antaa myös helposti tunnistettavia signaalimuutoksia, joskin infarktin paikantaminen on hieman vaikeampaa. Sydämen läppäviat tai korkea verenpaine keuhko- tai systeemisessä verenkierrossa teettää tavallista suurempaa työtä eteisissä tai kammioissa, jolloin niiden lihasmassa laajenee tai kasvaa. Tämä näkyy myös EKG-signaalin muutoksena. Jos sydämen toimintataajuus laskee liian alhaiseksi, mikä johtuu yleensä eteisten ja kammioiden välisestä signaalin siirtotien ajoittaisesta tai täydellisestä katkoksesta, kammioiden toiminta voidaan saattaa normaalille taajuudelle ihon alle asetettavalla stimulaattorilla eli sydäntahdistimella. Siitä johdetaan sähköimpulssi sydämeen oikeaan kammioon asetettua elektrodia myöten. Sydänpysähdys tai kammiovärinä voidaan hoitaa defibrillaattorilla, joka antaa sydämelle usean sadan voltin suuruisen voimakkaan sähköiskun. Defibrillaattori on tänään ensiapupoliklinikoiden ja teho-osastojen lisäksi jokaisen lääkäriambulanssinkin vakiovaruste. Uusin teknologia antaa mahdollisuuden asettaa potilaalle tarvittaessa ihon alle defibrillaattori, joka antaa pulssin silloin kun sen ilmaisin havaitsee potilaan sydämessä syntyneen kammiovärinän. Aivot Aivot ovat monimutkaisuudessaan kaikkein kiehtovin elin. Aivotoiminta on luonteeltaan aivosolujen sähköistä toimintaa, joka siirtyy solusta toiseen varsin monimutkaisen hermoverkoston avulla. Aivojen sähköistä toimintaa voidaan rekisteröidä pään ihon pinnalta EEG-signaalina. Sen amplitudi on noin 100 µv. Kun koehenkilö sulkee silmänsä aivosähkökäyrä on pääasiassa α-rytmiä, taajuudeltaan 8-13 Hz. Silmien avaaminen tuottaa aivoihin niin paljon informaatiota, että rauhallinen α-rytmi katoaa ja EEG-signaali sisältää suurempia taajuuksia. Kun ihminen nukkuu, aivotoiminta rauhoittuu ja EEG-signaalin taajuus laskee unen syvyyden mukana. Aivosairauksista selvimmin havaittavissa ovat epilepsiaan liittyvät voimakkaat ja tyypilliset piikit. Muita tutkimuskohteita on erilaisten herätteiden, kuten ääni- ja kuvaimpulssien aiheuttamat vasteet aivoissa ja niiden paikallistaminen.
4 BIOMAGNETISMI Magnetokardiografia Sähkövirta synnyttää ympärilleen aina magneettisen kentän, näin myös biosähköinen virta synnyttää biomagneettisen kentän. Biomagneettinen kenttä on varsin heikko. Niistä voimakkain, magnetokardiogrammi, MKG, on vain noin miljoonasosa maapallon magneettikentän voimakkuudesta. Sen vuoksi biomagneettisten signaalien mittaaminen edellyttää varsin herkkiä mittalaitteita ja magneettisilta häiriöiltä vapaata tilaa. Ensimmäisen biomagneettisen mittauksen, MKG-signaalin mittasivat Gerhard Baule ja Richard McFee vuonna 1963. He käyttivät mittauksessa kahta rautasydämen ympäri käämittyä kelaa, joissa oli miljoonia kierroksia kuparilankaa. Nykyään mittaukset tehdään lähes absoluuttiseen nollapisteeseen, 4 o K lämpötilaan jäähdytetyllä suprajohtavalla SQUID-laitteistolla. Biomagneettisten signaalien mittauksessa keskeinen kysymys on: Sisältääkö biomagneettinen mittaus sellaista informaatiota, jota biosähköisellä mittauksella ei saada, toisin sanoen, onko biomagneettisella mittauksella diagnostista lisäarvoa. Tässä keskeisessä kysymyksessä mielipiteet ovat vaihdelleet täysin laidasta laitaan. Aivan äskettäin olemme Ragnar Granit instituutissa onnistuneet ratkaisemaan tämän biomagnetismin arvoituksen ja osoittaneet sen oikeaksi kliinisellä mittaussarjalla. Ensimmäisten MKG-mittauksen jälkeen laaja kiinnostus biomagnetismiin heräsi Robert Plonsey n vuonna 1972 julkaiseman artikkelin johdosta. Siinä hän totesi, että biosähköisen signaalin synnyttää aktivoituvien lihassolujen muodostama virtauslähde (flux source) ja biomagneettisen signaalin niiden muodostama pyörrelähde (vortex source). Hermann von Helmholtz esitti 1800-luvun puolessa välissä tärkeän teoreeman, jonka mukaan kaikki vektorikentät voidaan jakaa toisistaan täysin riippumattomiin virtaus- ja pyörrelähteisiin. Tällä perusteella Plonsey totesi, että EKG- ja MKG-signaalit ovat samalla tavalla toisistaan riippumattomia. Jos tämä pitäisi näin ankarasti paikkansa, saataisiin MKGmittauksesta yhtä paljon uutta diagnostista informaatiota kuin EKG-mittauksesta saadaan. Tällöin MKG-mittaus olisi uusi mullistava diagnostinen menetelmä. Tähän uskottiin biomagnetismin alkuaikoina ja tämän johdosta biomagnetismitutkimus lähti voimakkaaseen kasvuun. Ajan mittaan huomattiin, että kun sydämen eri osissa oli sähköistä aktiviteettia, se synnytti EKG-signaaliin erilaisia heilahduksia. Samalla sähkövirta synnytti magneettikentän ja aiheutti MKG-signaaliin hyvin samantapaisia heilahduksia. Signaalit olivat siis voimakkaasti toisistaan riippuvaisia. Vuonna 1975 Stanley Rush julkaisi artikkelin, jossa hän väitti, että sähkömagnetiikan lakien mukaan EKG ja MKG ovat täysin sidoksissa toisiinsa ja siksi MKG ei voi sisältää mitään sellaista uutta informaatiota, jota EKG:ssa jo ei olisi. Totuus on näiden kahden täysin vastakkaisen käsityksen välillä. Sen löysi tämän kirjoittaja työryhmänsä kanssa ja selitys on seuraava: EKG- ja MKG-signaalien lähteinä on sama ilmiö: sydänlihassolujen sähköinen aktiviteetti. Koska solut ovat toisiinsa sidoksissa, eivät näiden signaalien lähteet voi olla toisistaan täysin riippumattomia. Sen sijaan Helmholtzin teoreeman mukaan täysin riippumattomia ovat näitä mittaavien mittalaitteiden mittausherkkyyksien jakautumat. Otetaan esimerkki sydämen sähköisen toiminnan dipolaarisen komponentin mittaamisesta. Vektroi(elektro)kardiografiassa mitataan sydämen sähköisestä toiminnasta dipolaariset X-, Y- ja Z-komponentit. Näiden mittausten mittaussuunnat ovat toisiaan vastaan kohtisuoria ja mittausherkkyyksien jakautumat ovat toisistaan riippumattomia. Sen sijaan nämä kolme signaalia muistuttavat varsin paljon toisiaan. Sama koskee magneettisen dipolin X-, Y- ja Z- komponentin mittausta. Asian ydin on siinä, että Helmholtzin teoreeman mukaan sähköisen ja magneettisen mittauksen mittausherkkyyksien jakautumat ovat samalla tavalla toisistaan riippumattomia, mutta signaalit muistuttavat varsin paljon toisiaan. Pelkkä sähköisen dipolin mittaaminen tapahtuu kolmiulotteisessa avaruudessa samoin kuin pelkkä magneettisen
5 dipolin mittaaminenkin. Mutta kun mittaamme molemmat dipolit, toimimmekin kuusidimensionaalisessa avaruudessa. Kuinka paljon magneettinen mittaus sitten tuo lisäinformaatiota? Suorittamamme kliinisen tutkimuksen mukaan kummallakin menetelmällä, EKG:lla ja MKG:lla on suurin piirtein yhtä hyvä diagnostinen kyky. Ne diagnosoivat siis oikein yhtä suuren joukon potilaita, mutta nämä oikein diagnosoidut potilaat eivät ole kummassakin ryhmässä täysin samoja. Jos diagnosointiin käytetään kumpaakin menetelmää, saadaan edullisessa tapauksessa väärin diagnosoitujen potilaiden määrä pienenemään puoleen siitä mitä se on kummallakin menetelmällä erikseen. Tämä on tilastollisesti merkittävä parannus ja osoittaa, että magnetokardiografialla on kliinistä merkitystä. Entä miten selitetään se, että biomagneettinen kenttä tulisi olla sähkömagnetiikan peruslakien mukaan laskettavissa biosähköisestä kentästä eikä se siten sisältäisikään uutta informaatiota? Vastaus on se, että jos tunnemme sähköisen kentän täydellisesti, voimme siitä laskea magneettisen kentän täydellisesti. Käytännössä sähkökenttää ei tunneta täydellisesti, koska mittaus rajoittuu yleensä dipolaariseen komponenttiin, puhumattakaan siitä, että mittauksia tehtäisiin lähteen sisällä. Sen vuoksi emme voi käytössämme olevasta informaatiosta laskea magneettista kenttää kokonaan, eikä edes osittain. Sen vuoksi magneettisen kentän mittaaminen antaa lähteestä lisäinformaatiota. Magnetoenkefalografia Aivosähkötoiminnan synnyttämän magneettisen kentän, magnetoenkefalogrammin uskottiin alkuaikoina omaavan EEG:tä paremman kyvyn paikallistaa signaalin lähde. Tämän uskottiin perustuvan siihen tosiasiaan, että kalloluu on magneettikentän suhteen läpinäkyvä kun taas sähköisessä mittauksessa sen suuri resistiivisyys huononsi signaalilähteen paikantamista. Ragnar Granit instituutissa suoritimme laskelmia ja omaksikin yllätykseksemme havaitsimme, että vaikka kallon resistiivisyyden oletettaisiin olevan 80 kertaa suuremman kuin päänahan ja aivojen resistiivisyys, niin kuin on uskottu, EEG:n paikallistamiskyky on silti MEG:tä parempi, tai ainakin yhtä hyvä. Myöhemmin on osoitettu, että kallon resistiivisyys on sittenkin korkeintaan 10-kertainen muuhun kudokseen verrattuna. Tällä resistiivisyysarvolla EEG:n paikallistamiskyky on oleellisesti parempi kuin MEG:n. Parin viime vuosikymmenen aikana MEG:n mittausteknologian kehittämiseen on panostettu varsin paljon voimavaroja. MEG:llä voidaankin suorittaa varsin vaivattomasti aivosähkötoiminnan mittaus koko pään alueelta, vaikka se edellyttääkin pitkään kestävässä koejärjestelyssä koehenkilöltä varsin rasittavaa staattista asentoa. EEG-elektrodien asettaminen koehenkilön päähän on aikaa vievää, joskin erilaiset elektrodimyssykonstruktiot ovat lyhentäneet ajan yli 100 elektrodiakin käsittävissä mittausjärjestelyissä alle puoleen tuntiin. Kun nyt on osoitettu, että sähköisen mittauksen avulla saadaan aivojen sähköisestä toiminnasta tarkempi kuva kuin magneettisella mittauksella, voidaan olettaa laiteteknologian kehityksen suuntautuvan merkittävässä määrin EEG-elektroditeknologian kehittämiseen. Kun siinä päästään nopeasti ja luotettavasti asetettavaan elektrodijärjestelmään, voidaan odottaa EEG-mittauksesta tulevan entistä tarkemman, luotettavamman ja halvemman mittausmenetelmän aivosähkötoiminnan tutkimiseen. VIITTEITÄ Malmivuo J, Plonsey R: Bioelectromagnetism - Principles and Applications of Bioelectric and Biomagnetic Fields. Oxford University Press, New York, 1995. http://www.bem.fi/
6 Kuva 1. Biosähköisen ilmiön syntymekanismi. Solukalvolla olevat natriumionikanavat avautuvat päästäen natriumioneja solun sisään. Ne tuovat sinne positiivista varausta ja muuttavat sisäpuolen potentiaalin positiiviseksi. Sen jälkeen avautuvat kaliumionikanavat ja päästävät kaliumioneja solun sisältä ulos palauttaen kalvon sisäpuolen potentiaalin negatiiviseksi. Natrium-kaliumionipumppu ylläpitää ionikonsentraatiot ennallaan. Kuva 2. Sydämen sähköinen toiminta ja EKG-signaalin synty.
7 Kuva 3. Sydänsähkökäyrän mittaus. Kuva 4. Sydänsähkökäyrän mittaus polkupyöräergometrilla aikaansaadun rasituksen yhteydessä.
8 Kuva 5. Eräs biomagnetismin sovellus on sikiön sydämen toiminnan mittaaminen, fetaalimagnetokardiografia, FMKG. Kuva 6. Aivosähkökäyrän, EEG:n mittaus Ragnar Granit instituutissa olevalla 256- kanavaisella tutkimuslaitteella. Näin monikanavaisia laitteita on maailmassa vain muutama kappale.