1 NIVELREUMAPOTILAIDEN BRONKIEKTASIAT Anni Andersson Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Keuhkosairaudet Tammikuu 2019
2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma Andersson, Anni: Nivelreumapotilaiden bronkiektasiat Opinnäytetutkielma, 54 sivua, 2 liitettä (6 sivua) Tutkielman ohjaajat, Minna Purokivi, LT, dosentti, keuhkosairauksien apulaisylilääkäri, osaamiskeskusjohtaja KYS. Hanna Nurmi, LT, keuhkosairauksien erikoislääkäri KYS, kliininen opettaja UEF Tammikuu 2019 Avainsanat: bronkiektasiat, nivelreuma, pahenemisvaihe, ohutleiketietokonetomografia, hengitysfysioterapia, astma, keuhkoahtaumatauti, traktiobronkiektasiat, UIP, hunajakennot, retikulaatio, keuhkofunktio, diffuusiokapasiteetti. Bronkiektasiat ovat keuhkoputkien pysyviä laajentumia, joiden diagnoosi tehdään ohutleiketietokonetomografiakuvauksessa (HRTT) näkyvien muutosten perusteella. Suomessa bronkiektasioiden ilmaantuvuudeksi on arvioitu 3/100 000, mutta todellinen ilmaantuvuus lienee suurempi. Bronkiektasiat ovat tuntemattomasta syystä yleisempiä nivelreumapotilailla ja molempien sairauksien samanaikainen esiintyminen liittyy huonompaan ennusteeseen. Bronkiektasiat aiheuttavat liman kertymistä hengitysteihin, mikä altistaa kuolemariskiä lisääville pahenemisvaiheille. Nivelreumaa sairastavien bronkiektasiapotilaiden kuolleisuus on jopa 7,3- kertainen terveeseen väestöön verrattuna. Hoidossa oleellista on rokotuksista huolehtiminen, fyysisen aktiivisuuden ylläpito sekä pahenemisvaiheiden asianmukainen hoito. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kartoittaa bronkiektasioiden yleisyyttä, kliinistä taudinkuvaa ja ennustetta Kuopion yliopistollisessa sairaalassa hoidetuilla nivelreumapotilalla. Tutkimusaineistona oli KYS keuhkopoliklinikalla vuosina 2000-2015 käyneet nivelreumaa sairastavat bronkiektasiapotilaat. Tiedot potilaista kerättiin retrospektiivisesti tutkimusta varten suunnitellulle tiedonkeruukaavakkeelle. HRTT-kuvat arvioitiin systemaattisesti uudelleen. Lopulliseksi tutkimusaineistoksi valikoitui 94 potilasta, joista 54 (57,5%) oli naisia ja 40 (42,6%) miehiä. Bronkiektasiat olivat naisilla yleisempiä ja naiset saivat bronkiektasiadiagnoosinsa miehiä myöhemmin. Potilaiden keski-ikä bronkiektasioiden diagnoosivaiheessa oli 66,9 vuotta. Astman yleisyys bronkiektasiapotilailla oli lähes kolminkertainen suomalaiseen aikuisväestöön verrattuna ja myös keuhkoahtaumatauti oli yleinen liitännäissairaus potilasjoukossa. Astman ja keuhkoahtaumataudin esiintyminen lisäsivät pahenemisvaiheen ilmaantumisen riskiä, ja riskiä lisäsi myös bronkiektasialöydöksen laajuus. Pahenemisvaiheiden esiintyminen lisäsi potilaiden kuolemariskiä, kuten lisäsivät myös traktiobronkiektasioiden, hunajakennojen ja retikulaation laajuus sekä UIP-löydös. Seuranta-aikana potilaista kuoli 41,5%. Keuhkofunktioista diffuusiokapasiteetti ennusti parhaiten elossapysymistä. Hengitysfysioterapeuttisten apuvälineiden käyttö oli potilailla vähäistä, vaikka ne ovat bronkiektasiapotilaille suositeltavia hoitomuotoja.
3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine Andersson, Anni: Rheumatoid Arthritis associated with Bronchiectasis Thesis, 54 pages, 2 appendixes (6 pages) Tutors: Minna Purokivi, docent, M.D, Ph.D; Hanna Nurmi, M.D, Ph.D. January 2019 Keywords: Bronchiectasis, rheumatoid arthritis, exacerbation, high-resolution computed tomography, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, UIP, honeycombing, reticulation, lung function test, diffusing capacity, pulmonary rehabilitation therapy Bronchiectasis is a disease with irreversible bronchial dilatation due to lung damage. Diagnosis is made using high-resolution computed tomography (HRCT). In Finland the incidence of bronchiectasis has been estimated to be 3/100 000 but the real incidence is probably higher. For unknown reason bronchiectasis is more common in patients with rheumatoid arthritis. Patients with both rheumatoid arthritis and bronchiectasis (RA-BE) seem to have a poorer prognosis compared to either one of the diseases alone. Bronchiectasis manifests as chronic sputum production which increases the risk of exacerbations that further increase the risk of mortality. RA-BE patients have 7.3 times higher mortality than the general population. Key points in the management of bronchiectasis are taking care of vaccinations, physical activity and proper treatment of exacerbations. The aim of this study was to examine the numbers, clinical manifestation and prognosis of the patients with RA-BE treated at the Kuopio University Hospital during 2000-2015. Clinical information of the patients was retrospectively gathered from the database of KUH using a data collection form designed for this study. HRCT scans were systematically re-evaluated. 94 patients, 54 (57,5%) women and 40 (42,6%) men were selected as the final study population. Bronchiectasis was more common in women. The diagnosis of bronchiectasis was made later among women compared to men. The average age of diagnosis was 66,9 years. Asthma was almost three times more common in the RA-BE study population compared to the general population of Finland. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) was also common in our study population. The occurrence of asthma and COPD increased the risk of exacerbation, and so did the radiological extent of bronchiectasis. Exacerbations increased the risk of death as did radiological UIP pattern and the extents of traction bronchiectasis, honeycombing and reticulation. During the follow-up 41,5% of the patients died. Diffusion capacity was the best predictor of survival from the lung function tests. Physiotherapy or airway clearance techniques were rarely used even though they are recommended treatment options.
4 SISÄLLYSLUETTELO KÄSITTEET... 5 JOHDANTO... 6 BRONKIEKTASIAT... 8 3.1 MÄÄRITELMÄ... 8 3.2 EPIDEMIOLOGIA... 8 3.2.1. Bronkiektasiat... 8 3.2.2. Bronkiektasiat nivelreuman yhteydessä... 8 3.3 ETIOLOGIA... 8 3.4 OIREET JA PAHENEMISVAIHEET... 10 3.5 DIAGNOSTIIKKA... 11 3.6 BRONKIEKTASIATAUDIN VAIKEUSASTEEN ARVIOINTI... 13 3.7 HOITO... 14 3.8 SAIRAUDEN MERKITYS... 16 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET JA TARKOITUS... 18 AINEISTO JA MENETELMÄT... 19 TULOKSET... 21 6.1. AINEISTON KARAKTERISOINTI... 21 6.2 OIREET... 24 6.3 LIITÄNNÄISSAIRAUDET... 25 6.4 KUVANTAMISLÖYDÖKSET... 26 6.4.1 Kuvantamislöydösten ja kliinisten tekijöiden sekä keuhkojen toimintakokeiden välinen yhteys... 28 6.5 LÄÄKKEET JA HENGITYSFYSIOTERAPIA... 30 6.6 PAHENEMISVAIHEET... 32 6.7 ENNUSTE... 34 6.7.1 Elinaika... 34 6.7.2 Kuolemariski... 35 6.8 KUOLINSYYT... 37 POHDINTA... 39 JOHTOPÄÄTÖKSET... 45 LÄHTEET... 46 LIITTEET... 49 LIITE 1... 49 LIITE 2... 52
5 KÄSITTEET HRTT = ohutleiketietokonetomografia CF/CFTR-RD-mutaatio = mutaatio kystistä fibroosia aiheuttavassa geenissä MBL = mannoosia sitova lektiini RF = reumafaktori ACPA = antisyklinen sitrullinoitu peptidivasta-aine Anti-CarP = anti-karbamyloitu proteiinivasta-aine CRT = kalretikuliini BSI = Bronchiectasis severity index, asteikko bronkiektasioiden ennusteen ja vaikeusasteen arvioimiseksi FACED = (FEV1, Age, Chronic colonisation, Extension, Dyspnoea) -asteikko bronkiektasioiden ennusteen arvioimiseksi Acapella = keuhkojen tyhjennyshoitoon käytettävä hengitysapuväline PEP-pullo = positive expiratory pressure, vastapaineeseen perustuva keuhkojen tyhjennyshoito. FVC = nopea vitaalikapasiteetti FEV1 = uloshengityksen sekuntikapasiteetti DLCO = diffuusiokapasiteetti ILD = Interstitial lung disease, interstitiaalinen keuhkosairaus UIP = usual interstitial pneumonia, tavallinen interstitiaalinen pneumonia. NSIP = non-spesific interstitial pneumonia, epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia
6 JOHDANTO Bronkiektasiatauti on todennäköisesti alidiagnosoitu sairaus ja tutkimustieto ei-kystiseen fibroosiin liittyvistä bronkiektasioista on vähäistä. Bronkiektasiapotilaiden kuolleisuus on yli kaksinkertainen ja nivelreumapotilaiden kuolleisuus on yli viisinkertainen terveeseen väestöön verrattuna. Nivelreumaa sairastavilla bronkiektasiapotilailla kuolleisuus on jopa 7,3-kertainen, minkä vuoksi lisää tutkimustietoa tarvitaan juuri tästä potilasryhmästä. Alttius keuhkoinfektioille on lisääntynyt ja keuhkojen toimintakokeet alentuvat tässä potilasryhmässä nopeammin kuin niillä, joilla nivelreuma on ilman bronkiektasioita tai bronkiektasiat ilman nivelreumaa (Wilczynska et. al 2013). Varhaisen ja asianmukaisen hoidon aloittamiseksi on syytä tuntea bronkiektasioille altistavia syitä nykyistä tarkemmin. Bronkiektasiapotilaiden hoitosuositukset perustuvat pienehköihin tutkimuksiin ja pääosin asiantuntijamielipiteisiin (Polverino et. al 2017, Pasteur et. al 2010). Lisää tutkimusta tarvitaan potilaiden elinajanodotteen parantamiseksi ja uusien hoitomenetelmien kehittämiseksi. Hengitystieoireet ovat yleisiä nivelreuman yhteydessä. Yleisin nivelreuman yhteydessä esiintyvistä keuhkosairauksista on interstitiaalinen keuhkosairaus, jota esiintyy noin 30%:lla nivelreumapotilaista (Hodgson et. Purokivi 2017). Interstitiaaliseen keuhkosairauteen voi liittyä traktiobronkiektasioiden muodostumista keuhkojen fibrotisoitumisen seurauksena. Interstitiaaliseen keuhkosairauteen liittymättömien bronkiektasioiden yleisyydeksi nivelreuman yhteydessä on arvioitu 3%, sen ollessa muulla väestöllä 0,03% (De Soyza et. al 2017). Tavallisimpia bronkiektasiataudin oireita ovat yskä, limaisuus, hengenahdistus ja veriyskä (Säynäjäkangas et. al 1998). Näiden oireiden vaikeutumista potilaan normaalista tilanteesta yli 24 tunnin ajaksi nimitetään pahenemisvaiheeksi. Muita tyypillisiä pahenemisvaiheen oireita ovat hengityksen vinkuna ja kuumeen nousu. Pahenemisvaiheiden esiintyminen huonontaa potilaan ennustetta, minkä vuoksi niiden ennaltaehkäisy ja hoito on tärkeä osa bronkiektasioiden hoitoa (Purokivi et. al 2014). Tämä opinnäytetyö koostuu kirjallisuuskatsauksesta, sekä retrospektiivisestä nivelreumapotilaiden bronkiektasioita koskevasta tutkimuksesta. Kirjallisuuskatsauksessa tarkastellaan nivelreumapotilaiden bronkiektasiataudin yleisyyttä, etiologiaa, oirekuvaa, pahenemisvaiheita, diagnostiikkaa ja vaikeusasteen arviointia, hoitoa sekä sairauden merkitystä aiempaan kirjallisuuteen ja tutkimustietoon pohjautuen. Retrospektiivisen tutkimuksen
7 tarkoituksena oli selvittää bronkiektasioiden yleisyyttä, kliinistä ja radiologista taudinkuvaa ja ennustetta Kuopion yliopistollisen sairaalan keuhkopoliklinikalla vuosina 2000-2015 hoidetuilla nivelreumapotilailla. Tutkimuksessa kartoitettiin, mitkä asiat lisäsivät potilaiden pahenemisvaiheen ja kuoleman riskiä, sekä millaisia eroja esiintyi eri sukupuolten, tupakointitottumusten ja bronkiektasioiden tyypin suhteen. Tutkimuksessa myös analysoitiin mitkä kliiniset löydökset olivat yhteydessä erilaisten kuvantamislöydösten laajuuteen.
8 BRONKIEKTASIAT 3.1 Määritelmä Bronkiektasiat ovat keuhkoputkien pysyviä laajentumia, joihin liittyy keuhkoputken seinämien sekä niitä ympäröivien rakenteiden tulehdus. Keuhkoputkenlaajentumat aiheuttavat liman kertymistä hengitysteihin, mikä altistaa keuhkoputkien bakteerikolonisaatiolle ja lisää tulehdusta (Purokivi et. al 2014). Bronkiektasioihin tyypillisesti liittyy yskää, limaisuutta ja hengitystietulehdusten lisääntymistä (Chalmers et. al 2015). 3.2 Epidemiologia 3.2.1. Bronkiektasiat Bronkiektasioiden epidemiologia on huonosti tunnettu. Suomalaisten sairaaloiden poistoilmoitusrekisteriin perustuen sairauden insidenssin on Suomessa arvioitu olevan 3/100 000, mutta todellinen insidenssi lienee suurempi (Säynäjänkangas et al. 1998). Prevalenssi on tuoreempien tutkimusten mukaan kasvussa ollen amerikkalaisessa aineistossa 52/100 000 ja englantilaisessa aineistossa 1/1000 (De Soyza et al. 2013). Bronkiektasiat ovat naisilla yleisempiä kuin miehillä ja niiden yleisyys kasvaa ikääntymisen myötä (Seitz et. al 2012). 3.2.2. Bronkiektasiat nivelreuman yhteydessä Bronkiektasioiden esiintyvyyden nivelreuman yhteydessä on arvioitu olevan 2-3,1%, kun se normaaliväestöllä on 0,03%. Myös nivelreumapotilaiden bronkiektasiat on todennäköisesti alidiagnosoitu sairaus, sillä ne jäävät helposti tunnistamatta (Perry et. al 2015). Joissakin HRTTeli ohutleiketietokonetomografiakuviin perustuvissa tutkimuksissa bronkiektasioiden prevalenssin on arvioitu olevan nivelreumapotilailla jopa 30% (Puéchal et. al 2014). 3.3 Etiologia Bronkiektasioiden etiologian selvittäminen voi vaikuttaa merkittävästi potilaan hoidon valintaan ja parantaa ennustetta. Merkittäviä bronkiektasioiden synnylle altistavia tekijöitä ovat keuhkoinfektiot, immuunipuutostilat, keuhkoahtaumatauti, sidekudossairaudet, aspergilloosi, astma ja alempien hengitysteiden värekarvojen toimintahäiriö. Lähes puolet
9 bronkiektasiatapauksista on idiopaattisia, eli niiden taustalta ei tarkoissakaan tutkimuksissa pystytä toteamaan erityistä aiheuttajaa (Gao et al. 2016). Infektioperäisten syiden osuus bronkiektasioiden aiheuttajana on viime vuosikymmeninä Suomessa merkittävästi vähentynyt, mutta siitä huolimatta bronkiektasiat ovat yleistyneet kaikissa ikäluokissa (Säynäjäkangas 1998). Syytä bronkiektasioiden yleistymiseen ei tunneta, mutta osasyynä lienee parempi diagnostiikka (Quint et. al 2016). Keuhkoahtaumatauti ja nivelreuma liittyvät usein vaikeisiin bronkiektasioihin ja huonompaan ennusteeseen (Poppelwell et. Chalmers 2014). Bronkiektasioiden vaikeusaste vaikuttaisi olevan yhteydessä nivelreuman vaikeusasteeseen, mutta ei tiedetä, onko nivelreuman intensiivisillä hoitomenetelmillä ollut vaikutusta bronkiektasioiden esiintyvyyteen (Robles-Perez et. al 2016). Kortikosteroidit ja mahdollisesti myös osa reumalääkkeistä, kuten leflunomidi ja metotreksaatti (Bluett et. al 2017), heikentävät immuunivastetta ja altistavat keuhkoinfektioille sekä bronkiektasioiden kehittymiselle (Wilczynska et. al 2013). Vastikään on todettu, että CF/CFTR-RD-mutaatiot ovat viisi kertaa yleisempiä nivelreumaan liittyvää bronkiektasiatautia sairastavilla potilailla kuin pelkkää nivelreumaa sairastavilla potilailla. Mutaatioilla näyttäisi siis olevan bronkiektasioille altistava vaikutus nivelreumapotilailla. Nivelreumapotilaat, joilla on CF/CFTR-RD-mutaatio sekä bronkiektasiat ovat myös suuremmassa kuolemariskissä kuin pelkkää bronkiektasiatautia tai pelkkää nivelreumaa sairastavat potilaat (Puéchal et. al 2014). Nivelreumapotilaalta löytyvä mutaatio voi myös viitata suurentuneeseen riskiin sairastua bronkiektasioihin tulevaisuudessa. (Wilczynska et. al 2013). Tämän vuoksi mutaatiot pitäisi huomioida potilaiden riskiluokituksessa ja hoidon valinnassa (Chalmers et. al 2015). Myös mannoosia sitovan lektiinin (MBL) merkitystä bronkiektasiataudissa on tutkittu. MBL sitoo patogeeneja ja lisää fagosytoosia aktivoimalla lektiinitietä. MBL-geenin mutaatio aiheuttaa MBL:n määrän vähenemisen verenkierrossa, mikä altistaa aikaisemmalle Pseudomonas aeruginosa kolonisaatiolle ja lisää kuolemanriskiä. MBLgeenin mutaatioita esiintyy jopa 10%:lla väestöstä, minkä vuoksi niiden tunnistaminen voisi tulevaisuudessa vaikuttaa potilaiden hoidon valintaan ja vaikuttaa merkittävästi potilaiden ennusteeseen (Poppelwell et. Chalmers 2014). Nivelreuma ilmaantuu yleensä 11-25 vuotta ennen bronkiektasioiden puhkeamista (Bluett et. al 2017). Toisaalta taas joissakin tutkimuksissa on osoitettu, että bronkiektasioita esiintyy 20-30 vuotta ennen nivelreuman puhkeamista (Perry et. al 2015). Bronkiektasiat voivat alkuvaiheessa olla oireettomia ja ne todetaan usein vasta nivelreuman puhkeamisen jälkeen, kun sairaus on
10 edennyt ja keuhko-oireita ilmaantuu (Robles-Perez et. al 2016). Bronkiektasioita pidetäänkin riskitekijänä nivelreumalle. Tarkkaa mekanismia ei tunneta, mutta bronkiektasioilla on todettu olevan yhteys reumafaktoriin (RF) ja antisyklisiin sitrullinoituihin peptidivasta-aineisiin (ACPA), jotka ovat tärkeitä ja spesifisiä nivelreuman merkkiaineita (Hutchinson et. al 2017). Seerumin kohonneen ACPA-tason on osoitettu nivelreumapotilailla liittyvän suurempaan riskiin keuhkosairauden kehittymiselle (Robles-Perez et. al 2016). Anti-karbamyloiduilla proteiinivasta-aineilla (anti-carp) on osoitettu olevan merkitystä nivelreuman aktiivisuudessa. RF:n, ACPA:n ja anti-carp:n aktiivisuus on lisääntynyt bronkiektasioiden yhteydessä jo ennen nivelreuman puhkeamista. Keuhkojen imukudosta on jopa ehdotettu nivelreuman lähtökohdaksi (Hutchinson et. al 2017). Myös kalretikuliinin (CRT) osuutta nivelreuman patogeneesiin on tutkittu. Kalretikuliinia vapautuu vaurioituneista limakalvosoluista ja sen epäillään käynnistävän autoimmuunireaktion, joka voi johtaa nivelreuman kehittymiseen, mutta lisätutkimuksia teorian vahvistamiseksi tarvitaan (Clarke et. al 2017). 3.4 Oireet ja pahenemisvaiheet Liman kertyminen keuhkoputkiin ja sen aiheuttama limainen yskä on tyypillinen bronkiektasioihin liittyvä oire. Lima heikentää keuhkoputkien värekarvojen toimintaa, mikä puolestaan lisää liman kertymistä keuhkoihin. Lima tarjoaa edullisen kasvualustan bakteereille ja muille mikrobeille. Bakteerikolonisaatio saa aikaan neutrofiilivälitteisen tulehdusreaktion keuhkoissa, mikä voi johtaa pysyvään keuhkoputkien vaurioitumiseen. Vaurioituneet keuhkoputket ovat alttiimpia uusille infektioille ja pahenemisvaiheille (Poppelwell et. Chalmers 2014). Muita tavallisia oireita ovat runsaat yskökset, hengenahdistus ja veriyskä (Säynäjäkangas et. al 1998). Bronkiektasioihin voi liittyä pahenemisvaiheita, joilla tarkoitetaan potilaan normaalioireiston vaikeutumista yli 24 tunnin ajaksi. Pahenemisvaiheen ilmaantumisen riskiä lisäävät toistuvat sinuiitit, refluksitauti, pienentynyt keuhkotilavuus sekä yskösnäytteiden bakteerikasvu, erityisesti Pseudomonas aeruginosan tai Staphylococcus aureuksen kantajuus. Tyypillisiä pahenemisvaiheen oireita ovat yskän paheneminen, hengityksen vinkuna, ilman loppumisen tunne, hengenahdistus, veriyskä ja kuumeen nousu. Pahenemisvaiheet huonontavat potilaan ennustetta ja siksi niiden hoito ja ennaltaehkäisy ovat tärkeä osa bronkiektasioiden hoitoa. Pahenemisvaiheissa tulisi tehdä yskösten bakteerikasvun ja mikrobilääkeherkkyyksien määritys
11 ennen lääkehoidon aloitusta. Tärkeimpiä taudinaiheuttajia ovat Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis ja Haemophilus influenzae (Purokivi et. al 2014). 3.5 Diagnostiikka Bronkiektasiat ovat melko tavallinen löydös interstitiaalisten keuhkosairauksien, astman, aiempien keuhkotulehdusten, autoimmuunitautien, immuunipuutostilojen ja refluksitaudin yhteydessä, ja erityisesti näiden potilasryhmien kohdalla pitkittyneen limaisen yskäoireen pitäisi herättää bronkiektasiataudin epäily. Bronkiektasioita olisi hyvä muistaa epäillä myös silloin, kun potilaalla esiintyy toistuvia alahengitystie-, poskiontelo- tai korvatulehduksia. Keuhkojen HRTTkuvaus on bronkiektasioiden diagnostiikan kulmakivi (Purokivi et. al 2014). HRTT-kuvassa nähdään tyypillisesti laajentuneita keuhkoputkia, jotka voivat olla sylinterimäisiä, suonikohjumaisia tai kystisiä. Laajentuneisiin keuhkoputkiin voi liittyä tulehduksen aiheuttamaa keuhkoputkien seinämän paksuuntumista ja liman kertymistä. Bronkiektasioiden kokoa voidaan arvioida vertaamalla niitä viereiseen valtimoon. Normaalisti keuhkoputki on samankokoinen tai hieman pienempi kuin viereinen valtimo. 1-2cm etäisyydellä pleurasta keuhkoputkia ei normaalisti ole nähtävissä. Keuhkofibroosin yhteydessä voidaan nähdä traktiobronkiektasioita, jotka syntyvät ympäröivän fibroottisen keuhkokudoksen vetovaikutuksesta (Säynäjäkangas et. al 1998). Tärkeimpiä ennusteeseen vaikuttavia radiologisia löydöksiä ovat keuhkoputkien seinämien paksuuntuminen, limatulpat, mosaiikkikuvioitus ja emfyseema (Poppelwell et. Chalmers 2014). Keuhkojen TT-kuvantamisen yleistymisen myötä pystytään paremmin tunnistamaan aiemmin tunnistamatta jääneet bronkiektasiapotilaat (McShane et. al 2012). Tavallisessa keuhkojen natiiviröntgenkuvassa voidaan nähdä peribronkiaalisia juosteita ja/tai kennomaista kuvioitusta, mutta kuvantamislöydös voi olla myös normaali eikä sitä voida luotettavasti käyttää bronkiektasioiden diagnostiikassa (Säynäjäkangas et. al 1998).
12 Kuva 1: Edustavia ohutleiketietokonetomografiakuvia potilaista, joilla on nivelreumaan liittyvät bronkiektasiat. A) 82-vuotias nainen, jolla vasemmassa keuhkossa paksuseinäisiä laajentuneita keuhkoputkia poikkileikkautuneena B) 72-vuotias mies, jolla runsaat bronkiektasiamuutokset. Kuvassa nähdään paksuseinäisiä keuhkoputkia, jotka jatkuvat laajoina keuhkon perifeerisiin osiin C) 73-vuotias nainen, jolla ohutseinäisiä laajentuneita keuhkoputkia, joiden läpimitta on suurempi kuin viereisen valtimon (valkoinen) D) 83-vuotias nainen, jolla keuhkofibroosiin liittyvät traktiobronkiektasiat. Fibrotisoiva keuhkokudos vetää keuhkoputkia auki. Keuhkojen toimintakokeiden, kuten spirometrian, perusteella ei voida asettaa bronkiektasiadiagnoosia, mutta niiden seuranta voi antaa viitettä taudin etenemisestä. Spirometriassa voidaan usein todeta lievä hengitysteiden ahtauma ja uloshengityksen nopean vitaalikapasiteetin (FVC) pieneneminen. Löydökset voivat liittyä keuhkoputkien tulehdukseen ja limakertymiin (Purokivi et. al 2014). Normaalit keuhkofunktiomittaukset eivät kuitenkaan poissulje bronkiektasioita (Poppelwell et. Chalmers 2014). Keuhkoista voidaan auskultoiden kuulla karkeita rahinoita tai vinkunoita, mutta löydös ei ole bronkiektasioille spesifinen (Säynäjäkangas et. al 1998).
13 Neutrofiilien erittämä myeloperoksidaasi on väriltään vihreä proteiini, joka värjää yskökset. Proteaasin aktiivisuuden yhteyttä vakavaan taudinkuvaan on tutkittu. Yskösten värin perusteella voidaan saada viitettä taudin vakavuudesta (Poppelwell et. Chalmers 2014). Uloshengityksen typpioksidimittaus on yleisesti käytössä muiden tulehduksellisten keuhkosairauksien, kuten astman, vaikeusasteen arvioinnissa. Typpioksidipitoisuus on usein koholla myös bronkiektasiataudissa. Tulevaisuudessa typpioksidimittausta voitaisiin mahdollisesti käyttää myös bronkiektasioiden vaikeusasteen tai pahenemisvaiheen arvioinnissa (Poppelwell et. Chalmers 2014). Bronkiektasioiden vaikeusasteen yhteyttä veren C-reaktiiviseen proteiiniin ja valkosolujen määrään on tutkittu. Niiden on todettu olevan yhteydessä potilaan yleiseen terveydentilaan, mutta yhteys bronkiektasioihin on epäsuora eikä näitä markkereita voida hyödyntää bronkiektasioiden vaikeusasteen arvioinnissa (Wilson et. al 1998). 3.6 Bronkiektasiataudin vaikeusasteen arviointi Muiden kuin kystiseen fibroosiin liittyvien bronkiektasioiden vaikeusastetta voidaan arvioida BSI- (bronchiectasis severity index) ja FACED (FEV1, Age, Chronic colonisation, Extension, Dyspnoea) -asteikoilla. Asteikkojen avulla voidaan arvioida ketkä potilaista ovat lisääntyneessä kuolemariskissä tai suurentuneessa alttiudessa saada pahenemisvaiheita. Sekä FACED- että BSIasteikko ovat hyviä apuvälineitä potilaan 5-vuotisennusteen arvioinnissa (Faverio et. al 2016). FACED-asteikko sopii ainoastaan kuolleisuuden arviointiin, kun taas BSI-asteikolla voidaan kuolleisuuden lisäksi arvioida myös tulevia sairaalahoitoja, pahenemisvaiheita ja potilaan elämänlaatua (McDonnell et. al 2016). Korkean riskin potilaat saattavat hyötyä aggressiivisemmista hoidoista, kun matalan riskin potilaat puolestaan hyötyvät todennäköisemmin perusterveydenhuollossa toteutetusta seurannasta (Faverio et. al 2016).
14 Taulukko 1. BSI- ja FACED asteikot, joita käytetään bronkiektasiataudin vaikeusasteen arvioimiseksi (Faverio et. al 2016). FEV1 = uloshengityksen nopea vitaalikapasiteetti, BE = bronkiektasiat, mmrc score = hengenahdistusoireen vaikeuden arviointiin käytettävä asteikko, P. aeruginosa = Pseudomonas aeruginosa, bakteeri, COPD = keuhkoahtaumatauti, BSI = bronchiectasis severity index. 3.7 Hoito Muiden kuin kystistä fibroosia (CF) sairastavien bronkiektasiapotilaiden hoitosuositukset perustuvat toistaiseksi pienehköihin tutkimuksiin ja pääosin asiantuntijamielipiteisiin (Polverino et. al 2017, Pasteur et. al 2010). Potilaan ennustetta voidaan parantaa huolehtimalla rokotuksista, ylläpitämällä fyysistä suorituskykyä sekä hoitamalla limaisuutta ja pahenemisvaiheita bakteerikasvun ja herkkyysmääritysten mukaisesti (Purokivi et. al 2014). Kaikille bronkiektasia- ja nivelreumapotilaille suositellaan influenssa- ja pneumokokkirokotuksia. Biologisista reumalääkkeistä TNF-estäjät saattavat heikentää influenssarokotteen tehoa, mikä tulisi huomioida bronkiektasiatautia sairastavien nivelreumapotilaiden hoidossa. Metotreksaatti ja rituksimabi puolestaan saattavat heikentää pneumokokkirokotteen tehoa (Bluett et. al 2017). Liikunnan on todettu vähentävän bronkiektasiatautiin liittyviä pahenemisvaiheita sekä pidentävän aikaa seuraavaan pahenemisvaiheeseen pitkällä aikavälillä. Lyhyellä aikavälillä se vähentää myös hengenahdistusta ja heikotusta. Liikunnan on todettu parantavan värekarvapuhdistumaa
15 keuhkofibroosin yhteydessä ja sillä saattaa olla samanlainen vaikutus myös bronkiektasiataudissa (Lee et. al 2014). Limaisuutta voidaan hoitaa hypertonisen suolan inhalaatiolla, sillä sen tiedetään nopeuttavan hengitysteiden värekarvapuhdistumaa. Se on todettu myös turvalliseksi ja hyvin siedetyksi hoitomuodoksi. Limaisuuden hoitoon on olemassa myös erilaisia apuvälineitä (esimerkiksi Acapella ja PEP- (positive expiratory pressure) pullo), joskin niiden tuottamaa hyötyä selvittäneet tutkimukset ovat olleet pieniä ja niiden tulokset vaihtelevia. Kansainvälisissä hoitosuosituksissa apuvälineiden käytön ohjausta bronkiektasiapotilaille suositellaan. Apuvälineet lisäävät hengitysvastusta, jonka tavoitteena on tehostaa liman tyhjenemistä keuhkoista (Purokivi et. al 2014). Mikrobilääkehoito tulisi aloittaa silloin, kun potilaan oirekuva vaikeutuu tavanomaisesta voinnista, eli pahenemisvaiheiden yhteydessä. Akuuttivaiheessa olisi suotavaa ottaa ysköksen bakteeriviljelynäyte ja aloittaa lääkehoito huomioiden aiempien yskösnäytteiden bakteerilöydökset ja mikrobilääkeherkkyydet. Ysköksen bakteeriviljelyn valmistuessa antibioottihoito suunnataan lääkeherkkyyden mukaan. Lääkehoidoksi pyritään valitsemaan mahdollisimman kapeakirjoinen antibiootti. Amoksisilliini tai amoksisilliinin ja klavulaanihapon yhdistelmä on useimmiten sopiva vaihtoehto, jos herkkyysmääritystä ei ole tehty. Pseudomonasinfektiossa voidaan käyttää siprofloksasiinia. Mikrobilääkkeiden pitkäaikaiskäyttöä voidaan harkita, jos potilaalla on ollut vähintään kolme pahenemisvaihetta vuodessa ja potilaan vointi heikkenee niiden aikana merkittävästi. Häätöhoitoa suositellaan, jos potilaalla todetaan Pseudomonas aeruginosan kantajuus (Polverino et. al 2017). Pseudomonas aeruginosan hoito vaikuttaisi vähentävän potilaiden kuolleisuutta ja hidastavan taudinkulkua (De Soyza et. al 2013). Häätöhoidossa voidaan käyttää suun kautta annosteltavaa siprofloksasiinia ja siihen voidaan yhdistää hengitettävä kolistiini. Myös suonensisäisesti annosteltavia antibiootteja voidaan tarvittaessa käyttää. Hengitettävää kolistiinia voidaan myös käyttää siprofloksasiinin jatkohoitona kantajuuden katkaisemiseksi (Polverino et. al 2017). Pitkäaikainen estohoito mikrobilääkkeillä tulisi kohdistaa ensisijaisesti suuren riskin potilaisiin ja välttää lievän taudinkuvan potilaiden liiallista hoitamista. Taudin vakavuutta voidaan arvioida BSI- ja FACED-asteikoilla (McDonnell et. al 2016). Makrolidien tarkka vaikutusmekanismi on epäselvä, mutta niiden tiedetään vähentävän akuuttia ja kroonista tulehdusta sekä liman eritystä. Makrolidien on osoitettu vähentävän bronkiektasiataudin pahenemisvaiheita, mutta ei kuitenkaan vakavimmista pahenemisvaiheista
16 johtuvia sairaalahoitojaksoja. Makrolidit parantavat tutkimusten mukaan myös uloshengityksen sekuntikapasiteettia (FEV1) ja nopeaa vitaalikapasiteettia (FVC) merkittävästi. Makrolidiresistenssin on kuitenkin osoitettu yleistyneen hoidetuilla potilailla (Gao et. al 2014), minkä vuoksi pitkäaikaisen antibioottihoidon aloitusta on aina tarkasti harkittava kunkin potilaan kohdalla. Erytromysiinin tai atsitromysiinin pitkäaikaiskäyttöä voidaan harkita potilailla, joilla on vähintään kolme pahenemisvaihetta vuodessa ja tautiin liittyy asianmukaisesta hoidosta huolimatta runsaasti oireita (Polverino et. al 2017). Atsitromysiinin käytön hyödyistä MBLmutaation yhteydessä on alustavasti saatu lupaavaa näyttöä (Poppelwell et. Chalmers 2014). Hengitettäviä kortikosteroideja ei pidä käyttää bronkiektasiapotilaiden hoidossa, ellei potilaan perustauti astma tai keuhkoahtaumatauti (COPD) sitä edellytä. Tuolloinkin on syytä pysyttäytyä hoitosuositusten mukaisissa lääkeannoksissa ja välttää ylisuuria annoksia, jotka voivat altistaa erityisesti COPD-potilaita keuhkokuumeille. Keuhkoputkia avaavien lääkkeiden, kuten beeta-2-sympatomimeettien, käytöstä ei tutkimusten mukaan ole bronkiektasiataudissa hyötyä (Bye et. al 2011). Toistaiseksi myöskään mukolyyttien käytöstä ei ole osoitettu olevan hyötyä bronkiektasiapotilailla (Purokivi et. al 2014). Paikallista leikkaushoitoa voidaan harkita silloin, kun muulla hoidolla ei saada riittävää vastetta. Paikallinen resektio soveltuu parhaiten niille potilaille, joilla bronkiektasiatauti on rajoittunut yhden lohkon alueelle. Ennen leikkausta ja sen jälkeen tulee huolehtia hyvästä antibioottiprofylaksiasta sekä pyrkiä normaaliin ravitsemustilaan. Keuhkonsiirto on harvoin tarpeen (Purokivi et. al 2014). Lieväoireisen potilaan bronkiektasiataudin hoito voidaan toteuttaa perusterveydenhuollossa. Vaikeassa taudissa tai runsaasti oireilevalla potilaalla (> 3 pahenemisvaihetta vuodessa tai sairaalahoitoa vaativa pahenemisvaihe) seuranta kuuluu toteuttaa erikoissairaanhoidossa (Polverino et. al 2017). 3.8 Sairauden merkitys Terveyspalveluiden käyttö bronkiektasioiden hoidossa on ollut kasvusuuntainen kuluvalla vuosituhannella (Seitz et al. 2012, Ringshausen et al. 2013). Sairaalahoidon tarvetta on erityisesti pahenemisvaiheissa: Melko tuoreen eurooppalaisen monikeskustutkimuksen mukaan pahenemisvaiheiden esiintyvyys on keskimäärin 1,8-3 pahenemisvaihetta potilasta kohden
17 vuodessa. Sairaalahoidon tarve tässä potilaspopulaatiossa oli 26,6-31,4% kahden vuoden kuluessa (Chalmers et al. 2014). Bronkiektasiapotilaiden kuolleisuus on yli kaksinkertainen terveeseen väestöön verrattuna. Nivelreuma-potilailla puolestaan kuolleisuus on viisinkertainen. Potilaat, joilla on molemmat em. sairaudet, kuolleisuus nousee jopa 7,3-kertaiseksi (Wilczynska et. al 2013). Keuhkosairaudet ovat yksi nivelreumapotilaiden yleisimmistä kuolinsyistä ja lisäävät nivelreumapotilaiden sairastavuutta (Bluett et. al 2017). Nivelreumaan liittyvistä bronkiektasioista kärsivien potilaiden alttius keuhkoinfektioille on lisääntynyt ja keuhkojen toimintakokeet alentuvat nopeammin kuin niillä, joilla nivelreuma on ilman bronkiektasioita tai bronkiektasiat ilman nivelreumaa (Wilczynska et. al 2013). Potilailla on usein toistuvia pahenemisvaiheita, joiden aikana liman eritys lisääntyy ja potilaan yleisvointi heikkenee. Pahenemisvaiheiden esiintyminen lisää kuolleisuutta ja huonontaa potilaiden elämänlaatua, minkä vuoksi ne tulisi osata tunnistaa ja hoitaa asianmukaisesti (McDonnell et. al 2016).
18 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET JA TARKOITUS Tutkimustieto ei-kystiseen fibroosiin liittyvistä bronkiektasioista on vähäistä ja puutteellista. Varhaisen ja asianmukaisen hoidon aloittamiseksi sekä keuhkovaurioriskin pienentämiseksi on syytä tuntea bronkiektasioihin johtavia syitä nykyistä tarkemmin. Lisää tutkimusta tarvitaan uusien hoitomenetelmien kehittämiseksi ja potilaiden elinajanodotteen parantamiseksi. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää bronkiektasioiden yleisyyttä ja kliinistä taudinkuvaa Kuopion yliopistollisen sairaalan keuhkopoliklinikalla hengitystieoireiden vuoksi tutkittujen nivelreumapotilaiden kohortissa. Tutkimuksen tavoitteena on saada uutta tietoa bronkiektasioiden laajuudesta, oireista, keuhkofunktioista, ennusteesta ja kuolinsyistä suomalaisilla nivelreumapotilailla. Tutkimusryhmä julkaisee tutkimuksesta tieteellisen artikkelin ja syventävät opinnot muodostavat osan julkaistusta kokonaisuudesta.
19 AINEISTO JA MENETELMÄT Tutkimusaineisto etsittiin Kuopion yliopistollisen sairaalan potilasrekisteristä. Potilaat (n=633) tutkimusta varten etsittiin hakukriteereillä M05.X/M06.X (Seropositiivinen nivelreuma/muu nivelreuma) ja käynti keuhkosarauksien poliklinikalla ajanjaksolla 1.1.2000 31.12.2015 hengitystieoireiden vuoksi. Kaikkien potilaiden diagnoosit keuhkosairauksien osalta, sekä HRTT-lausunnot tarkistettiin. Lopulliseksi aineistoksi valikoitui 94 potilasta, joilla oli sekä nivelreuma että HRTT:ssä todetut bronkiektasiat tai traktiobronkiektasiat. Tietojen keräys toteutettiin täyttämällä jokaisesta bronkiektasioita tai traktiobronkiektasioita sairastavasta nivelreumapotilaasta systemaattisesti tutkimusta varten suunniteltu tiedonkeruukaavake (AA) (Liite 1), johon kerättiin tietoa mm. potilaiden tupakointitottumuksista, keuhkojen toimintakokeista, nivelreuma- ja keuhkolääkkeiden käytöstä, muista sairauksista ja oireista, yskösnäytteiden bakteeriviljelyistä sekä pahenemisvaiheiden esiintymisestä. Reumalääkitys kirjattiin sillä hetkellä, kun potilas hakeutui keuhkopoliklinikalle ensimmäistä kertaa tutkimuksiin. Kuolinsyyt selvitettiin kuolintodistuksista. Potilaiden radiologiset löydökset tutkimusta varten arvioi uudelleen radiologian erikoislääkäri Sanna Suoranta, joka täytti systemaattisesti radiologiset tiedonkeruukaavakkeet (Liite 2) kustakin potilaasta. Kaavakkeen avulla arvoitiin mm. seuraavien radiologisten löydösten esiintyminen ja laajuus: mattalasimuutokset, retikulaatio, hunajakennot, emfyseema, konsolidaatio, crazypaving-muutokset, bronkiektasiat, traktiobronkiektasiat, nodulukset, bronkuksen dilataatio, bronkovaskulaaribundelin paksuuntuma, kystat, mosaiikkiattenuaatio ja ilmasalpaus. Radiologisten löydösten laajuutta arvioitiin semi-kvantitatiivisella menetelmällä. Kunkin löydöksen laajuutta kuvaava score määritettiin jakamalla kumpikin keuhko kolmeen kenttään, joilla löydösten esiintymistä arvioitiin erikseen asteikolla 0-4 löydösten laajuuden mukaan (0 = ei mitään, 1 = perifeerisesti vähäistä hajanaista, 2 = yhtenäistä perifeeristä tai vähäistä sentraalista, 3 = runsasta perifeeristä, joka ulottuu syvälle parenkyymiin, 4 = perifeeristä ja sentraalista erittäin runsaasti). Yläkentäksi luokiteltiin aortan kaari ja sen yläpuolelle jäävä alue, keskikentäksi aortankaaren ja keuhkolaskimoiden välinen alue ja alakentäksi luokiteltiin keuhkolaskimotaso ja sen alapuolelle jäävä alue. Scorella tarkoitetaan yhteenlaskettua pistemäärää kustakin edellä mainitusta keuhkon osasta. Lisäksi kullekin potilaalle annettiin lopullinen radiologinen diagnoosi löydösten perusteella. Radiologinen uudelleenarviointi toteutettiin ottamatta huomioon potilaiden HRTT-kuvista annettuja alkuperäislausuntoja.
20 Potilaista kerätyt kliiniset ja radiologiset tiedot on koodattu ja tilastolliset käsittelyt suoritettu koodinumeroin SPSS-tietojenkäsittelyohjelmalla. Tämä tarkoittaa, että potilaiden henkilötiedot on salattu tietojenkäsittelyvaiheessa potilaiden yksityisyyden turvaamiseksi. Potilaiden henkilötietoja on käsitelty ainoastaan KYSin sähköisessä potilastietojärjestelmässä ja ainoastaan tutkimusryhmän jäsenten toimesta. Tulosten analysointiin käytettiin IBM SPSS-ohjelmiston versiota 22. Pearsonin! " -testiä käytettiin kahden kategorisen muuttujan vertailussa. Jos kyseessä oli jatkuva muuttuja, kuten keuhkojen funktiomittaukset tai ikä, käytettiin vertailuun kahden riippumattoman otoksen T- testiä. Eloonjäämisen eroa ryhmien välillä arvioitiin Kaplan-Meierin menetelmällä ja tilastollista yhteyttä arvioitiin Log rank -testillä. Spearmanin järjestyskorrelaatiokertoimen määritystä käytettiin eri muuttujien välisen yhteyden arviointiin. Tason 0,6-0,7 korrelaatiota pidettiin vahvana, tason 0,4-0,6 kohtalaisena ja tason < 0,4 korrelaatiota heikkona. Poissonin regressiolla arvioitiin potilaiden pahenemisvaiheen riskiä lisääviä tekijöitä ja Coxin regressioanalyysillä arvioitiin kuolemanriskiä lisääviä tekijöitä. Coxin regressioanalyysin yksimuuttujamallissa tilastollisesti merkitsevät tulokset arvioitiin vielä monimuuttujamallilla. Tilastollisesti merkitsevänä pidettiin p-arvoa < 0,05.
21 TULOKSET 6.1. Aineiston karakterisointi Potilaiden kokonaismäärä oli 94, joista 40 (42,6%) oli miehiä ja 54 (57,4%) naisia. Potilaiden keski-ikä tutkimuksiin tullessa oli 66,5 vuotta. Tupakoitsijoita potilasaineistossa oli 16 (18,6%), tupakoinnin lopettaneita 29 (33,7%) ja ei-koskaan tupakoineita 41 (47,7%). Tupakointi oli merkittävästi yleisempää miehillä kuin naisilla (p<0,001). Tupakoivat/tupakoinnin lopettaneet tulivat tupakoimattomiin nähden aikaisemmin tutkimuksiin (p=0,000) ja saivat myös aikaisemmin bronkiektasiadiagnoosinsa (p=0,000). Tupakoinnin lopettaneet ja edelleen tupakoivat (39/92,9%) olivat myös tupakoimattomia (21/60%) useammin seropositiivisia (p=0,001), kuten olivat myös miehet (35/92,1%) naisiin (27/58,7%) verrattuna (p=0,001) Miehet saivat bronkiektasiadiagnoosin nuorempana kuin naiset (p=0,020). Nivelreuman diagnosointiiässä ei ollut merkittävää eroa sukupuolten ja tupakointiryhmien välillä. Bronkiektasia- ja traktiobronkiektasiapotilaiden välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa iän, tupakoinnin, seropositiivisuuden tai keuhkofunktioiden suhteen (Taulukko 1). Keuhkofunktiomittauksissa oli merkittävä ero naisten ja miesten välillä. Keuhkofunktioista vitaali- (FVC) ja sekuntikapasiteetti (FEV1) sekä diffuusiokapasiteetti (DLCO) olivat alkuvaiheessa ja viimeisimmässä mittauksessa miehillä huonompia kuin naisilla. Tupakoivien ja tupakoimattomien välillä keuhkofunktiomittauksissa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (Taulukko 1). Naiset (55/51%) olivat kaksi kertaa miehiä (10/25,6%) useammin sisätyössä (p=0,016). Traktiobronkiektasiapotilaat (8/66,7%) olivat bronkiektasiapotilaita (11/14,5%) useammin maataloustyössä (p=0,000) Tieto ammatista puuttui kuudelta potilaalta (Kaavio 1).
22 Taulukko 1: Potilaiden karakterisointi sukupuolen, tupakointitottumusten ja bronkiektasialöydöksen tyypin mukaan. Kaikki (n = 94) Miehet (n=40/ 42,6%) Naiset (n=54/ 57,5%) p-arvo Ei koskaan tupakoineet (n = 41 / 43,6%) Tupakoivat ja lopettaneet (n = 45 / 47,9%) p-arvo BE (n = 80/ 85,1%) Traktio-BE (n = 14/ 14,9%) p-arvo Ikä Tutkimuksiin tullessa 66.5 ± 8.7 65,0 ± 9,1 67,3 ± 9,0 0,210 69,7 ± 8,2 62,8 ± 8,8 0,000 66,2 ± 8,2 66,8 ± 13,4 0,884 RA diagnoosivaiheessa 52,6 ± 15,5 53,6 ± 15,6 51,7 ± 15,5 0,540 53,7 ± 16,6 51,1 ± 15,2 0,451 51,8 ±15,7 57,1 ± 14,2 0,237 BE diagnoosivaiheessa 66,9 ± 10,0 64,1 ± 11,1 68,9 ± 8,6 0,020 70,6 ± 10,3 63,0 ± 8,3 0,000 66,6 ± 9,7 68,7 ± 11,7 0,463 Kuollessa 74,5 ± 9,3 72,3 ± 8,9 77,2 ± 9,3 0,102 76,2 ± 8,1 71,3 ± 9,5 0,105 74,4 ± 8,6 75,3 ± 12,9 0,818 Tupakointi Ei koskaan 41 (47,7) 8 (20,0) 33 (71,7) < 0,001 33 (44,6) 8 (66,7) 0,156 Lopettaneet 29 (33,7) 21 (52,5) 8 (17,4) 27 (36,5) 2 (16,7) Edelleen tupakoivat 16 (18,6) 11 (27,5) 5 (10,9) 14 (18,9) 2 (16,7) Seropositiivisuus 62 (73,8) 35 (92,1) 27 (58,7) 0,001 21 (60) 39 (92,9) 0,001 54 (76,1) 8 (61,5) 0,311 Keuhkofunktiot alussa FVC% 84,6 ± 18,3 78,7 ± 19,6 88,7 ± 16,3 0,015 83,3 ± 20,3 83,3 ± 16,8 0,986 85,1 ± 19,1 81,8 ± 13,8 0,551 FEV1% 78,9 ± 19,6 70,4 ± 17,3 84,8 ± 19,0 0,001 76,9 ± 21,0 76,1 ± 16,3 0,856 77,9 ± 19,7 83,7 ± 17,1 0,334 DLCO% 73,4 ± 20,7 65,0 ± 17,1 79,4 ± 21,3 0,004 75,6 ± 23,0 67,4 ± 17,6 0,121 72,2 ± 20,2 79,4 ± 23,2 0,275 Viim. keuhkofunktiot FVC% 84,3 ± 21,6 78,1 ± 21,7 89,3 ± 20,4 0,019 82,3 ± 24,7 84,0 ± 18,6 0,729 85,5 ± 21,8 77,3 ± 19,8 0,221 FEV1% 77,3 ± 21,3 69,4 ± 19,3 83,5 ± 20,9 0,002 74,1 ± 23,9 76,0 ± 17,6 0,687 77,4 ± 22,0 76,8 ± 17,7 0,936 DLCO% 66,9 ± 23,4 60,1 ± 23,5 72,6 ± 22,1 0,016 68,7 ± 24,9 61,6 ± 21,8 0,197 67,5 ± 23,6 63,9 ± 23,1 0,617 Tulokset on esitetty potilaiden lukumääränä (%). Iät ja keuhkofunktiot on esitetty keskiarvona ja keskihajontana. RA = nivelreuma, BE = bronkiektasiat, traktio-be = traktiobronkiektasiat, Viim. keuhkofunktiot = viimeisimmät keuhkofunktiot, FVC% = nopea vitaalikapasiteetti % viitearvosta, FEV1% = uloshengityksen sekuntikapasiteetti % viitearvosta, DLCO% = diffuusiokapasiteetti % viitearvosta.
23 Tieto puuttuu 8:lta Tieto puuttuu 10:ltä Tieto puuttuu 14:ltä Tieto puuttuu 24:ltä Tieto puuttuu 12:lta Altisteinen työ Maataloustyö Teollisuustyö Naiset Miehet Rakennustyö Toimistotyö tai siisti sisätyö P = 0,016 0 10 20 30 40 50 60 % Kaavio 1: Erilaisten työympäristöjen esiintyvyys miehillä ja naisilla. Altisteinen työ pitää sisällään mm. keittiöapulaiset, käsityöläiset, puusepät, diesel- ja autonasentajat, kampaajat, puutarhurit, siivoojat, laitosapulaiset, hitsaajat, louhos- ja kaivostyöntekijät, kirjatyöntekijät, merimiehet, vesi- ja viemärilaitoshoitajat, välinehuoltajat ja veturin korjaajat. Toimistotyö ja siistit sisätyöt sisältää ne ammatit, joissa ei ole tunnettua kemikaali-, pöly tai asbestialtistusta. Rakennustyö, teollisuustyö ja maataloustyö ovat altisteisia töitä
24 6.2 Oireet Tavallisimmat oireet olivat hengenahdistus (62,8%) ja yskä (59,6%), kun taas limaisuudesta kärsi 34% potilaista. Anamnestisesti toistuvia hengitystietulehduksia esiintyi 10,6%:lla ja toistuvia poskiontelotulehduksia 7,4%:lla. Minkään oireiden esiintymisessä ei ollut eroa miesten ja naisten välillä, tupakoineiden vs. tupakoimattomien välillä eikä bronkiektasia- vs. traktiobronkiektasiapotilaiden välillä (Taulukko 2). Oireet Taulukko 2: Potilaiden oireet keuhkopoliklinikan tutkimuksiin tullessa Kaikki (n = 94) Miehet (n = 40) Naiset (n = 54) p-arvo Ei koskaan tupakoineet (n = 41) Tupakoivat ja lopettaneet (n = 45) p-arvo BE (n = 80) Traktio- BE (n = 14) Runsas limaisuus 32 (34,0) 10 (25,0) 22 (40,7) 0,111 15 (36,6) 16 (35,6) 0,921 30 (37,5) 2 (14,3) 0,128 Yskä 56 (59,6) 26 (65,0) 30 (55,6) 0,356 21 (51,2) 29 (64,4) 0,214 46 (57,5) 10 (71,4) 0,327 Toistuvat hengitystieinfektiot p-arvo 10 (10,6) 4 (10,0) 6 (11,1) 1,000 6 (14,6) 4 (8,9) 0,508 8 (10,0) (2 (14,3) 0,641 Veriyskä 4 (4,3) 2 (5,0) 2 (3,7) 1,000 2 (4,9) 2 (4,4) 1,000 4 (5,0) 0 (0) 1,000 Hengenahdistus 59 (62,8) 26 (65,0) 33 (61,1) 0,700 24 (58,5) 29 (64,4) 0,574 50 (62,5) 9 (64,3) 0,899 Kuume 16 (17,0) 8 (20,0) 8 (14,8) 0,508 7 (17,1) 6 (13,3) 0,629 13 (16,3) 3 (21,4) 0,701 Toistuvat poskiontelotulehdukset 7 (7,4) 2 (5,0) 5 (9,3) 0,695 4 (9,8) 2 (4,4) 0,418 7 (8,8) 0 (0) 0,589 BE = bronkiektasiat, traktio-be = traktiobronkiektasiat
25 6.3 Liitännäissairaudet Merkittävimpiä liitännäissairauksia koko potilasjoukossa olivat sepelvaltimotauti (20/31,9%), obesiteetti (29/33%) ja astma 27 (28,7%), jotka olivat yleisimpiä liitännäissairauksia myös naisten joukossa. Naisista astmaa sairasti 20 (37%), sepelvaltimotautia 16 (29,6%) ja obeeseja oli 14 (28%). Miehistä obeeseja oli 15 (39,5%) ja yleisimpiä liitännäissairauksia olivat sepelvaltimotauti (14/35%) ja emfyseema (11/27,5%). Keuhkoahtaumataudin (p=0,017), emfyseeman (p=0,000) ja astman (p=0,038) esiintymisessä oli tilastollisesti merkittävä ero miesten ja naisten välillä, astman ollessa yleisempi naisilla ja keuhkoahtaumataudin / emfyseeman ollessa yleisempiä miehillä. Tupakoitsijoiden/tupakoinnin lopettaneiden ja eikoskaan tupakoineiden välillä merkittävä ero oli ainoastaan keuhkoahtaumataudin (p=0,001) ja emfyseeman (p=0,001) esiintymisessä. Bronkiektasia- ja traktiobronkiektasiapotilaiden välillä ei ollut liitännäissairastavuudessa merkittävää eroa. Pulmonaalihypertensio ja masennus olivat tässä aineistossa harvinaisia liitännäissairauksia ja molemmat esiintyivät kahdella potilaalla. Allergista alveoliittia ei esiintynyt tässä aineistossa (Kaavio 2). Obesiteetti Sepelvaltimotauti Emfyseema P = 0,000 Diabetes COPD Astma Sydämen vajaatoiminta Muut syövät Uniapnea Keuhkosyöpä P = 0,017 P = 0,038 Naiset Miehet 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 % Kaavio 2: Eri liitännäissairauksien esiintyvyys miehillä ja naisilla. Tilastollisesti merkittäviä eroja esiintyvyydessä oli emfyseeman, keuhkoahtaumataudin ja astman esiintyvyydessä miesten ja naisten välillä.
26 6.4 Kuvantamislöydökset HRTT-tutkimuksessa todettiin ainakin jonkin asteisia bronkiektasioita 80 potilaalla ja traktiobronkiektasioita 90 potilaalla. 76 potilaalla oli HRTT-tutkimuksessa todettavissa samanaikaisesti sekä bronkiektasiat että traktiobronkiektasiat ja 14 potilaalla oli pelkät traktiobronkiektasiat. 69:llä potilaalla oli radiologisesti todettavissa interstitiaalisia keuhkomuutoksia. Näistä 11:llä oli tavalliseen interstitiaaliseen pneumoniaan sopiva radiologinen löydös (UIP) ja 11:llä oli epäspesifiseen interstitiaaliseen pneumoniaan sopiva radiologinen löydös (NSIP). Lopuilla 47:llä potilaalla oli mahdollinen UIP- tai mahdollinen NSIP-tyyppinen löydös. Potilaita, joilla oli pelkät bronkiektasiat ilman interstitiaalisia keuhkomuutoksia oli potilasjoukossa 25. Mattalasilöydös oli 15:llä (60%) näistä potilaista, kun taas interstitiaalisten keuhkomuutosten yhteydessä esiintyvässä bronkiektasiataudissa (n=56) sen esiintyvyys oli 100% (p=0,008). Hunajakennojen, retikulaation tai emfyseeman esiintymisessä ei ollut merkittävää eroa niiden potilaiden välillä, joilla oli pelkät bronkiektasiat ilman interstitiaalisia keuhkolöydöksiä tai interstitiaaliseen keuhkosairauteen liittyvät bronkiektasiat. Merkittäviä eroja radiologisissa löydöksissä ilmeni emfyseeman esiintymisessä miesten ja naisten välillä (p=0,000) sekä tupakoitsijoiden ja ei-koskaan tupakoineiden välillä (p=0,003). Pleuraplakit olivat yleisempiä ei-koskaan tupakoineilla potilailla (p=0,022), kun taas mattalasi oli yleisempää tupakoinnin lopettaneilla ja edelleen tupakoivilla potilailla (p=0,043). Hunajakennot olivat yleisempiä traktiobronkiektasiapotilailla (10/71,4%) kuin bronkiektasiapotilailla (21/26,3%) (p=0,002), kuten oli bronkovaskulaaribundelin paksuuntumakin (5/35,7% vs. 7/8,8%, p=0,015). Yhdelläkään potilaalla ei ollut kuvaushetkellä todettavissa arkkitehtuurin vääristymää tai keuhkotuumoria (Taulukko 3).
27 Taulukko 3: Kuvantamislöydösten esiintyvyys eri potilasryhmissä. HRTT-löydökset Kaikki (n = 94) Miehet (n = 40) Naiset (n = 54) Ei koskaan tupakoineet (n = 41) Tupakoivat ja lopettaneet (n = 45) Bronkiektasiat 80 (85,1) 37 (92,5) 43 (79,6) 33 (80,5) 41 (91,1) Traktio-bronkiektasiat 90 (95,7) 37 (92,5) 53 (98,1) 40 (97,6) 42 (93,3) Sekä bronkiektasiat että 76 (80,9) 34 (85,0) 42 (77,8) 32 (78,0) 38 (84,4) traktiobronkiektasiat Mattalasi 83 (88,3) 36 (90,0) 47 (87,0) 33 (80,5) 43 (95,6) y Hunajakennot 31 (33,0) 14 (35,0) 17 (31,5) 14 (34,1) 15 (33,3) Retikulaatio 93 (98,9) 40 (100,0) 53 (98,1) 40 (97,6) 45 (100,0) Emfyseema 15 (16,0) 14 (35,0) 1 (1,9) w 2 (4,9) 13 (28,9) y Konsolidaatio 23 (24,5) 9 (22,5) 14 (25,9) 13 (31,7) 9 (20,0) Crazypaving 12 (12,8) 7 (17,5) 5 (9,3) 5 (12,2) 5 (11,1) Nodulukset 17 (18,1) 9 (22,5) 8 (14,8) 9 (22,0) 7 (15,6) Bronkovaskulaari-bundelin 12 (12,8) 7 (17,5) 5 (9,3) 6 (14,6) 5 (11,1) paksuuntuma Kystat 10 (10,6) 6 (15,0) 4 (7,4) 6 (14,6) 4 (8,9) Mosaiikkiattenuaatio 5 (5,3) 3 (7,5) 2 (3,7) 2 (4,9) 3 (6,7) Ilmasalpaus 1 (1,1) 1 (2,5) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (2,2) Pleuraneste 2 (2,1) 1 (2,5) 1 (1,9) 1 (2,4) 1 (2,2) Pleuraplakit 22 (23,4) 10 (25,0) 12 (22,2) 14 (34,1) 6 (13,3) y Tulokset on esitetty potilaiden lukumääränä (%). P < 0,05: w miehet vs. naiset, y ei-koskaan tupakoineet vs. tupakoivat ja tupakoinnin lopettaneet. Tieto puuttuu 8 potilaalta
28 6.4.1 Kuvantamislöydösten ja kliinisten tekijöiden sekä keuhkojen toimintakokeiden välinen yhteys Tilastollisesti merkitsevä negatiivinen korrelaatio todettiin diffuusiokapasiteetin (DLCO) ja emfyseeman välillä (r= -0,317, p=0,008) sekä emfyseeman ja bronkiektasioiden diagnosointi-iän välillä (r = -0,211, p=0,043). Nopean sekuntikapasiteetin ja vitaalikapasiteetin suhteella (FEV1/FVC) oli positiivinen korrelaatio retikulaation (r=0,369, p=0,002), traktiobronkiektasioiden (r=0,379, p=0,001) ja hunajakennojen laajuuden (r=0,256, p=0,033) kanssa. Merkittävä yhteys oli myös sekuntikapasiteetilla (FEV1) traktiobronkiektasioiden (r=0,343, p=0,002), retikulaation (r=0,240, p=0,032) ja hunajakennojen laajuuden (r=0,238, p=0,033) kanssa. Emfyseeman ja askivuosien lukumäärän välillä oli vahva positiivinen korrelaatio (r=0,448, p=0,000), kuten myös nivelreuman toteamisiän ja traktiobronkiektasioiden (r=0,313, p=0,003) välillä. Tilastollisesti merkittävä positiivinen korrelaatio todettiin myös seropositiivisuuden ja mattalasin laajuuden välillä (r=0,247, p=0,024) (Taulukko 4).
29 Taulukko 4: Spearmanin korrelaatio radiologisten löydösten suhteen Keuhkofunktiot alussa Mattalasi score score score score score Retikulaatio Hunajakennot Emfyseema Bronkiektasiat Traktio- bronki- ektasiat score FVC% -0,023 0,045 0,074-0,153 0,176 0,133 FEV1% 0,049 0,240* 0,238* -0,207 0,035 0,343** FEV1/FVC% 0,097 0,369** 0,256* -0,200-0,190 0,379** DLCO% -0,160-0,039-0,094-0,317** 0,004 0,030 Askivuodet 0,096-0,058-0,043 0,448** -0,023-0,065 Pahenemisvaiheet lkm seurantaaikana 0,074-0,064-0,106 0,072 0,147-0,068 lkm > 3 0,004-0,054-0,077 0,148 0,111-0,023 Ikä tutkimuksiin tullessa nivelreuman diagnoosivaiheessa bronkiektasioiden diagnoosivaiheessa - 0,118 0,073 0,043-0,197 0,055 0,149-0,023 0,193 0,186-0,138-0,141 0,313** -0,145 0,009 0,008-0,211* 0,041 0,088 Seropositiivisuus 0,247* 0,152 0,136 0,196-0,111 0,064 FVC% = vitaalikapasiteetti % viitearvosta, FEV1% = nopea sekuntikapasiteetti % viitearvosta, FEV1/FVC% = nopean sekuntikapasiteetin ja vitaalikapasiteetin välinen suhde % viitearvosta, DLCO% = diffuusiokapasiteetti % viitearvosta ** Korrelaatio on merkittävä tasolla p < 0,01 * Korrelaatio on merkittävä tasolla p < 0,05
30 6.5 Lääkkeet ja hengitysfysioterapia Inhaloitavia keuhkolääkkeitä oli käytössä 46 (48,9%) potilaalla. Koko ryhmässä eniten käytettyjä keuhkolääkkeitä olivat lyhytvaikutteiset beeta-2-agonistit (36/38,3%) sekä inhaloitavat glukokortikoidit (33/35,1%). Lyhytvaikutteiset beeta-2-agonistit (9/15%) ja inhaloitavat glukokortikoidit (6/10%) olivat yleisimmin käytössä olevia keuhkolääkkeitä myös niillä potilailla, joilla ei ollut todettua astmaa tai keuhkoahtaumatautia (n=60). Keuhkolääkkeiden käytössä ei ollut merkittävää eroa miesten ja naisten välillä. Antikolinergien käyttö oli merkittävästi yleisempää tupakoivien/tupakoinnin lopettaneiden (12/26,7%) keskuudessa kuin tupakoimattomilla (3/7,3%) (p=0,018), kuten myös astmaatikoilla (8/29,6%) verrattuna ei-astmaatikkoihin (7/10,5%) (p=0,031), sekä keuhkoahtaumatautipotilalla (6/60%) verrattuna niihin, joilla ei ollut todettua keuhkoahtaumatautia (9/10,7%) (p=0,001). Myös pitkävaikutteiset beeta-2-agonistit olivat yleisempiä keuhkoahtaumatautipotilailla (6/60%) verrattuna keuhkoahtaumatautia sairastamattomiin (11/13,1%) (p=0,002) ja astmaatikoilla (10/37%) verrattuna ei-astmaatikkoihin (7/10,5%) (p=0,006). Pitkävaikutteiset beeta-2-agonistit olivat myös yleisempiä tupakoivilla/tupakoinnin lopettaneilla (12/26,7%) kuin ei-koskaan tupakoineilla (4/9,8%) (p=0,044). Lyhytvaikutteisten beeta-2-agonistien käyttö oli bronkiektasiapotilailla (34/42,5%) yleisempää kuin traktiobronkiektasiapotilailla (2/14,3%) (p=0,045). (Kaavio 3) Teofylliini Leukotrieenireseptorisalpaajat Antikolinergit Pitkävaikutteiset beeta-2-agonistit Lyhytvaikutteiset beeta-2-agonistit Inhaloitavat glukokortikoidit % 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Kaavio 3: Eri keuhkolääkkeiden yleisyys koko tutkimusaineistossa prosenttiosuuksina ilmaistuna. PEP-pullo (14/14,9%) ja suolahoidot (4/4,3%) olivat melko vähän käytettyjä hoitomuotoja potilasjoukossa verrattuna inhaloitavien keuhkolääkkeiden runsaaseen käyttöön. Niiden käytössä ei ollut merkittävää eroa miesten ja naisten välillä eikä myöskään bronkiektasia- ja
31 traktiobronkiektasiapotilaiden välillä. Suolahoito ei ollut käytössä yhdelläkään tupakoivalla potilaalla tai tupakoinnin lopettaneella. Happirikastin oli käytössä 7 (7,4%) potilaalla, eikä sen käytössä ollut eroa sukupuolten, tupakoimattomien ja tupakoivien/tupakoinnin lopettaneiden tai bronkiektasia- ja traktiobronkiektasiapotilaiden välillä (Kaavio 4). Happirikastin Suolahoito PEP-pullo % 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Kaavio 4: Erilaisten hengitysfysioterapiamuotojen käyttö koko potilasaineistossa prosenttiosuuksina ilmaistuna. Yleisimmin käytettyjä reumalääkkeitä olivat tablettikortisoni (68/72,3%), metotreksaatti (30/31,9%) ja salatsopyriini (24/25,5%). Tablettikortisoni oli useammin käytössä miehillä kuin naisilla (35/85% ja 34/63%, p=0,018). Tupakoivien ja tupakoimattomien välillä ei reumalääkityksissä ollut eroja, kuten ei myöskään bronkiektasia- ja traktiobronkiektasiapotilaiden välillä (Kaavio 5). Biologiset lääkkeet Siklosporiini Kulta Leflunomidi Oksikloriini Salatsopyriini Syklofosfamidi Atsatiopriini Metotreksaatti Tablettikortisoni % 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Kaavio 5: Eri reumalääkkeiden yleisyys koko potilasaineistossa prosenttiosuuksina ilmaistuna.
32 6.6 Pahenemisvaiheet Pahenemisvaiheita oli esiintynyt 57 (60,6%) potilaalla, tasaisesti molemmilla sukupuolilla, tupakoimattomilla ja tupakoivilla/tupakoinnin lopettaneilla sekä traktiobronkiektasia- ja bronkiektasiapotilailla. Kymmenellä (10,6%) potilaalla sairaalahoitoisia pahenemisvaiheita oli seuranta-aikana kolme tai enemmän. Lopuilla 84:llä (89,4%) potilaalla pahenemisvaiheita oli 0-2. Pahenemisvaiheiden yleisyyden mukaan jaettujen ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa sukupuolten, tupakointitottumusten, seropositiivisuuden, oireiden, liitännäissairastavuuden tai keuhkofunktioiden osalta. Liitännäissairauksista astma (RR=1,908, p=0,002) ja keuhkoahtaumatauti (RR=2,326, p=0,000) kaksinkertaistivat ja emfyseema (RR=3,356, p=0,000) kolminkertaisti pahenemisvaiheen riskin. Myös happirikastinta käyttävillä potilailla pahenemisvaiheen riski oli selvästi suurentunut (RR=5,895, p=0,000). Reumalääkkeistä tablettikortisonin, metotreksaatin, oksikloriinin ja kullan käyttöön liittyi noin kaksinkertainen pahenemisvaiheen riski. Runsas limaisuus (RR=2,662, p=0,000), yskä (RR=1,735, p=0,018), hengenahdistus (RR=1,989, p=0,004), kuume (RR=3,133, p=0,000) ja toistuvat sinuiitit (RR=2,177, p=0,005) olivat pahenemisvaiheen riskiä lisääviä oireita. Alkuvaiheen keuhkofunktioista diffuusiokapasiteetti (RR=0,982, p=0,001) lisäsi pahenemisvaiheen riskiä, kun taas sekuntikapasiteetilla ei ollut siihen vaikutusta ja nopea vitaalikapasiteetti vaikutti suojaavan pahenemisvaiheilta (RR=1,024, p=0,003). Kuvantamislöydöksistä emfyseeman (RR=1,100, p=0,000) ja bronkiektasioiden (RR=1,050, p=0,037) laajuus, nodulukset (RR=1,799, p=0,011), mosaiikkiattenuaatio (RR=3,943, p=0,001) sekä pyöröatelektaasi (RR=4,633, p=0,001) lisäsivät pahenemisvaiheen riskiä. Sukupuolella, iällä bronkiektasioiden diagnoosivaiheessa, seropositiivisuudella ja tupakointitottumuksilla ei ollut pahenemisvaiheen riskiä lisäävää vaikutusta. Myöskään mikään työympäristö ei lisännyt riskiä tilastollisesti merkitsevästi (Taulukko 5).
33 Taulukko 5: Pahenemisvaiheen riskiä lisäävät tekijät (Poissonin regressioanalyysi) Pahenemis- vaiheen riski 95% luottamusväli p-arvo Sukupuoli 1,141 0,779 1,670 0,498 Ikä BE 1,001 0,984 1,018 0,899 Tupakointi 0,818 0,559 1,198 0,302 Liitännäissairaudet COPD 2,326 1,476 3,665 0,000 Astma 1,908 1,256 2,899 0,002 Emfyseema 3,356 2,151 5,238 0,000 Oireet Runsas limaisuus 2,662 1,764 4,017 0,000 Yskä 1,735 1,101 2,735 0,018 Hengenahdistus 1,989 1,248 3,171 0,004 Kuume 3,133 2,054 4,780 0,000 Toistuvat sinuiitit 2,177 1,269 3,735 0,005 Keuhkofunktiot alussa FVC% 1,024 1,008 1,040 0,003 FEV1% 0,996 0,985 1,008 0,560 DLCO% 0,982 0,971 0,993 0,001 Happirikastin 5,895 3,915 8,876 0,000 Reumalääkkeet Tablettikortisoni 2,107 1,300 3,416 0,002 Metotreksaatti 1,675 1,152 2,435 0,007 Oksikloriini 1,975 1,333 2,925 0,001 Kulta 1,664 1,113 2,488 0,013 Kuvantamislöydökset Emfyseema (score) 1,100 1,062 1,140 0,000 Bronkiektasiat (score) 1,050 1,003 1,099 0,037 Nodulukset 1,799 1,146 2,824 0,011 Mosaiikkiattenuaatio 3,943 1,733 8,974 0,001 Pyöröatelektaasi 4,633 1,890 11,357 0,001 Ikä BE = ikä bronkiektasioiden diagnoosivaiheessa, FVC% = vitaalikapasiteetti % viitearvosta, FEV1% = nopea sekuntikapasiteetti % viitearvosta, DLCO% = diffuusiokapasiteetti % viitearvosta.
34 6.7 Ennuste 6.7.1 Elinaika Potilaista elossa oli 55 (58,5%) vuonna 2015. Miehistä elossa oli 19 (47,5%) ja naisista 36 (66,7%). Miehet kuolivat keskimäärin 5 vuotta naisia nuorempana, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p=0,102) (Taulukko 1). Keskimääräinen elossaoloaika bronkiektasiadiagnoosin saamisen jälkeen potilasjoukossa oli 180,7±123,1 kuukautta sen ollessa miehillä 182,9 ja naisilla 179,0 kuukautta (p=0,274) (Taulukko 5). Niillä potilailla, joilla esiintyi pahenemisvaiheita, eloonjäämisen todennäköisyys oli pienempi, ja heidän kymmenen vuoden elossaoloennusteensa oli 70%, kun taas niillä potilailla, joilla pahenemisvaiheita ei esiintynyt elossaoloennuste oli 91% (Kuva 2). Bronkiektasioiden tyypillä, työn laadulla, seropositiivisuudella, sukupuolella, tupakoinnilla, antibioottikuurien lukumärällä, oireiden esiintymisellä tai eri liitännäissairauksilla ei ollut vaikutusta elinaikaan. HRTT-muutoksista varma UIP-löydös (p=0,007) sekä crazy-pavingmuutosten (p=0,023), nodulusten (p=0,010), ja mosaiikkiattenuaation (p=0,040) esiintyminen huononsivat potilaan ennustetta verrattuna niihin potilaisiin, joilla näitä radiologisia muutoksia ei esiintynyt. Potilailla, joilla oli käytössä antikolinergi (p=0,004) tai happirikastin (p=0,004) ennuste oli muita potilaita huonompi. Taulukko 6: Potilaiden keskimääräinen elossaoloaika kuukausina bronkiektasiadiagnoosin jälkeen. Kaikki (n = 94) Bronkiektasiat (n = 80) Traktiobronkiektasiat (n = 14) p-arvo (BE vs. traktio-be) Kaikki 180,7 ± 123,1 183,7 ± 123,8 163,5 ± 121,8 0,575 Sukupuoli miehet 182,9 ± 146,0 188,6 ± 147,6 113,1 ± 125,9 0,396 naiset 179,0 ± 104,3 179,4 ± 100,6 177,3 ± 123,1 0,925 Tupakointi * p = 0,274 p = 0,751 p = 0,441 Ei koskaan 158,0 ± 119,7 160,3 ± 119,5 148,2 ± 128,5 0,800 Tupakoivat ja lopettaneet * tieto puuttuu 8 potilaalta. 183,5 ± 127,6 188,2 ± 129,3 135,2 ± 111,9 0,434 p = 0,343 p = 0,344 p = 0,868
35 Kuva 2:Pahenemisvaiheiden vaikutus potilaiden ennusteeseen Kaplain-Meierin ennustekäyrällä. 6.7.2 Kuolemariski Radiologisista löydöksistä kuolemariskiä (HR) yksimuuttujamallissa lisäsivät UIP-löydös sekä traktiobronkiektasioiden, hunajakennojen ja retikulaation laajuus. Bronkiektasioiden, emfyseeman ja mattalasimuutosten laajuudella ei ollut vaikutusta potilaiden kuolemariskiin (Taulukko 7). Taulukko 7: Radiologisten löydösten vaikutus potilaiden kuolemariskiin (Coxin regressionanalyysi) HRTT-löydökset Kuolemariski 95% luottamusväli p-arvo UIP 3,013 1,290 7,041 0,011 Bronkiektasiat (score) 0,957 0,881 1,040 0,300 Traktiobronkiektasiat 1,088 1,019-1,062 0,011 (score) Mattalasi (score) 1,031 0,959-1,108 0,411 Hunajakennot (score) 1,077 1,003 1,157 0,041 Retikulaatio (score) 1,089 1,009 1,175 0,028 Emfyseema (score) 1,069 0,998 1,145 0,057
36 Lähtötilanteen keuhkofunktioista DLCO oli merkittävästi yhteydessä lisääntyneeseen kuoleman vaaraan. Viimeisimmistä saatavilla olevista keuhkofunktioista DLCO:n (HR=0,971, p=0,000) lisäksi myös FVC (HR=0,977, p=0,005) ja FEV1 (HR=0,976, p=0,005) ennustivat kuolemaa tilastollisesti merkittävästi. Lisäksi pahenemisvaiheiden esiintyminen, ikä bronkiektasioiden diagnoosivaiheessa sekä happihoito olivat yhteydessä kohonneeseen kuolemariskiin, kun taas tupakointitottumuksilla ja sukupuolella ei ollut siihen vaikutusta. Myöskään liitännäissairastavuudella, seropositiivisuudella ja iällä reuman diagnoosivaiheessa ei ollut kuoleman riskiä suurentavaa vaikutusta (Taulukko 8). Monimuuttujamallissa merkittävin vaikutus kuolemariskiin oli pahenemisvaiheiden esiintymisellä (HR=3,816, p=0,008). Myös alkuvaiheen diffuusiokapasiteetti (HR=1,038, p=0,027) ja ikä bronkiektasioiden diagnoosivaiheessa (HR=1,128, p=0,000) lisäsivät kuoleman vaaraa (Taulukko 9). Taulukko 8: kuolemariskiä lisäävät tekijät (Coxin regressioanalyysi) yksimuuttujamallilla. Kuolemariski 95% luottamusväli p-arvo Keuhkofunktiot alussa FVC% FEV1% DLCO% Pahenemisvaiheet Ikä bronkiektasioiden diagnoosivaiheessa Sukupuoli (miehet) Tupakointi Happihoito 0,987 0,985 0,979 2,261 1,059 1,438 0,845 3,168 0,968 1,006 0,967 1,003 0,962 0,996 1,034 4,943 1,018 1,101 0,748 2,763 0,436 1,640 1,383 7,259 0,187 0,111 0,017 0,041 0,004 0,276 0,619 0,006 FVC% = nopea vitaalikapasiteetti % viitearvosta, FEV1% = uloshengityksen sekuntikapasiteetti % viitearvosta, DLCO% = diffuusiokapasiteetti % viitearvosta. Taulukko 9: Kuolemariskiä lisäävät tekijät (Coxin regressioanalyysi) monimuuttujamallilla. DLCO% alussa Pahenemisvaiheet Ikä bronkiektasioiden diagnoosivaiheessa Happihoito Kuolemariski 95% luottamusväli p-arvo 1,038 1,044 1,072 0,027 3,816 1,421 10,249 0,008 1,128 1,064 1,197 0,000 0,982 0,289 3,341 0,977
37 6.8 Kuolinsyyt Yleisimpiä peruskuolinsyitä koko potilasryhmässä olivat sepelvaltimotauti (26%) ja fibrotisoiva keuhkosairaus (26%). Muut peruskuolinsyyt pitää sisällään seuraavat kuolinsyyt: akuutti haimatulehdus, aivoverenvuoto, lantiomurtuma, Alzheimerin tauti, aivoinfarkti, tyypin 1 diabetes, myelooinen leukemia, suolen ei-traumaattinen puhkeama ja paksusuolen osapoiston jälkeen tehdyn paksusuolen yhdysaukon sauman vuoto, joista kukin todettiin yhdellä tapauksella lukuun ottamatta akuuttia haimatulehdusta, joka esiintyi kahdella potilaalla (Kaavio 6). Muut 28 % Sepelvaltimotauti 26 % Nivelreuma 10 % COPD 2 % Keuhkosyöpä 8 % Fibrotisoiva keuhkosairaus 26 % Kaavio 6: Peruskuolinsyyt Välittömistä kuolinsyistä yleisin oli keuhkokuume (21%), seuraavaksi yleisin sydämen vajaatoiminta (13%) ja kolmanneksi yleisimpinä välittöminä kuolinsyinä olivat fibrotisoiva keuhkosairaus ja sepelvaltimotauti esiintyen kumpikin 8%:lla tapauksista. Muut välittömät kuolinsyyt sisälsivät akuutin haimatulehduksen, keuhkosiirteen vajaatoiminnan, aivoinfarktin, sepsiksen, munuaisten vajaatoiminnan sekä suolen ei-traumaattisen puhkeaman. Näistä sepsis esiintyi kahdella potilaalla ja muut kuolinsyyt olivat yksittäistapauksia. Eri ryhmien välillä ei ollut peruskuolinsyissä eikä myöskään välittömissä kuolinsyissä tilastollisesti merkittäviä eroja (Kaavio 7).
38 Muut 29 % Pneumonia 21 % Bakteeri-infektio 5 % Fibrotisoiva keuhkosairaus 8 % Nivelreuma 3 % COPD 3 % Kaavio 7: Välittömät kuolinsyyt Keuhkosyöpä 5 % Keuhkoembolia 5 % Sydämen vajaatoiminta 13 % Sepelvaltimotati 8 %