Nikotiiniriippuvuuden monimuotoisuus - ilmiasu ja perimä Jaakko Jaakko Kaprio Kaprio ja ja Ulla Ulla Broms Broms Helsingin yliopisto, Kansanterveystieteen laitos Hjelt-instituutti, Kansanterveystieteen osasto, Helsingin yliopisto Terveyden ja Hyvinvoinnin Laitos Department of Public Health / Ulla Broms / SRNT Europe 2010, Bath www.helsinki.fi/yliopisto 2.12.2010 1
Geneettisiin ja ympäristötekijöihin painottuvia kaksos- ja perhetutkimus, jossa tarkastellaan suomalaisten aikuisten tupakointia ja nikotiiniriippuvuutta
Tupakointi ja nikotiiniriippuvuus kansanterveyden kannalta yksi merkittävimmistä terveysriskeistä Lähes kaikki muista päihteistä riippuvaiset ovat tupakoijia Näissä tutkimuksissa pyritään ymmärtämään ilmiön sekä ympäristöön että perinnöllisyyteen liittyviä tekijöitä Tarkastelunäkökulman valintaan vaikutti: Tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden on havaittu kulkevan perheissä ja niillä on arvioitu olevan vahva perinnöllinen osuus. Tiedossa sosioekonomisia ja sosiaaliseen tukeen ja yhteiskunnallisiin toimiin liittyvä tekijöitä, joilla on merkittävä asema tupakoinnin jatkamisessa ja lopettamisen vaikeudessa Tupakointiin, ennaltaehkäisyyn ja nikotiiniriippuvuuteen liittyvien tekijöiden ymmärtäminen ja riippuvuuden mittaaminen tärkeitä alueita tutkia ajatellen tupakoinnin lopettamisen vaikeutta ja suhteellisen vähäistä tutkimuksen määrää aihepiiristä
Useita riippuvuuden teorioita ja malleja Nikotiiniriippuvuutta voidaan tarkastella eri teoreettisista näkökulmista, teorioita on hyvin paljon eikä konsensusta eri mallien ja teorioiden kesken varsinaisesti ole Positiivinen vahvistaminen (Glautier et al. 2004) Negatiivinen vahvistaminen (Eissenberg et al. 2004) Kognitiivinen ja sosiaalinen oppiminen (Brandon et al. 2004) Bio-behavioraalinen malli (Lerman & Niaura 2002)
Tupakointikäyttäytymisen ja tupakkariippuvuuden prosessinomaisuus PERINTÖTEKIJÄT Yleinen riippuvuusalttius, Nikotiiniherkkyys, Nikotiinimetabolia Terveysvaikutukset Nikotiinialtistus sikiönä Tupakointia vahvistavat mekanismit Tupakoinnin kokeilu, aloittaminen Nikotiiniriippuvuus Tupakointikäyttäytymisen vakiintuminen Lopettaminen Jatkaminen Haittojen vähentäminen Sosiodemografiset, Psykologiset, Sosiaaliset, Yhteiskunnalliset TAUSTA- JA YMPÄRISTÖTEKIJÄT Lerman C & Niaura R 2002, Applying genetic approach to the treatment of nicotine dependence, Oncogene 21(48), 7412-7420; Kuvion muokannut ja laajentanut Korhonen, Kaprio, Broms
Väitöskirjan osatutkimukset I Broms U, Silventoinen K, Madden PAF, Heath AC, Kaprio J. Genetic architecture of smoking behaviour: a study of Finnish adult twins. Twin Research and Human Genetics 2006;9:64-72. II Broms U, Madden PAF, Heath AC, Pergadia ML, Shiffman S, Kaprio J. The Nicotine Dependence Syndrome Scale in Finnish Smokers. Drug and Alcohol Dependence 2007;89:42-51. III Loukola A, Broms U, Maunu H, Widén E, Heikkilä K, Siivola M, Salo A, Pergadia ML, Nyman E, Sammalisto S, Perola M, Agrawal A, Heath AC, Martin NG, Madden PAF, Peltonen L, Kaprio J. Linkage of nicotine dependence and smoking behaviour on 10q, 7q and 11p in twins with homogeneous genetic background. The Pharmacogenomics Journal 2008;8:209-219. IV Broms U, Silventoinen K, Lahelma E, Koskenvuo M, Kaprio J. Smoking cessation by socioeconomic status and marital status: the contribution of smoking behavior and family background. Nicotine & Tobacco Research 2004;6:447-455.
Myöhäinen aloitusikä ennusti lopettamista miehillä OR 3.30 95%CI 1.52-1.17 naisilla OR 3.17 95%CI 1.40-7.19 Vähäinen päivittäinen tupakointimäärä (5-9 savuketta) miehillä OR 2.57 95%CI 1.76-3.75 ja naisilla OR 2.66 95%CI 1.61-4.41 Vähäinen nikotiinimäärä / savuke (0.6-0.8 mg / savuke) miehillä OR 3.15 95CI 2.13-4.65 naisilla OR 3.03 95%CI 1.06-8.62 Päivittäinen savukemäärää on yksi tupakkariippuvuuden mittari (Etter et al. 1999, West 2006) Broms et al. 2004 NicTob Res
Korkea koulutus ja ammattiasema olivat yhteydessä todennäköisyyteen lopettaa tupakointi 11 10 9 Adjusted odds ratios 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Primary school or less Primary school and 1 year vocational school Senior high school Matriculation examination Men University degree Women Adjusted for age, social class, number of cigarette per day, age at initiation and nicotine mg/cigarette. Primary school is the reference category (OR=1) Broms et al. 2004 NicTob Res
Miesten osalta parisuhteessa pysyminen ja parisuhteen solmiminen edesauttoivat tupakoinnin lopettamista 4 3,5 Adjusted odds ratios 3 2,5 2 1,5 1 0,5 17% 12% 6% 65% 0 Remained unmarried Got married Divorced or widowed Remained married Niillä mieskaksosilla, jotka jatkoivat tupakointia, oli pienempi todennäköisyys siirtyä parisuhteeseen seuranta-aikana verrattuna heidän kaksospariin, joka oli lopettanut tupakoinnin Adjusted for age, education, social class, number of cigarette per day, age at initiation and nicotine mg/cigarette. Remained unmarried is the reference category (OR=1) Broms et al. 2004 NicTob Res
Puolet tupakointikäyttäytymisen ja kolmasosa nikotiiniriippuvuuden eroista selittyi yksilöiden välisillä geneettisillä eroilla Klassisen kaksosmallinnuksen laajennuksella voidaan määritellä sairauden taustaa mittaamalla geneettistä yhteneväisyyttä eri vaiheissa: esim. tupakoinnin aloittaminen, tupakoijana pysyminen ja tupakkariippuvuus (Broms et al, Twin Res 2006, Morley et al, Psychol Med, 2007) Perintötekijät vaikuttavat miehillä vahvemmin tupakoinnin aloittamiseen ja lopettamiseen ja naisilla tupakoinnin määrään Tupakoinnin määrään ja lopettamiseen vaikuttavat perintötekijät osoittautuivat suhteellisen riippumattomiksi niistä perintötekijöistä, jotka vaikuttavat tupakoinnin aloittamiseen ts. Aloittamiseen ja riippuvuuteen näyttävät vaikuttavan eri geenit - Tupakoinnin genetiikka vilkkaan tutkimuksen kohteena Photo: BMJ Oct 6,2001
Liittyy runsas ja pakonomainen tupakkatuotteiden käyttö, sietokyvyn kasvu, käytön säännöllisyys ja vieroitusoireet. APA 1994 Tupakka sisältää nikotiinia, joka on tupakansavussa helposti imeytyvässä muodossa. Nikotiini imeytyy keuhkoverenkiertoon, ylittää veri-aivoesteen ja on 5-10 sekunnissa aivojen reseptoreissa ja tuottaa pian tupakoijalle kaivatun hyvänolon tunteen Mittaaminen Nikotiiniriippuvuus Haustein 2003, Le Houezec 2003, Mustonen 2004 Ensimmäinen malli Fysiologinen riippuvuus (FTND) Psykiatrisen diagnosoinnin traditio (DSM-IV, ICD-10) Toinen malli Yksiuloitteinen (FTND, DSM-IV) Moniuloitteiset kategoriat (Etter 2005, Hudmon et al. 2003, Piper et al 2004, Shiffman et al. 2004 (NDSS = Nicotine Dependence Syndrome Scale)
FTND Fagerström Test for Nicotine Dependence Kliinisessä käytössä ennustaa repsahduksia melko hyvin Helppokäyttöinen kuusi kysymystä Kaksi tärkeintä kysymystä: Päivittäinen savukemäärä Kuinka pian heräämisen jälkeen poltaa ensimmäisen savukkeen Pisteitä 0-10, voidaan dikotomisoida Väestötasolla keskiarvo noin 3 Kliinissä aineistoissa noin 5 Fyysinen riippuvuus Perustuu matalaan nikotiinitasoon aamulla kun yön aikana nikotiinia poistunut elimistöstä Heatherton & Kozlowski 1991 Yksiulotteinen
DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Psykiatrinen diagnostinen haastattelu Kliinikot ja koulutetut haastattelijat 3 oiretta seitsemästä (7) täyttää nikotiiniriippuvuuden ehdon Dikotominen kliininen nikotiiniriippuvuusdiagnoosi Mahdollista käyttää myös oireiden lukumäärää tutkimustyössä Hallinnan menettäminen APA1994 DSM V kotisivut: http://www.dsm5.org/pages/default.aspx
NDSS Nicotine Dependence Syndrome Scale Saul Shiffmanin kehittämä Moniuloitteinen Koko mittarissa 31 väitettä Likert-asteikko Mittaa viittä nikotiiniriippuvuuden osa-aluetta: Pakonomaisuus (drive) Ensisijaisuus (priority) Jatkuvuus (continuity) Kaavamaisuus (stereotypy) Sietokyky (tolerance) Shiffman et al. 2004. Nicotine & Tobacco Research
NDSS:n viisi faktoria Pakonomaisuus Himo polttaa - vieroitusoireet Jos en ole tupakoinut vähään aikaan, minun on poltettava savuke, jotta en tuntisi oloani epämukavaksi. Poltan suunnilleen saman verran viikonloppuisin kuin arkisin Ensisijaisuus Tupakoinnin ensisijaisuus muihin asioihin verrattuna Jatkuvuus Poltettujen savukkeiden määrä pysyminen samana eri tilanteissa Vältän ravintoloita, joissa tupakointi ei ole sallittua, vaikka niiden tarjoama ruoka olisikin mielestäni hyvää. Poltan savukkeita melko tasaisesti pitkin päivää. Kaavamaisuus Säännönmukaisuus ja samanlaisuus ympäristöstä riippumatta Tunteakseni oloni tyytyväiseksi, joudun polttamaan nykyisin paljon enemmän kuin alkuaikoina. Shiffman et al. 2004 Sietokyky Tarvitaan enemmän nikotiinia vaikutuksen aikaansaamiseksi
Pearson correlation of other smoking measures with the sum score of NDSS Measurement FTND # of DSM- IV symptoms Quantity of cigarettes * Maximum cigarettes ** Sum score 0.62 0.51 0.45 0.44 of NDSS (0.59-0.66) (0.47-0.55) (0.40-0.50) (0.39-0.49) * Quantity of cigarettes smoked per day during period of heaviest smoking ** Maximum cigarettes smoked in a 24-h period DSM-IV 53% nykypolttajista Kolmella eri mittarilla (FTND, DSM-IV, NDSS) -> 3/4 nykypolttajista nikotiiniriippuvaisia (n=1157) Broms et al. 2007 Drug and Alcohol Dependence NTR
Nikotiinimittarit ja seerumin kotiniinitaso FINRISKI 2007 aineistossa www.helsinki.fi/yliopisto
Tupakointiprevalenssi on laskenut ovatko loput tupakoijat sitten entistä riippuvaisempia? Country Current smokers % ND (FTND score) Author Sweden 16 High (4.6) Furberg 2006 USA 19-20 High (4.4-4.6) Shiffman 2001, Furberg 2005 Finland 23 Middle (3.5) Puska 1994 Netherlands 26 Low (2.9) Vink 2005 Norway 30 Low (2.8) Kraft 1998 Germany 37 Low (2.8) John 2003 Source: Fagerström & Furberg 2008
Seerumin kotiniini Itsearvioitu tupakointistatus ei aina luotettava erityisesti jos painetta tupakoimattomuuteen Kotiniini on nikotiinin pitkäaikainen aineenvaihduntatuote, jonka puoliintumisaika on noin16 h Voidaan eristää plasmasta, syljestä ja virtsasta Paras hyväksytty nikotiinin saannin markkeri
Sukupuolierot Naiset mittereilla mitattuna vähemmän riippuviaisa (e.g. Fagerström & Furberg 2008) Naiset raportoivat vaikemapia nikotiinivieroitusoireita (Hatsukami et al. 1995) Naisten vaikeampi lopettaa tupakointi (Capeda-Benito et al. 2004, Shiffman & Paton 1999) Sukupuolierot tupakointiprevalennseissa vaihtelevat eri kulttuureissa eri ajankohtina, mutta sukuouolierot ovat kapaimmat kehittyneissä maissa kun taas kehitysmaissa suuremmat erot sukupuolten välillä (Crofton 1990, McLellan 1995)
Mittareiden tarkastelua FINRISKI 2007- aineistossa Paljonko päivittäinen savukkeiden polttaminen (CPD) selittää veren kotiniinipitoisuuden vaihtelusta? Selittävätkö nikotiiniriippuvuusmittarit kotiniinitasoa enemmän vai vähemmän kuin CPD?
The flow chart of the FINRISK 2007 smoking sub-sample data collection Data collection - 1746 ever smoking (25-64 y) - Five different representative regions of Finland - Questionnaire - Health examination - Cross-sectional Sokras n=5024 Smoking sub-sample n=1922 Population representative based sample N=10000 (5 regions) Participjants n=6254 Smoking sub-sample n=2542 No-Sokras n=1230 Current smokers, Two regions (Oulu and North Karelia provinces) "Daily or occational smoker?" (Q69, kys 91) n=400 Ever smokers, Three regions (Helsinki/Vantaa, Turku/Loimaa and North Savo) "Smoked at least 100 cigarettes?" (KY77, kys88) n=1522 Respondents n= 350 (to non-answered, the questionnaire was resent, n=32) Non-respondents n=50 Respondents n=1396 (to non-answered, the questionnaire was resent, n=135) Non-respondents n=126
Kotiniini Kotiniini määritettiin verinäytteistä kaasukromatografiamenetelmällä (ng/ml) THL:ssa Arvot vaihtelivat 5 ja 609 ng/ml välillä Menetelmä Pearson korrelaatio ND mittareiden ja kotiniinin välillä Lineaarinen regressiomalli kuvaamaan vaihtelua, jonka kotiniinitaso selittää mittareista
Heavy smokerit polttavat eri tavoilla (ei koko savuketta, erilainen inhalointi, erilaisia savukkeita) Naiset saattavat raportoida huolellisemmin tupakointiaan Miehillä voi olla enemmän sekoittavia tekijöitä, joita emme ole huomioineet
Nikotiiniriippuvuumittarit eivät selittäneet kotiniinin vaihtelua kovinkaan paljoa enemmän kuin savukemäärä (CPD) Kuitenkin heräämiskysymys (TTF) itsekseen selitti kotiniinin saannin variaatiosta suhteellisen paljon FTND toimii nikotiinin saannin mittarina itsekseen ilman CPDkysymystä CPD ja TTF-kysymykset toimivat kliinisessä työssä, kotiniinin saannin mittareina toimivat hyvin Muilla mittareilla on tärkeä sija nikotiiniriippuvuuden monimuotoisuuden ymmärtämisessä
Suuntaa-antavia painotuksia nikotiiniriippuvuusmittareille FTND HSI HONC NDSS FYYSINEN - fyysinen riippuvuus nikotiinista - sietokyvyn kasvu PSYYKKINEN - selviytyminen, pärjääminen SOSIAALINEN - vihjeet tupakasta ** ** * ** ** * ** ** ** = vahva painotus mittarissa tälle alueelle * = painotus mittarissa myös tälle alueelle Ollila et al. 2010 Duodecim
LOPPU Diurnal type and Nicotine dependence LOPUT slidet ovat varalla 2.12.2010 Lääketieteellinen tiedekunta / 27 Illustration Henkilön by Matt nimi Murphy / Esityksen NATURE nimi Vol 458,12 March 2009, Melissa Lee Phillips reports
Iltatyypit ovat useammin päivittäistupakoijia suomalainen kaksos- ja perhetutkimus
Earlier studies have associated diurnal type with smoking Ishihara et al. 1985: Study of Japanise university students showed that evening types were more likely to be smokers than were morning types (49% of evening types were smokers,vs. 8% of morning types) Heikkinen et al. 2009: Among one birth cohort of Finnish 15-16 year olds in the city of Kotka (N=545), morning types were twice as likely to cease smoking Wittmann et al. 2006: Study of 14 to 94 y adults of German and Austrian (N=501) indicated that smokers tend to be evening types.
2.12.2010 30
Suomalaisten kaksosten seurantaaineisto (N=23 289) ja nikotiiniperheaineisto Aamutyyppiseksi itsensä arvioi noin 27% ja iltatyypeiksi noin 10% Iltatyyppisillä lähes kolme kertaa suurempi riski (OR 2.91) olla päivittäinen tupakoija verrattuna aamutyyppisiin Broms et al. 2010 Addiction
Logistic regression odds ratios for risk to be current / ever smoker. Panel analysis of smoking status by diurnal type for 1975, 1981 and 1990 survey data Current Ever All Men Women All Men Women Morning person 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 Somewhat morning person 0.96 (0.86, 1.07) 0.86 (0.74, 1.00) 1.11 (0.94, 1.31) 0.89 (0.80, 1.00) 0.78 (0.66, 0.92) 1.07 (0.90, 1.25) Somewhat evening person 1.44 (1.29, 1.61) 1.23 (1.06, 1.42) 1.83 (1.56, 2.14) 1.28 (1.15, 1.43) 1.15 (0.97, 1.35) 1.59 (1.37, 1.86) Evening person 2.91 (2.50, 3.38) 2.73 (2.22, 3.36) 3.37 (2.71, 4.19) 2.67 (2.27, 3.14) 2.69 (2.12, 3.4) 3.22 (2.58, 4.02) Adjusted for age Broms et al. 2010 Addiction
Riski nikotiiniriippuvaisuuteen (DSM-IV) oli lähes kolminkertainen verrattuna aamutyyppisiin Aamuihminen 1.00 DSM-IV nikotiiniriippuvuus OR 95% LV % of DSM-IV 48 Jonkin verran aamuihminen 1.09 0.67, 1.75 50 Jonkin verran iltaihminen 1.39 0.89, 2.18 58 Iltaihminen 2.78 1.64, 4.72 73 Vakioitu iällä ja sukupuolella Broms et al. 2010 Addiction
Iltaihmisten hankalampaa lopettaa tupakointi ts. he eivät lopettaneet niin usein kuin aamuihmiset Tutkimuksessa otettiin huomioon elämäntyytyväisyys, masennus ja humalajuominen -> ei merkittävää vaikutusta tuloksiin Viitteitä päivärytmisyyden itsenäisestä vaikutuksesta tupakointiin Broms et al. 2010 Addiction
FINRISKI 2007 Miten tupakointistatus ja nikotiiniriippuvuus eroavat päivärytmisyyden eri luokissa Population based representative sample (25-64 y) Target N=10000 Diurnal type and smoking status Blood sample for cotinine measures N= 7162 participants Smoking sub-sample of ever smokers detailed smoking and nicotine dependence assessment N=1746 respondents
Mitä ilmiön taustalla? - Voidaan olettaa, että taustalla on perimään liittyviä eroja - Aiemmassa suomalaistutkimuksessa on havittu, että perinnöllisyys selittää noin puolet päivärytmisyyden vaihtelusta (Koskenvuo et al. 2007) - Yhteys joidenkin geenien (Per) ja alkoholinkäytön kautta glutaminergiseen systeemiin löydetty (Spanagel et al. 2005) -Glutaminergiset reseptorigeenit näyttävät liittyvän tupakointikäyttäytymiseen (Vink et al. 2009, Wang and Li 2010 ) --> Siten on mahdollista, että on olemassa tiettyjen geenien linkki päivärytmisyyteen 2.12.2010 Department of Public Health / Ulla Broms / SRNT 36 Bath
Farmakologia - Toisaalta myös nikotiinin farmakologiset ominaisuudet - Tupakointia ja aamu-iltatyyppisyyttä yhdistää samat aivojen toimintatavat ja nikotiini vaikuttaa aivojen mielihyväkeskuksiin ja ratoihin - Nikotiini on stimulantti ja saattaa auttaa tupakoijaa pysymään hereillä pidempään - Nikotiini on nikotiiniasetyylikoliinireseptoreiden suora agonisti ja aktivoi mesolimbistä dopamiinirataa ja endogeenistä opioidipeptiidisysteemiä 2.12.2010 Department of Public Health / Ulla Broms / SRNT 37 Bath
Ympäristö Altistuvatko iltatyypit enemmän ympäristöille, jotka tukevat tupakointia ja saattavat olla vaikeuttamassa tupakoinnin lopettamista? 2.12.2010 Department of Public Health / Ulla Broms / SRNT 38 Bath Photo: AP Graphics Bank