Jokiranta,

Malaria Sakari Jokiranta, LKT, dos., erik. lääk. Haartman-instituutti, Helsingin yliopisto Plasmodium-lajit malarian aiheuttajaeliöinä Alkueläin: Yksisoluinen, tumallinen eliö Kuuluu itiöeläimiin Monta elämänvaihetta (solumuotoa) kiertokulun eri vaiheissa Herkkä ympäristön olosuhteille, ei luonnossa vapaana selviytyvää muotoa Lajeja useita, ihmistä infektoi 5: Plasmodium falciparum P. vivax P. ovale P. malariae Uusin tulokas: P. knowlesi (apinamalaria) Lähde: Purves et al., Life: The Science of Biology, 4th Edition, by Sinauer Associates Malarian kiertokulku Plasmodium elää osan elämästään Anopheles-suvun hyttysessä, osan nisäkkäässä. Noin 80 hyttyslajia kelpaa Plasmodiumin isännäksi. Ihmiseen malaria tarttuu yleensä hyttysen pistosta. Sikiö voi saada tartunnan äidiltään Myös veri- ja kudostuotteista voi saada iatrogeenisen tartunnan Malarian hakeutuminen maksaan Sporotsoiitit liikkuvat aktiivisesti ja kiertävät veressä korkeintaan 45 min, maksasoluihin hakeutuen Tunnistaa olevansa maksassa circumsporozoite proteiinin (CS) tarttuessa heparaanisulfaattiin (proteoglykaani) Tunkeutuu Kuppferin solun läpi, kiinnittyvät hepatosyyttien LDLreseptoriin assosioituvaan proteiiniin ja saavat ilmeisesti siten turvallisen pääsyn solun sisään erillisessä vakuolissa 1

Plasmodi maksasolussa Plasmodium falciparum trofotsoiitin kehittyminen punasoluissa Maksasolun sisällä sporotsoiitti alkaa jakaantua ja siitä muodostuu satoja/tuhansia merotsoiitteja sisältävä rakkula Lopulta maksasolu hajoaa ja merotsoiitit vapautuvat verenkiertoon P. vivaxin ja P. ovalen maksamuodoista osa jää uinuviksi hypnotsoiiteiksi Atlas of tropical medicine and parasitology Lähde: Coatney GR, Collins WE, Warren M, Contacos PG. The Primate Malarias. U.S. Department of Health, Education and Welfare, Bethesda, 1971 Kiertokulun vaiheet punasoluissa Plasmaan maksasta tai punasoluista vapautuneet merotsoiitit tarttuvat nopeasti punasoluihin ja pullauttavat itsensä punasolujen sisään Punasolun sisään päässyttä merotsoiittia kutsutaan trofotsoiitiksi, joka kasvaa ja syö+silppuaa hemoglobiinia Plasmodi käyttää hemoglobiinia huomattavasti enemmän kuin energiantuotantoon tarvittaisiin lähinnä mahtuakseen kasvamaan punasolun sisällä Kiertokulun vaiheet ihmisessä Infektion ylläpito Suurimmasta osasta trofotsoiitteja kehittyy jakaantuva solumuoto, ns. skitsontti Skitsontti jakautuu 6-24 merotsoiitiksi, määrä lähinnä lajista riippuen Kun skitsontin sisältävä punasolu hajoaa, vapautuvat merotsoiitit verenkiertoon tunkeutuakseen toisiin punasoluihin Hemin detoksifiointi Kiertokulun vaiheet ihmisessä Plasmodi tekee punasolun toksisesta hemistä liukenematonta hematsoiinia eli beta-hematiinia, joka ei ole liukenemattomana enää toksista Beta-hematiini näkyy infektoiduissa punasoluissa tummanruskeana malariapigmenttinä, joka hajoavista punasoluista vapautuessaan saa aikaan sytokiinimyrskyn sitoutumalla Toll-like reseptoriin 9 (TLR-9) Nature 404, 307-310 Gametosyytit eli kantasukusolut Jotta malarian kiertokulku hyttysen ja ihmisen välillä toimisi, täytyy ihmisen verenkierrosta löytyä infektoitumattoman hyttysen pistäessä solumuotoja, jotka voivat lisääntyä hyttysessä. Nämä muodot ovat gametosyyttejä eli kantasukusoluja. Gametosyyttejä on koiras- ja naaraspuolisia (mikro- ja makrogametosyyttejä) 2

Malaria tautina Malaria on kuumeinen yleisinfektio, jossa oireita voi tulla useista elinryhmistä 200-300 miljoonaa infektiota vuodessa, 0.5-0.8 miljoonaa kuolemaa, joista 90% Afrikassa (vuonna 2010, WHO:n arvio) Infektion vakavuuteen vaikuttavat: Plasmodin ominaisuudet: malarialaji kannan lisääntymisnopeus Potilaan ominaisuudet: aiempi immuniteetti (osittain suojaava, edellyttää jatkuvaa altistumista) yleistila Mahdollinen estolääkitys Malaria-löydösmäärät Suomessa 1995-2011 70 60 50 Plasmodium falciparum Plasmodium vivax 40 Plasmodium ovale 30 Plasmodium malariae Plasmodium sp. 20 Yhteensä 10 0 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 1 kpl P. knowlesi 2011 Data: E. Tyyni, HUSLAB Tiedot koonnut /HY ja HUSLAB Malarian levinneisyys Malaria-potilaiden tulomaiden osuudet, koko Suomi 1998-2003 Etelä-Amerikka Kaakkois-Aasia ja Oseania Intian niemimaa Afrikka Itä-Afrikka Länsi- Afrikka Keski- ja Etelä-Afrikka J. Sachs and P. Malaney Nature 415, 680-685 (2002) H. Siikamäki/ Taudin levinneisyyttä rajoittavia tekijöitä Malarian itämisaika Ihmisen aikaansaannokset: Hyönteismyrkytykset Soiden raivaus Seisovan veden suojaus Potilaiden tehokas hoito Vektorista riippuvat tekijät: Anopheles-hyttyset eivät yleensä elä yli 2000 m korkeudessa Hyttynen ei siirrä jälkeläisilleen malariaa, joten kylmissä maissa tarvitaan läpi talven infektoitunut ihminen siirtämään malaria seuraavan kesän hyttysiin P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae P. knowlesi 10-15 vrk 10-15 vrk (relapsit vuosienkin jälkeen) 3-4 viikkoa (relapsit vuosienkin jälkeen) 3-4 viikkoa 10-12 vrk 3

Malarialajin vaikutus taudinkuvaan Patogeneesi Plasmodi punasolussa P. vivax ja P. ovale infektoivat vain retikulosyyttejä korkeintaan 2% punasoluista infektoituu P. malariae infektoi vain vanhoja punasoluja korkeintaan 1-2% punasoluista infektoituu P. falciparum infektoi kaikenikäisiä punasoluja jopa yli 50% parasitemioita tavataan henkeä uhkaava tila kehittyy, kun punasoluista 5-10% on infektoitunut P. knowlesi infektoi kaikenikäisiä punasoluja Kuolleisuus falciparumin jälkeen suurinta Kapillaariobstruktio Punasolun pintamuutokset Anoksia Mikrotrombit ja DIC aivot: hyperpyreksia ja kooma suoli: ripuli ja oksentelu lisämunuainen: shokki maksa: ikterus keuhkot: keuhkopöhö ja ARDS munuaiset: anuria Punasolujen hajoaminen Anemia Hemoglobinemia Hemoglobinuria Kuumereaktio Splenomegalia Punasoluista vapautunut malaria-pigmentti (hemazoin) aiheuttaa proinflammatoristen sytokiinien myrskyn (TLR9- välitteisesti), Modifioitu: E.K. Markell ja M. Voge, Medical Parasitology, Saunders 1981, Modifioitu: E. K. Markell ja M. Voge, Medical Prasitology, Saunders, 1981 Malarian oireet Rosettoituminen Oireet usein epäspesifisiä: päänsärkyä, lihaskipua, väsymystä, vatsakipua, hikoilua, pahoinvointia, ripulia, tajunnan tason laskua Klassinen kuumehorkka: kuume nousee nopeasti ad 39-41.5 vilunväristyksiä, vapinaa kesto 10-90 min kuume laskee 4-8 tunnin aikana Plasmodium-laji vaikuttaa kuumesykliin: P. vivax ja P. ovale: 2 vrk välein P. malariae: 3 vrk välein P. knowlesi: 1 vrk välein P. falciparum: usein jatkuva kuume P. falciparum P. malariae P. vivax 1. pv 2. pv 3. pv 4. pv Korreloi lasten vakavaan malariaan Vain osa P.f. kannoista kykenee aiheuttamaan punasolujen rosettoitumisen Rosettoitumista välittää proteiiniperhe PfEMP-1 Osa PfEMP-1 varianteista on erityisen takertuvia toisiin punasoluihin, osa taas endoteelisoluihin Kliiniset ja laboratoriolöydökset Hiussuonivauriot Kliiniset löydökset suurentunut perna joskus suurentunut ja aristava maksa harvoin ikterus Laboratoriolöydöksiä: anemia joskus leukopenia trombosytopenia CRP 40-100 liittyvät käytännössä pelkästään P. falciparum-infektioihin infektoituneet punasolut takertuvat toisiinsa, terveisiin punasoluihin ja endoteelisoluihin seurauksena solujen kertyminen hiussuoniin (sekvestroituminen) mikroverenkierron obstruktio hapensaanti vähenee kudosvauriot (esim aivomalaria tai munuaisvauriot) 4

Plasmodien vastainen immuunipuolustus Sporotsoiitti hakeutuu nopeasti maksaan, mutta on hetken altis vasta-aineille ja komplementille Maksavaiheessa eliö parasitoforisessa vakuolissa; maksavaihe kestää vain muutaman päivän tällöin CD8+ T-solut voisivat toimia Punasoluissa eliö suojassa vastaaineilta, komplementilta ja soluvälitteiseltä immuniteetilta Perna pyrkii poistamaan infektoituneet punasolut ei onnistu, jos ne tarttuvat muualle kapillaarien seinämiin Malarian hoito Vitaalitoimintojen seuranta ja tarvittaessa ylläpitohoito Malarialääkitys kiniini meflokiini artemisiniini-yhdistelmähoito Tarvittaessa verenvaihto (parasitemia yli 10%) P. vivax ja P. ovale: klorokiini ja lisäksi maksamuodot tuhoava primakiini ja I. Seppälä, Immunologia, Duodecim 2011 Osittainen malaria-immuniteetti Malarian ehkäisy Kliinisen malarian riski iän funktiona endeemisellä alueella asuvalla en.impact-malaria.com/iml Pitkään endeemisellä alueella eläneille kehittyy osittainen immuniteetti malariaa vastaan Kliinistä tautia ei yleensä kehity Jos malariaan sairastuu, on tauti lievä; ei kuolleisuutta Osittaisen immuniteetin ylläpito edellyttää jatkuvaa altistusta malarialle Suomalaisen lääkärin näkökulmasta merkittävää lähinnä kotiseuduillaan vierailevien maahanmuuttajien osalta Oleellinen riski saada kliininen malaria suojautuminen pistoilta hyttyskarkotteet pitkähihaiset/-lahkeiset vaaleat vaatteet vältettävä ulkona liikkumista hämärän ja pimeän aikaan hyttysverkko on tehokas, varsinkin hyönteismyrkytettynä estolääkkeet eivät poista suojautumiskeinojen tarvetta eivät estä malariatartunnan saamista 100% varmuudella pystyvät yleensä estämään vaikean taudin kehittymisen aloitettava 1-3 viikkoa ennen matkaa, jotta mahdolliset sivuvaikutukset havaitaan jatkettava 4 viikkoa matkan jälkeen, jotta juuri ennen paluuta saadut infektiotkin tulisi estettyä Eivät poista vivax- ja ovale-malarioiden relapsiriskiä Miksi tehokasta malariarokotetta ei ole? Malaria-diagnostiikan nyrkkisääntö: 1. Rokotteet perustuvat yleensä vasta-ainevälitteiseen immuniteettiin Malariassa eliö on lähes koko infektion ajan maksa- tai punasolujen sisällä ja siirtyessään solusta toiseen kontaktiaika plasmaan on lyhyt ja naapuripunasolut ovat vieressä (kapillaaritukokset, rosettoituminen) Vasta-aineita pitäisi olla jatkuvasti paljon verenkierrossa 2. Rokotteilla voidaan saada jonkinlaista tehoa soluvälitteisen immuniteetin kautta Ainoa käytössä oleva vain soluvälitteisyyteen perustuva rokote on BCGrokote, jonka suojavaikutus on lyhytaikainen Malariassa soluvälitteinen immuniteetti voi olla tehokas vain maksavaiheessa, joka on lyhyt 3. P. falciparum kannoissa on paljon vaihtelevuutta Yrityksiä: Sfp66, CSP, NYVAC-Pf7, [NANP]19-5.1, RTS,S Näköpiirissä ei ole matkailijoille soveltuvaa malaria-rokotetta Malaria-alueelta tulleella kuumepotilaalla on malaria kunnes toisin todistetaan 5

Malarianäytteet Viides ihmiselle malariaa aiheuttava laji Sively- ja paksupisaranäytteet Luotettavat perusnäytteet Sivelyvalmisteet mikroskopoidaan heti sairaalan labrassa Kaikki paksupisarat ja osa sivelyvalmisteista lähetetään parasitologian laboratorioon tutkittaviksi kaikista näytteistä Päivystystilanteissa voidaan käyttää myös pikatestejä Yleensä P. falciparumin suhteen herkkyys parempi kuin muiden Plasmodium-lajien suhteen Pikatestin lisäksi otetaan aina mikroskopianäytteet, jotka tutkitaan joko lyhyesti heti tai paremmin välittömästi päivystysajan jälkeen Neljä ihmisen malarialajia ei tartu eläimiin (joskin P. vivax voi joskus tarttua apinoihin) Makaki-apinoiden Plasmodium knowlesi voi tarttua ihmiseen Esiintyy Malesiassa ja lähialueilla Malesiassa paikallisen väestön malariasta paikoin yli 30% on P. knowlesin aiheuttamaa Turisteilla harvinainen, kuvattu yksi 1965, Suomesta toinen 2007, sittemmin Ruotsista, Hollannista, USAsta jne. Therapiafennica.fi Malarian käytännön diagnostiikka 1. Onko malaria? 2. Mikä laji? vaikuttaa hoitoon: P. falciparum: resistenssiongelma, vakavampi tauti P. vivax ja P. ovale: maksamuotojen häätö lisälääkkeellä 3. Parasitemian aste? parasitemian aste ei suoraan korreloi taudin vaikeuteen falciparum-malaria voi olla tappava, vaikka parasitemia-aste olisi alle 0.1% perifeerisessä veressä P. knowlesi Aiemmin ajateltiin olevan vain makakiapinoiden ja lehtiapinoiden malaria Kaakkois-Aasiassa Käytettiin 1930-luvulla kupan hoitoon kuumeen indusoijana, mutta johti lisääntyneeseen kuolleisuuteen Kuolleisuutta (1-2%) Morfologisesti kuten P. malariae A. Kantele and Clin Inf Dis 2011 P. falciparum P. vivax P. ovale (vas) P. malariae (oik) 22-vuotias Kenianmatkaaja Aikaisemmin terve 22-vuotias opiskelijamies tulee sairaalan ensiapuun kuumehorkan vuoksi (39.5 C). Palannut 8 päivää aiemmin kolmen viikon turistimatkalta Keniasta malariaaltistus 8-28 pv sitten, jossa käyttänyt malariaprofylaksiana klorokiinia (väärä estolääke). Toteat statukseltaan hyväkuntoisen hikoilevan potilaan. Iho siisti, ei lymfadenopatiaa. Suu ja nielu siistit. Sydämestä ja keuhkoista ei auskultoiden erityistä. Pulssi 110/min. RR 130/80. Vatsa on myötäävä ja aristamaton, suoliäänet tavalliset. Nilkoissa ei turvotusta. Trombosytopenia 6