Terveys, tiede ja tulevaisuus TOMI MÄKELÄ Valmistautumista genomilääketieteeseen Kovasta medianäkyvyydestään huolimatta ihmisen genomin selviäminen ei ole mullistanut käytännön lääketiedettä yht äkkisesti tai radikaalisti. Biotekniikan rooli on jo vuosikymmeniä ollut keskeinen useissa lääketieteen edistysaskelissa, kuten rokotteiden, antibioottien ja insuliinin keksimisessä eivätkä geenitkään ihan uusia tulokkaita ole. Muutoksen tuulia puhaltaa kuitenkin käytännön lääketieteessä. Yhä useam pi ta vallinen sai raus ja sen hoi to tai ehkäisy on kytköksissä genomilääketieteeseen. Muutosten kiihtyvä vauhti näkyy myös tutkimuksessa, jossa menestymiseen tarvitaan yhä tiiviimpää ja laajempaa yhteistyötä eri alojen ammattilaisten kesken. Uusien genomisten työkalujen käyttöön saattaminen vaatii lisäksi panostusta käytännön lääkärien ja lääketieteen opiskelijoiden koulutukseen. Bioalan yritysten vuoristorataa muistuttavat osakekurssien muutokset heijastavat niitä kovia odotuksia ja paineita, joita tähän alaan on kohdistettu. Kovat odotukset biotekniikan nousemisesta perustuvat molekyylibiologian ja genetiikan saavutuksiin perustutkimuksen saralla. Näyttöäkin näistä saavutuksista on, kuten imatinibin (Glivec) asema kroonisen myelooisen leukemian täsmälääkehoitona, anti-tnf-alfa-terapiat ja useat vielä loppuvaiheiden tutkimuksissa olevat tuotteet (Joensuu 2002, Veromaa 2003). Ihmisen ja monien muiden lajien genomien selvittäminen on uudella tavalla kasvattanut intoa bioalaa kohtaan. Toiveena on ollut, että tämän»elämän kirjan» tulkitseminen ratkaisisi lääketieteen suuria avoimia kysymyksiä (Peltonen-Palotie 2001, Bell 2003). Puhutaan genomiikasta ja siitä, miten uudet genomilähtöiset mene- telmät ovat muuttamassa lääketiedettä, ja näitä aiheita on käsitelty myös tämän lehden teemanumeroissa (Genomi-teema 16/2000 ja Omiikat-teema 11/2002). Mutta missä mennään genomilääketieteessä, jos asiaa katsotaan ihmisten terveyden edistämisen kannalta? Nopeammin aseita infektiotauteja vastaan mahdollisuus kehitysmaille Näyttöä genomien selvittämisen hyödyistä terveydelle on esimerkiksi rokotteiden kehittämisen alueelta. Hepatiitti B- ja C- ja meningokokkirokotteiden (MenB) kehityksessä kyseisten mikrobilajien genomien kartoitus on ollut ratkaisevassa osassa, ja työ on käynnissä myös mm. klamydian, stafylokokin, malarian aiheuttajan ja yersinian osalta (Weatherall 2003). Genomien selvityksen sivutuotteena kehittyneet nopeat sekvensointitekniikat oli- Helsingin yliopisto, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim ja Suomen Akatemia järjestivät 27. 28.10.2003 Biomedicumissa seminaarin Terveys, tiede ja tulevaisuus. Tämän seminaarin esitelmät julkaistaan sarjana Aikakauskirja Duodecimissa. Duodecim 2004;120:2399 404 2399
BRCA KUVA 1. Tautigeenin löytyminen on kuin mäen päältä löytynyt virstanpylväs (BRCA1), jonka kohdalla taudin ratkaisu (linna) tuntuu olevan varsin lähellä. Matka linnaan vie kuitenkin metsän läpi, jossa oikean tien löytäminen vaatii kärsivällisyyttä ja reittien johdonmukaista selvitystä. Kuva Couzinin 2003 mukaan. vat keskeisiä myös uskomattomalla vauhdilla edenneessä SARSin aiheuttajan tunnistamisessa. Genomiikan kehitys- ja tutkimustyön katsotaan usein kuuluvan kehittyneiden maiden intressipiiriin ja näin toimivan kehitysmaita vastaan. Siksi genomiset lähestymistavat eivät ole saavuttaneet kansainvälisten terveysjärjestöjen prioriteettilistan kärkisijoja. Kuitenkin esimerkiksi talassemiassa on pystytty selvittämään eri etnisille taustoille ominaiset mutaatiot, ja tämän seurauksena taudin diagnostiikka ja hoito on tehostunut siinä määrin, että taudin esiintyvyys on selvästi pienentynyt Välimeren maissa, ja sama suuntaus näyttäisi olevan leviämässä Intiaan ja Kaakkois-Aasiaan. Yksinkertaiset diagnostiset testit ja suunnitelmallinen paikalliskoulutus ovat parantaneet leishmaniaasi, dengue- ja leptospiroositilannetta Nicaraguassa ja malariatilannetta Tansaniassa. Malariagenomiprojektin seurauksena on löytynyt viitteitä siitä, että ihmisten alttiudessa sairastua malariaan on geneettistä vaihtelua, mikä voi vaikuttaa merkittävästi malarianehkäisystrategioihin tulevaisuudessa. Jos näitä kehitysmaiden kannalta tärkeitä hankkeita saadaan jatkettua ja laajennettua, genomiikan he2400 delmät eivät ainakaan olisi suurentamassa kuilua pohjoisen ja etelän välillä. Itsestään selvä on myös näiden hankkeiden potentiaali terveyden edistäjänä globaalisti. Se, miten tätä potentiaalia hyödynnetään, onkin sitten terveydenhuollon päätöksenteon vaikeita ongelmia (Huttunen 2004). Jos ja kun työkalut malarian tai AIDSin eradikoimiseksi ovat biotekniikan avulla käytettävissä, jää vielä nähtäväksi, löytyykö yhteisiä resursseja niiden hyödyntämiseen. Siltojen rakentaminen geenien ja sairauksien välille vaatii kärsivällisyyttä Mikä on uuden genomilääketieteen vaikutus yhteiskuntamme suuriin tappajiin, kuten syöpään, aikuisiän diabetekseen tai sydäntauteihin? Tällä saralla on selkeästi aistittavissa pettymystä ja epäuskoa mm. potilaita hoitavien kliinikoiden taholta. Tämä ei ole mikään ihme, ovathan perustutkijat jo vuosia rummuttaneet syöpä-, astma-, rasva- ja ties mistä geeneistä ilman, että käytännön lääketiede olisi paljonkaan muuttunut potilaan tai kliinikon näkökulmasta. Tutkijan näkökulmasta syytä tähän ei ole vaikea T. Mäkelä
Psoriaasi Masennus Skitsofrenia Diabetes Astma Sydäntaudit Syöpä Multippeliskleroosi Perimällä merkittävä osuus Perimällä pienempi osuus KUVA 2. Perimän osuutta eri tautien synnyssä voidaan tarkastella akselilla, jolle yhä useampi tavallinenkin tauti osataan sijoittaa. Perimän tautikohtaisen painoarvon selvittäminen auttaa geneettisten hoitomahdollisuuksien arvioinnissa. Kuva Chakravartin ja Littlen 2003 mukaan. nimetä, sillä geenien toteaminen taudinaiheuttajaksi on usein vasta ensi askel geenin toiminnan selvittämisessä, joka usein vaatii valtavia resursseja ja vuo sien uurastamista. Tästä havainnollistaa erinomaisesti Jennifer Couzinin esittämä BRCA1-geeniin liittyvä vertaus (Couzin 2003). Geenin löydyttyä tuntui ensin melkein siltä kuin se olisi ratkaissut rintasyövän ongelmat (kuva 1). Matkan edetessä selkeältä näyttänyt reitti kohti taudin selvitystä muuttui kuitenkin haaroittuneeksi poluksi synkässä metsässä. Taustalla toimiva BRCA1-geenin biologia ja fysiologia ovatkin huomattavasti monimutkaisempia kuin aluksi oletettiin. Tämä ei silti tarkoita sitä, etteikö tehty työ olisi arvokasta ja välttämätöntä pidemmällä aikavälillä; usein vain joudutaan kokeilemaan useampaa polkua, ennen kuin linna metsästä löytyy. Kuljettu matka nopeutuu, jos kuten BRCA1:n tapauksessa osa poluista on tuttuja esimerkiksi malliorganismeilla tehdyn perustutkimuksen ansiosta. Selvää tietenkin on, että ilman rohkeaa ja määrätietoista sukellusta metsään linnaa ei koskaan tavoiteta ja että matka vaatii kärsivällisyyttä, jota tässä tapauksessa kysytään eniten potilailta ja hoitavilta kliinikoilta. Perimä ja ympäristö nivoutuvat yhteen Monet kansantautimme eivät selity yhden geenin virheellä perimässä vaan ovat monien geenien aiheuttamia. Lisäksi mutkia matkaan tuo se, että jokaisen yksilöllinen perimä vaikuttaa Valmistautumista genomilääketieteeseen osaltaan mahdollisen sairauden kulkuun. Genomi lääketiede on alue, jolla pyritään arvioimaan sairauksien geneettisten komponenttien ja ihmisten perimän yksilöllisten ominaisuuksien huomioimista hoidoissa (Varmus 2002, Bell 2004). Jo nykyisen tietämyksen valossa pystymme sijoittamaan useita tavallisia sairauksia akselille, jolla perimän osuuden painoarvo vaihtelee suuresta vähäiseen (kuva 2) (Chakravarti ja Little 2003). Psykiatriassa on puhuttu viime aikoina runsaasti geneettisistä komponenteista sairauksien aiheuttajina (Merikangas ja Risch 2003), ja aikuisiän diabeteksen alttiusgeenejä on löydetty hiljattain (Parikh Groop 2004, Silander 2004). Monigeenisissä tai vain osittain perimän ohjaamissa taudeissa esiintyvät»geenimutaatiot» ovat nekin usein vähemmän selkeitä kuin yhden geenin taudeissa. Tätä kuvaa hyvin äskettäin Suomessa löydetty laktoosi-intoleranssiin liittyvä perimämuutos. Intoleranssi korreloi täysin kahden DNA:n»muutoksen» kanssa, mutta nämä muutokset eivät ole selkeästi minkään geenin alueella vaan 14 000 ja 22 000 emäsparin etäisyydellä laktaasin hajotukseen liittyvästä geenistä (Enattah ym. 2002, Savilahti ja Järvelä 2002). Nämä»muutokset» eivät aiheutakaan geenin toiminnan lakkaamista tai proteiinin muuttumista vaan ainoastaan vähentävät laktaasia hajottavan geenin mrna:n luentaa (Kuokkanen ym. 2003). Vastaaviin kvantitatiivisesti geenien luentaan vaikuttaviin muutoksiin tulemme törmäämään yhä useammin monigeenisten tautien perimämuutosten selvityksessä. Toinen piirre 2401
näihin tauteihin liittyvissä»mutaatioissa» on se, että usein on vaikeaa tai mahdotonta määritellä»normaali» ja»mutanttimuoto». Usein puhutaankin tautiin liittyvistä varianteista. Diagnostiikan ja ehkäisyn merkitys korostuu Edellisen perusteella on helppo todeta, että kansantauteihin liittyvien alleelien tunnistaminen ja hyödyntäminen tulee painottumaan ehkäisyyn ja diagnostiikkaan. Pian laboratoriosta pyydettävä geenitesti on kliinikolle samalla tavalla arvokas taudinkulkua ennustava tekijä kuin esimerkiksi tupakointi, verenpaine tai kolesteroliarvot. Esimerkkejä tällaisista kansantaudeista voisivat olla mm. astma (Laitinen ym. 2004), diabetes (McCarthy 2004, Silander ym. 2004) tai ateroskleroosi (Pajukanta ym. 2004). Jo nyt on nähtävissä, että geneettisten riskiprofiilien kartoitus voi muodostua kolesteroliarvojen mittaamista muistuttavaksi toimenpiteeksi, sillä»genomi terveyskaupat», kuten GeneLink, Sciona tai Genovations, markkinoivat tilattavia geenitestejä, joiden väitetään ennustavan yksilön taipumusta lihomiseen, syöpään, urheilullisuuteen tai ikääntymiseen. Näiden testien markkinointia on tietenkin kritisoitu voimakkaasti, koska tieteellinen näyttö on vielä ristiriitaista ja sekä kliinikoiden että potilaiden on lähes mahdoton ymmärtää testien tuloksia. Riskiprofiilien ohella alttiusalleelien kartoituksella tulee olemaan keskeinen asema sai rauksien tarkemmassa luokittelussa ja hoitojen valinnassa. Geeniprofiilien lisäksi sairastuneiden kudosten (tai joskus verisolujen) transkripto mien (Kallioniemi 2003), proteomien (Baumann ja Meri 2002) ja metabonomien (Brindle ym. 2002) kartoituksella on kasvava merkitys tällä rintamalla ja myös sairauksien ennusteen arvioinnissa. Näistä syöpien ennusteen tarkempi arviointi on ollut vahvimmin esillä, ja ensimmäinen ekspressioprofilointiin perustuva testi on tänä vuonna tarjolla rintasyövän metastasointiriskin arviointiin (Garber 2004). Täsmälääkkeiden yleistyessä myös täsmädiagnostiikan merkitys korostuu: esimerkiksi tiettyä syövässä aktivoitunutta kinaasia vastaan kohdennettu lääke on turha hoito, jos potilaalla ei ole tähän liittyvää mutaatiota (Brugarolas ym. 2003). Valveutunut lääkärikunta on tässä avainasemassa, koska asianmukaista diagnostiikkaa ei ole välttämättä helposti tarjolla eikä lääkeyritysten etujen mukaista ole korostaa lääkkeen mahdollisesti hyvin kapeaa aitoa käyttöaluetta. Priorisointia Genomilääketieteen uudet työkalut tautien ehkäisyyn, diagnostiikkaan ja hoitoon ovat huikean kalliita; esimerkiksi edellä mainitun rintasyövän ekspressioprofilointitestin hinta on 3 400 dollaria (Oncotype DX, Genomic Health Inc.). Koska resurssit ovat rajalliset, priorisointia tarvitaan tälläkin rintamalla. Kysymyksiä on monia: pitäisikö resursseja suunnata ensisijaisesti niihin sairauksiin, joissa perimän osuus on selkeä, vai niihin, joissa on parhaat mahdollisuudet vaikuttaa taudin kulkuun? Vaikka jollekin sairaudelle (esim. diabetes, alkoholismi) olisi osoitettavissa selkeä geneettinen komponentti, onko alttiusalleelien kallis tunnistaminen ja vielä kalliimmaksi muodostuva kliinisen merkityksen selvitys investoinnin arvoista, jos kuitenkin ulkoiset tekijät (ruokavalio, alkoholinkäyttö) ovat ratkaisevia ennusteen kannalta? Ainakin lienee selvää, että profilointia ei kannata tehdä, ennen kuin on selkeä näkemys siitä, miten profiloinnin antama tieto tulee konkreettisesti vaikuttamaan potilaan hoitoon tai taudin ehkäisyyn. Jos on olemassa tieto yksittäisen henkilön profiilista (=geneettisestä alttiudesta) vaikkapa alkoholismin suhteen, pitäisikö tällä tiedolla kannustaa potilasta välttämään alkoholinkäyttöä? Näitä kysymyksiä joutuvat terveyspäättäjät ennen pitkää miettimään. Farmakogenetiikka Hoitojen tehostaminen ja lääkkeiden toksisuuden vähentäminen ovat ensimmäisinä kliiniseen lääketieteeseen tulevia genomilääketieteen hedelmiä. Perimää koskevia tietoja tullaan käyttämään hyväksi monella tavalla lääkkeiden tarkennetussa kohdentamisessa ja niiden vaikutusten tehostamisessa. Yksilöllinen vaihtelu useiden lääkkeitä metaboloivien entsyymien alleeleissa 2402 T. Mäkelä
vaikuttaa merkittävästi monien lääkkeiden metaboliaan, ja se, ettei tätä tietoa vielä käytetä rutiinimaisesti hyväksi, on enemmänkin hidasliikkeisyyttä sekä lääkärikunnan että potilaiden osalta. Huomiota herättävänä esimerkkinä tästä hidasliikkeisyydestä ovat Yhdysvalloissa erityistä huomiota on saavuttanut lasten akuutissa lymfaattisessa leukemiassa käytettävä 6-merkaptopuriini (6-MP) ja suoliston tulehdussairauksissa ja reumassa käytettävä atsatiopriini, joka metaboloituu kehossa 6-MP:ksi. Näitä kumpaakin lääkettä metaboloi TPMT-geenin koodaama entsyymi, joka on yhdellä 300 potilaasta homotsygoottisesti viallinen. Lääkkeen antaminen tällaiselle potilaalle voi johtaa hengenvaarallisiin tilanteisiin, mutta siitä huolimatta FDA ei vaadi kaupallisen geenitestin (PRO-PredictRx TPMT, Prometheus Inc.) suorittamista ennen lääkityksen aloittamista. Yllättäen merkittävin geenitestien vastustaja Yhdysvalloissa on ollut pediatrikunta, joka on ollut huolissaan siitä, että geenitestien rutiinimainen suorittaminen antaisi näille lääkkeille epäedullisen leiman (Marshall 2003). Depressio- ja psykoosilääkkeitä käyttäville on tulossa sytokromi P450-geenien CYP2D6 CYP2C19 alleeleja analysoiva mikrosirudiagnostiikkaan perustuva testi (AmpliChip CYP450, Roche Molecular Diagnostics), joka auttaa hoitojen ja lääkeannosten valinnassa. Myös lääkitykseen reagoimattomien potilaiden seulonta mahdollistuu useiden lääkkeiden osalta. Tälläkin rintamalla priorisointikysymykset nousevat nopeasti esiin, sillä esimerkiksi TPMT-testin hinta on noin 400 dollaria. Lopuksi Turhautuminen siihen, ettei genomilääketieteen läpimurto ole vielä toteutunut klinikassa, on ymmärrettävä. Siitä huolimatta on aivan selvää, että genomilääketieteen merkitys kasvaa jatkuvasti. Odotettua monimutkaisempi biologia on tässä muutoksessa vain hidastava tekijä. Vaikka olemme vielä alkutaipaleella molekyylibiologian ja geneettisen tiedon integroimisessa fysiolo giaan ja patologiaan, tämä on tulevaisuuden suunta, johon nykyään investoidaan. Menestyminen tulee vaatimaan translationaalista tutkimusta, jossa tiimityötä tekee laaja joukko matematiikan, tilastotieteiden, bioinformatiikan ja systeemibiologian osaajia ja lopulta ehkä tärkeimpinä»feneetikkoina» toimivat kliinikot. Työ on haasteellista ja vaatii ennakkoluulotonta siltojen ylittämistä kaikkiin suuntiin alkaen koulutuksesta ja yhteisen kommunikaatiokielen löytämisestä. Maailmanlaajuista huolta aiheuttaa nykyään se, että lääketieteen perusopinnoissa näitä asioita huomioidaan aivan liian vähän, ja sama koskee myös tukevia tieteenaloja, kuten matemaattisia aloja. Genominlaajuisten tutkimusasetelmien vuoksi myös tutkimuksen resursointiin kohdistuu paineita. Suomen Akatemian ja EMBL:n tekemä aloite kansainväliset mittapuut täyttävästä molekyylilääketieteen tutkimusinstituutista olisi tärkeä askel oikeaan suuntaan, ja sen ottamatta jättäminen olisi iso virhe. Kirjallisuutta Baumann M, Meri S. Proteomiikka ja sen sovellukset. Duodecim 2002; 118:1177 84. Bell J. Predicting disease using genomics. Nature 2004;429:453 6. Bell JI. The double helix in clinical practice. Nature 2003;421:414 6. Brindle JT, Antti H, Holmes E, ym. Rapid and noninvasive diagnosis of the presence and severity of coronary heart disease using 1H-NMRbased metabonomics. Nat Med 2002;8:1439 44. Brugarolas J, Clark JW, Chabner B. Using rationally designed drugs rationally Lancet 2003;361:1758 9. Chakravarti A, Little P. Nature, nurture and human disease. Nature 2003; 421:412 4. Couzin J. The twists and turns in BRCA s path. Science 2003;302:591 3. Enattah NS, Sahi T, Savilahti E, Terwilliger JD, Peltonen L, Järvelä I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nat Genet 2002;30:233 7. Garber K. Genomic medicine. Gene expression tests foretell breast cancer s future. Science 2004;303:1754 5. Huttunen J. Sars, huumeet ja Golf-virran suunta. Duodecim 2004;120:655 62. Joensuu H. Tyrosiinikinaasin estäjä GIST-kasvainten täsmähoitona. Duodecim 2002;118:2305 12. Kallioniemi A. Geenisirut kristallipallona. Duodecim 2003;119:1101 2. Kuokkanen M, Enattah NS, Oksanen A, Savilahti E, Orpana A, Järvelä I. Transcriptional regulation of the lactase-phlorizin hydrolase gene by polymorphisms associated with adult-type hypolactasia. Gut 2003;52:647 52. Laitinen T, Polvi A, Rydman P, ym. Characterization of a common susceptibility locus for asthma-related traits. Science 2004;304:300 4. Lokki M. HLA ja infektiot. Duodecim 2004 (painossa). Marshall E. Preventing toxicity with a gene test. Science 2003;302:588 90. Valmistautumista genomilääketieteeseen 2403
McCarthy MI. Progress in defining the molecular basis of type 2 diabetes mellitus through susceptibility-gene identification. Hum Mol Genet 2004;13:R33 41. Merikangas KR, Risch N. Will the genomics revolution revolutionize psychiatry? Am J Psychiatry 2003;160:625 35. Pajukanta P, Lilja HE, Sinsheimer JS, ym. Familial combined hyperlipidemia is associated with upstream transcription factor 1 (USF1). Nat Genet 2004;36:371 6. Parikh H, Groop L. Candidate genes for type 2 diabetes. Rev Endocr Metab Disord 2004;5:151 76. Peltonen-Palotie L. Miten perimähankkeen valmistuminen vaikuttaa mahdollisuuksiimme selvittää sairauksien patogeneesiä? Duodecim 2001;117:939 44. Raivio K. Parempaan elämään. Duodecim 2004;120:123 5. Savilahti E, Järvelä I. Uutta tietoa laktoosi-intoleranssista. Duodecim 2002;118:873 5. Siebold C, Hansen BE, Wyer JR, ym. Crystal structure of HLA-DQ0602 that protects against type 1 diabetes and confers strong susceptibility to narcolepsy. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:1999 2004. Silander K, Mohlke KL, Scott LJ, ym. Genetic variation near the hepatocyte nuclear factor-4 alpha gene predicts susceptibility to type 2 diabetes. Diabetes 2004;53:1141 9. Varmus H. Getting ready for gene-based medicine. N Engl J Med 2002; 347:1526 7. Veromaa T. Taikaluodeista oikeiksi lääkkeiksi immunoterapiaa apteekin hyllyltä. Duodecim 2003;119:793 800. Weatherall DJ. Genomics and global health: time for a reappraisal. Science 2003;302:597 9. TOMI MÄKELÄ, professori tomi.makela@helsinki.fi Helsingin biolääketieteellinen tutkijakoulu, molekyyli- ja syöpäbiologian tutkimusohjelma Biomedicum Helsinki, biolääketieteen laitos PL 63, 00014 Helsingin yliopisto 2404