Tapausselostus Kystinoosi täsmähoitoinen lysosomaalinen kertymäsairaus Matti Nuutinen Kystinoosi on autosomissa peittyvästi periytyvä harvinainen lysosomaalinen kertymäsairaus, joka vaikeimmassa, munuaisoireisessa muodossaan antaa ensimmäiset oireet jo imeväisiällä ja johtaa hoitamattomana vaikeisiin monielinoireisiin ja kuolemaan. Kystinoosissa kertyy kystiinikiteitä käytännössä kaikkiin elimiin, mm. munuaisiin, silmiin, aivoihin, haimaan ja maksaan, ja kaikkien näiden elinten toiminta häiriytyy. Henkeä uhkaavat ja vaikeimmat oireet kehittyvät munuaisten taholta. Kystiinikiteiden kertymistä voidaan estää tehokkaasti kysteamiinibitartraattihoidolla, jonka avulla haitallinen kystiini saadaan kuljetettua pois lysosomista. Suomessa on diagnosoitu tiettävästi kolme kystinoosipotilasta, mutta tapauksia saattaa olla diagnosoimatta, koska taudin harvinaisuuden vuoksi munuaisoirein sekä etenkin lievemmin silmäoirein ja nuoruusiällä ilmaantuvien tautimuotojen diagnostiikka on vaikeaa. Kystinoosista tunnetaan kolme kliinistä muotoa: 1) munuaisoireinen, joka on vaikein tautimuoto ja aiheuttaa monielinvaurion, 2) myöhään alkava (juveliini, intermediate), joka on myös systeemioireinen mutta hitaasti etenevä (munuaisten toiminta säilyy vuosikymmeniä) ja 3) silmäoireinen»hyvänlaatuinen» aikuistyypin kystinoosi, jossa ei kehity mitään systeemioireita (Gahl ym. 2002). Munuaisoireinen kystinoosi antaa ensimmäiset oireet jo imeväisiässä. Tyypillisiä oireita ovat huono kasvu ja kehitys sekä tubulusten toimintahäiriöstä johtuvat runsaat virtsamäärät ja siitä johtuvat neste- ja suolatasapainon häiriöt. Kystinoosin ja tubulaarisen häiriön jäljille voidaan päästä veren happo-emästasapainon ja virtsan ph:n mittauksin, seerumin elektrolyytti-, kalsium- ja fosfaattiarvojen määritysten perusteella sekä vuorokausivirtsan suolamenetysten mittauksilla. Jos oireet ja mainitut laboratoriolöydökset sopivat kystinoosiin, on syytä joko määrittää valkosolujen kystiinipitoisuus (Karoliinisen sairaalan biokemian laboratorio) tai tehdä suoraan geenianalyysi (prof. Antignacin laboratorio, Hopital Necker, Pariisi). Myös silmätutkimus kuuluu diagnostisiin selvityksiin. Kystinoosissa kystiinikiteitä kertyy mm. munuaisiin, silmiin, aivoihin haimaan ja maksaan ja näiden elinten toiminta häiriytyy. Vaikeimmat oireet kehittyvät munuaisten, silmien ja aivojen taholta (Gahl ym. 2002). Muiden elinten oireita esiintyy vaihtelevasti tautimuodon ja geenivirheen mukaan (taulukko). Tyroksiinihoitoa Taulukko. Munuaisoireisessa kystinoosissa esiintyviä oireita ja niiden yleisyys. Oire Esiintyvyys (%) Tubuluksen toimintahäiriö 95 Kasvuhäiriö ja viivästynyt puberteetti 70 Silmien valonarkuus 50 Kilpirauhasen vajaatoiminta 50 Diabetes 25 50 Lihasheikkous ja nielemisvaikeus 20 Sokeus 10 15 Aivo-oireet (enkefalopatia, aivohalvauksen 2 15 kaltaiset kohtaukset) Duodecim 2004;120:593 8 593
vaativa kilpirauhasen vajaatoiminta todetaan 5 10 vuoden iässä ja insuliinihoitoa vaativa diabetes 18 40-vuotiaana. Euroopan dialyysi- ja elinsiirtoyhdistyksen tilastojen mukaan keskimäärin 9 10 vuoden iässä kystinoosipotilaille kehittyy uremia ja he joutuvat sen vuoksi dialyysiin. Kuudesta maasta kerätyssä 205 kystinoosipotilaan aineistossa munuaisen toiminta lakkasi keskimäärin 9,2 vuoden iässä (Gretz ym. 1982). Oma potilas Potilas on 18-vuotias ammattikoulusta puuseppälinjalta valmistunut mies. Hän on ensimmäinen Suomessa diagnosoitu kystinoosipotilas. Hänellä todettiin tubulaarinen toimintahäiriö jo imeväiskaudella ja kilpirauhasen vajaatoiminta yhdeksänvuotiaana, jolloin aloitettiin tyroksiinilääkitys. Kystinoosin diagnoosi tehtiin vajaan kymmenen vuoden iässä valkosolujen kystiinipitoisuuden perusteella. Tuolloin glomerulusfiltraationopeus (GFR) oli 46 ml/min/ 1,73 m 2 eli noin puolet viitealueesta. Diagnoosi on varmistettu myöhemmin geenitestillä, ja potilaalla on todettu yksilöllinen mutaatio. Potilaan vanhemmat ovat pikkuserkkuja keskenään. Potilaalle aloitettiin ensin fosfokysteamiinihoito annoksella 450 mg x 4. Kaksi ja puoli vuotta myöhemmin se vaihdettiin kysteamiinibitartraattiin (Cystagon), jota käytettiin suositusannoksin 1,9 g/m 2 (noin 60 mg/kg/vrk). Tuolloin seerumin kreatiniinipitoisuus oli 140 170 mmol/l ja ureapitoisuus 15 16 mmol/l. GFR säilyi vakaana aina 15 vuoden ikään saakka, jolloin se oli 47 ml/min/1,73 m 2. Viimeisimmässä seurantatutkimuksessa 18,5 vuoden iässä kreatiniiniarvo oli 462 mmol/l ja ureapitoisuus 21,2 mmol/l, joten potilaalla on selkeä uremia. Dialyysihoidon aloitus on lähellä, koska GFR on selkeästi pienentynyt (13,8 ml/min/1, 73 m 2 ). Potilaalla on todettu kystiini-kristallikiteitä silmien sarveiskalvoilla, mutta hänen näkönsä on normaali eikä silmien valoherkkyyttä ole esiintynyt. Hänen glukoositasapainonsa on normaali. Potilaalla ei ole lihashypotoniaa ja hän pelaa mm. sählyä. Hänellä on esiintynyt oppimisvaikeuksia etenkin kielten suhteen, mutta hän on suorittanut peruskoulun normaaliluokalla ja valmistunut ammattikoulun puuseppälinjalta. Kysteamiinibitartraatin annos on nyt 3,3 g/vrk jaettuna neljään antokertaan. Munuaisten vajaatoiminnan vuoksi hän käyttää kalsiumkarbonaattia fosfaatin sitomiseen, alfakalsidolipulssihoitoa (Etalpha 3 µg x 3/viikko) sekundaarisen hypertparatyreoosin hoitoon sekä rautasubstituutiota ja darbepoetiini alfaa (Aranesp) renaalisen anemian hoitoon. Tubulaarisen suolanmenetyksen takia hän käyttää runsasta kaliumkloridikorvausta (4 g x 4/vrk) ja fosfaatin menetyksen korvauksena Sholin-liuosta. Kilpirauhasen vajaatoiminnan vuoksi hän saa tyroksiinihoitoa. Lisäksi tukihoitona on meneillään karnitiinikorvaushoito (l-karnitiinia 0,5 g x 2/vrk). Munuaisen vajaatoimintaan liittyvän kasvuhormoniresistenssin vuoksi hän sai kasvuhormonihoitoa 11 vuoden iästä alkaen aina kasvun päättymiseen (18 v) asti. Tänä aikana hänen suhteellinen pituutensa korjautui 2,7 SD:stä 1,1 SD:hen (odotuspituus 0,2 SD, loppupituus 171,5 cm) ja aikuispituus parantui (kuva 1). cm 200 180 160 140 120 Syntymäpituus: 55,0 cm Syntymäpaino: 4 530 g Raskauden kesto: 40 vk + 3 vrk Isän pituus: 175 cm Äidin pituus: 165 cm Odotuspituus 0,2 SD Isän kasvutapa: normaali Äidin menarkeikä noin 14 v P2 G2 P3 G3 P5 G5 100 80 Kasvuhormonihoito 60 Genotropiinia 1,3 mg Genotropiinia 1,0 mg Genotropiinia 1,8 mg 40 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Vuotta Kuva 1. Potilaan kasvukäyrä. Kasvuhormonihoito aloitettiin 11,2 vuoden iässä ja lopetettiin potilaan ollessa 18,3-vuotias. Luustoikä oli kalenteri-ikää jäljessä koko hoidon ajan (merkitty ympyrällä ja yhdistetty viivalla määritysajan kalenteri-ikään). Kystinoosille tyypillisesti puberteettikehitys oli viivästynyt, sillä ensimmäiset puberteetin merkit (G2/ P2) kehittyivät 15,4 vuoden iässä. 594 M. Nuutinen
Tautimuodot ja genetiikka Kystinoosi on autosomissa peittyvästi periytyvä harvinainen lysosomaalinen kertymäsairaus, jonka geenivirhe on paikannettu kromosomiin 17p13 (Town ym. 1998, Gahl ym. 2002). Kystinoosin ilmaantuvuus on Englannissa ja Ranskassa noin 1/100 000 200 000 synnytystä (Gahl ym. 2002). Suomessa tauti on hyvin harvinainen, sillä oman potilaani lisäksi Suomessa on vain kahdella muulla (sisaruksia) diagnosoitu nefropaattinen kystinoosi. Taudista tunnetaan kolme eri muotoa. Etenkin silmäoirein ja nuoruusiällä ilmaantuvien lievempien muotojen diagnostiikka on vaikeaa niiden harvinaisuuden vuoksi. Näin ollen Suomessakin saattaa olla diagnosoimattomia potilaita. Yleisin kystinoosin muoto on renaalinen (nefropaattinen, infantiilinen), jossa munuaisoireet ilmaantuvat tubulaarisen häiriön muodossa jo imeväisiällä (Gahl 1997). Kystinoosigeenissä (CTNS) on 12 eksonia, ja se koodaa kystinosiinin synteesiä. Kystinosiini on 367 aminohaposta koostuva lysosomin kalvoproteiini (kuva 2), joka toimii kystiinin lysosomaalisena kuljetajana (Pisoni ym. 1985, Kalatzis ym. 2001). Kystinoosin eri muodoista on kuvattu jo yli 60 erilaista mutaatiota CTNS-geenissä (Gahl ym. 2002, Kalatzis ym. 2002). Taudin oireet ja fenotyyppi vaihtelevat huomattavasti geenivirheen luonteen mukaan (Broyer ym. 1996, Gahl ym. 2002, Kalatzis ym. 2002, Kalatzis ja Antignac 2003). Potilaallani on oma yksilöllinen homotsygoottinen missense-mutaatio eksonissa 11, jossa sytosiini on vaihtunut adeniiniksi nukleotidissa 1 203. Tämä aiheuttaa aminohapossa nro 288 lysiinin vaihtumisen asparagiiniin (N288K) (Kalatzis ym. 2002). Potilaan taudinkuvan perusteella tämä geenivirhe näyttää johtavan lievempään tautimuotoon kuin ranskalaisenglantilainen valtamutaatio (Gahl ym. 2002). 150 154 227 Insertio 236 288 Missensemutaatio Nonsensemutaatio 279 C-terminaali 357 367 Sytoplasma 128 183 205 257 262 317 335 Lysosomi Deleetio 1 N-terminaali Kuva 2. Kystinoosigeenin virhe johtaa rakennevirheeseen 367 aminohappoa käsittävässä lysosomin kalvon rakenneproteiinissa kystinosiinissa, jossa on kaikkiaan kuusi lysosomin kalvon lävistävää silmukkaa. Jokaisessa näistä on kuvattu esiintyvän erilaisia mutaatioita kuten missense-, insertio-, nonsense- ja deleetiomutaatioita. Artikkelissa kuvatun potilaan mutaatio sijaitsee viidennessä lysosomikalvon läpäisevässä silmukassa aminohapossa nro 288 (N288K), joka vaihtunut lysiinistä asparagiiniin. Syynä on nukleotidin 1203 muuttuminen sytosiinista adeniiniksi. Muokattu Gahlin ym. (2002) artikkelista kustantajan luvalla. Copyright 2004 Massachusetts Medical Society. Kystinoosi täsmähoitoinen lysosomaalinen kertymäsairaus 595
Täsmähoito Aikaisemmin kystinoosiin ei ollut syyhyn kohdistuvaa hoitoa vaan hoito kohdistui erilaisten tubulaaristen suolanmenetysten korvaamiseen. Suolakorvaukset pitävät potilaan hengissä mutta eivät estä ajan myötä kystiinikiteiden kertymisen vuoksi kehittyvää munuaisten vajaatoimintaa. Nykyään kystiinin aineenvaihdunnan häiriötä voidaan hoitaa kysteamiinilla, joka estää haitallisten kystiinikiteiden kertymisen elimistöön (Schneider ym. 1995, Gahl ym. 2002) ja hidastaa täten munuaisen vajaatoiminnan kehittymistä. Kysteamiinihoito ei korjaa tubuluksen toimintaa, siihen päästään vasta munuaisensiirrolla. Kysteamiini pääsee lysosomiin, jossa se muodostaa taudissa kertyvän haitallisen kystiinin kanssa disulfidiyhdisteen. Tämä yhdiste poistuu nopeasti lysosomista kationisen aminohappokuljetusjärjestelmän avulla (kuva 3). Kyseinen lysiinitransportteri toimii potilailla normaalisti (Pisoni ym. 1985, Kalatzis ym. 2001). Kysteamiini on harvinainen esimerkki lysosomaalisen kertymäsairauden spesifisestä hoidosta (Gahl ym. 1987 ja 2002, Markello ym. 1993). Kysteamiinibitartraatin suositeltu annos on 1,9 g/m 2 (noin 60 mg/kg/vrk). Kysteamiinin annosta säädetään seuraamalla 6 12 kuukauden välein valkosolujen kystiinipitoisuutta, joka pidetään hoitotasolla (alle 1 nmol puolikystiiniä / mg proteiinia). Terveillä valkosolujen kystiinipitoisuus on 0,13 1,17 nmol/ mg proteiinia. Ruumiinavauslöydöksiin perustuvissa tutkimuksissa kysteamiinihoidon on todettu poistavan kystiiniä parenkyymielimistä. Gahlin ym. (1992) aineiston 15 potilasta olivat saaneet 4 11 vuoden ajan kysteamiinihoitoa, ja heillä lihaksen kystiinipitoisuus oli kahdeksasosa hoitamattomien kystiinipitoisuudesta. Aineistoon kuuluneen yksivuotiaasta asti kysteamiinihoitoa saaneen yhdeksänvuotiaan pojan munuais-, maksa-, keuhko- ja haimakudoksen kystiinipitoisuudet olivat 50 100 kertaa pienemmät kuin kymmenvuotiaan pojan, joka ei ollut koskaan saanut kysteamiinihoitoa. Keskeisin ongelma on asteittain kehittyvä munuaisten vajaatoiminta, joka johtuu kystiinikiteiden kertymisestä munuaiskudokseen. Ilman kysteamiinihoitoa munuaisten puhdistuskyky alkaa heikentyä 5 6 vuoden iässä ja noin kymmenen vuoden ikään mennessä kehittyy ns. loppuvaiheen munuaisvaurio. Kysteamiinibitartraattihoito siirtää munuaisten vajaatoimintaa sitä tehokkaammin, mitä aikaisemmin hoito aloitetaan (Markello ym. 1993, Schneider ym. 1995, Gahl ym. 2002). On arvioitu, että varhain aloitetulla hoidolla vajaatoimintaa voidaan estää ja siirtää 5 10 vuotta (Gahl ym. 1990 ja 2002, Markello ym. 1993, Schneider ym. 1995). Oman potilaani loppuvaiheen munuaisvaurion kehittyminen on siirtynyt arviolta kymmenellä vuodella verrattuna tilanteeseen ilman kysteamiinihoitoa. Tosin potilaan dialyysihoidon aloittaminen on lähellä. Tämän potilastapauksen valossa edellä mainittu arvio ensimmäiseen dialyysihoitoon joutumisesta 20 vuoden iässä on realistinen. Mahdollista on myös, että dialyysiä ja munuaisensiirtoa ei tarvita vielä silloinkaan, jos kysteamiinihoito päästään aloittamaan jo imeväisiässä ja hoitomyöntyvyys on hyvä. On esitetty, että jos kysteamiinihoito on aloitettu varhain (alle kahden vuoden iässä) ja pidetty hyvällä tasolla, munuaiset saattaisivat toimia koko eliniän eikä munuaisensiirtoa lainkaan tarvittaisi (Markello ym. 1993). Koska diagnoosi on harvinainen ja tehdään usein myöhään, on todennäköisempää, että kystinoosipotilas tarvitsee ainakin yhden munuaisensiirron elämänsä aikana. Ilman kysteamiinihoitoa siirtoja tarvittaisiin useita. Munuaissiirteen ennuste riippuu perustaudin laadusta ja myöntyvyydestä kysteamiinihoitoon siirron jälkeen. Kysteamiinihoitoa on jatkettava keskeytyksettä myös munuaisensiirron jälkeen, muuten siirteen toiminta alkaisi heiketä kystiinikiteiden kertymiseen vuoksi. Hoitomyöntyvyyttä huonontaa kysteamiinihoidosta aiheutuva hengityksen erittäin epämiellyttävä haju. Raporttien mukaan 38 43 % kystinoosipotilaiden saamista munuaissiirteistä toimii kymmenen vuotta siirron jälkeen. Kystiinikiteiden kertyminen haimaan saattaa aiheuttaa kystinoosipotilaalle myös diabeteksen, joskus vasta munuaisensiirron jälkeen (Robert ym. 1999). On arvioitu, että 25 50 %:lla potilaista on 20 vuoden iässä insuliinihoitoinen dia- 596 M. Nuutinen
A Normaali lysosomi Kystiini Lysiini B Hoitamaton kystinoottinen lysosomi Kystiini Lysiini C Kysteamiinilla hoidettu kystinoottinen lysosomi Kysteamiini Lysiini Kysteiinikysteamiinidisulfidi Kysteiini Kuva 3. Kystiinin kuljetus pois lysosomista. Terveessä lysosomissa (A) lysiini läpäisee vapaasti lysosomikalvon. Kystinoosissa (B) lysiinin kuljetus kalvon läpi toimii normaalisti mutta kystiinin kuljetus ei toimi, minkä vuoksi kystiiniä kertyy lysosomiin. Kysteamiinilla hoidetussa lysosomissa (C) lääke kuljetetaan transportterin mukana lysosomin sisään, jossa se sitoutuu disulfidisidoksella kysteiiniin (puolikystiini) muodostaen kysteiini-kysteamiiniyhdisteen. Tämä puolestaan poistuu lysosomista lysiinitransportterin välityksellä. Glutationin avulla yhdiste pelkistyy kysteamiiniksi ja kysteiiniksi. Näin ollen kysteamiinin kuljetus sisään ja ulos poistaa yhden moolin puolikystiiniä yhtä kysteamiinimoolia kohden. Muokattu Gahlin ym. (2002) artikkelista kustantajan luvalla. Copyright 2004 Massachusetts Medical Society. Kystinoosi täsmähoitoinen lysosomaalinen kertymäsairaus 597
betes tai diabeteksen kriteerit täyttävä glukoosirasitustulos. Kysteamiinihoidolla voidaan estää kystiinikiteiden kertymistä myös haimaan ja näin ollen myös siirtää tai estää diabeteksen ilmaantumista. Lisäksi kysteamiini ilmeisesti hidastaa myös kystiinin kertymistä aivoihin (Broyer ym. 1996) ja aivo-oireiden kehittymistä. Aivo-oireet ovat potilaan pitkäaikaisennusteen kannalta hankalimmat, sillä ne ovat invalidisoivia. Aivo-oireita on kahta eri muotoa, ja niitä on kuvattu kehittyvän noin neljäsosalle potilaista (Broyer ym. 1996). Kystinoosi altistaa aivohalvauksen kaltaisille kohtauksille (kooma, hemiplegia) ja kystinoottiselle enkefalopatialle, jonka oireita ovat pikkuaivo- ja pyramidiradan oireet, henkisen suorituskyvyn heikkeneminen ja pseudobulbaaripareesi. Kalleudestaan huolimatta kysteamiinihoito on katsottu kustannustehokkaaksi (Soohoo ym. 1997), koska se vähentää monien kohde-elinten vaurioita ja elinsiirtojen tarvetta. Kirjallisuutta Broyer M, Tete MJ, Guest G, ym. Clinical polymorphism of cystinosis encephalopathy. Results of treatment with cysteamine. J Inherit Metab Dis 1996;19:65 75. Gahl WA, Charnas L, Markello TC, ym. Parennchymal organ cystine depletion with long-term cysteamine therapy. Biochem Med Metab Biol 1992;48:275 85. Gahl WA, Schneider JA, Schulman JD, ym. Predicted reciprocal serum creatinine at age 10 years as a measure of renal function in children with nephropathic cystinosis treated with oral cysteamine. Pediatr Nephrol 1990;4:129 35. Gahl WA, Reed GF, Thoene JG, ym. Cysteamine therapy for children with nephropathic cystinosis. N Engl J Med 1987;316:971 7. Gahl WA. Nephropathic cystinosis. Ped Rev 1997;18:302 4. Gahl WA, Thoene JG, Schneider. Cystinosis. N Engl J Med 2002;347:111 21. Gretz N, Manz F, Augustin R, ym. Survival time in cystinosis. A collaborative study. Proc EDTA 1982;19:582 9. Kalatzis V, Antignac C. New aspects of the pathogenesis of cystinosis. Pediatr Nephrol 2003;18:207 13. Kalatzis V, Cherqui S, Antignac C, Gasnier B. Cystinosin, the protein defective in cystinosis, is a H+ -driven lysosomal cystine transporter. EMBO J 2001;20:5940 9. Kalatzis V, Cohen-Solal L, Cordier B, ym. Identification of 14 novel mutations, and characterisation of 7 splice site mutations, associated with cystinosis. Hum Mutat 2002;20:439 46. Markello TC, Bernardini IM, Gahl WA. Improved renal function in children with cystinosis treated with cysteamine. N Engl J Med 1993;328:1157 62. Pisoni RI, Thoene JG, Christensen HN. Detection and characterization of carrier-mediated cationic amino acid transport in lysosomes of normal and cystinotic human fibroblasts. J Biol Chem 1985;260: 4791 8. Robert JJ, Tete MJ, Guest G, ym. Diabetes mellitus in patients with infantile cystinosis after renal transplantation. Pediatr Nephrol 1999;13:524 9. Schneider JA, Clark KF, Greene AA, ym. Recent advances in treatment of cystinosis. J Inherit Metab Dis 1995;18:387 97. Soohoo N, Schneider JA, Kaplan RM. A cost-effectiveness analysis of the orphan drug cysteamine in the treatment of infantile cystinosis. Med Decis Making 1997;17:193 8. Town M, Jean G, Cherqui S, ym. A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephrotic cystinosis. Nat Genet 1998;18:319 24. MATTI NUUTINEN, dosentti, erikoislääkäri matti.nuutinen@ppshp.fi OYS, lasten ja nuorten tulosyksikkö PL 23, 90029 OYS 598