Ihomelanooman ennustetekijät ja kehittyvät hoitomahdollisuudet. Pia Vihinen, Veli-Matti Kähäri ja Seppo Pyrhönen

Katsaus Ihomelanooman ennustetekijät ja kehittyvät hoitomahdollisuudet Pia Vihinen, Veli-Matti Kähäri ja Seppo Pyrhönen Ihomelanooman tärkeimmät ennustetekijät ovat kasvaimen paksuus ja levinneisyys. Ennusteen arviointi on tarkentunut, kun kasvaimen biologisten tekijöiden kuten haavautumisen merkitys on selkiytynyt, ja erityisen tärkeä osuus on ollut vartijasolmuketutkimuksella. Paikallisen melanooman tärkein hoitomuoto on edelleen kirurginen poisto riittävällä marginaalilla. Liitännäishoidon vaikutuksesta elinaikaan ei edelleenkään ole vakuuttavaa näyttöä. Levinneen melanooman hoito perustuu dakarbatsiinin käyttöön joko yksin tai yhdistelmähoidoissa. Vasteet ovat kuitenkin lyhytkestoisia, joten hoidon kehittämiseksi tarvitaan lisää tutkimusta melanooman kasvusta ja molekylaarisista mekanismeista, jotka säätelevät kasvaimen leviämistä. Auringon ultraviolettisäteily on tärkein melanooman riskitekijä, ja yli 90 % melanoomista saakin alkunsa ihosta (Balch ym. 1992). Kolmasosa ihomelanoomista syntyy luomeen. Melanoomasolujen muuntumista pahanlaatuisiksi säätelee ainakin kasvunrajoitegeeni p16, jonka toiminta ja ilmentyminen on kasvaimissa häiriintynyt (Ortonne 2002). Lisäksi on osoitettu, että solujen elinkykyisyyttä ja jakautumista säätelevän ERK1/2-signaalireitin aktiivisuutta säätelevä seriini-treoniinikinaasi BRAF on mutatoitunut ja aktivoitunut suuressa osassa ihomelanoomista; silmän melanoomassa kyseinen mutaatio ei esiinny (Davies ym. 2002, Cruz ym. 2003). Melanoomat voidaan jakaa pinnalliseen (70 % kasvaimista), lentigo maligna -tyyppiseen (4 10 %), raajoissa esiintyvään lentigoustyyppiseen (2 8 %) ja nodulaariseen muotoon (15 30 %) (Balch ym. 1992) (kuva 1). Melanoomalle on tyypillistä ihonsisäinen, säteittäinen kasvu, joka kasvaimen edetessä muuttuu pystysuuntaiseksi (Balch ym. 1992). Näin kasvaimen paksuudella on oleellinen merkitys taudin ennusteen kannalta. Kliinisessä käytössä olevat ennustetekijät Kasvaimen sijainti. Melanooman sijainti vaikuttaa ennusteeseen. Naisilla ennuste on yleensä parempi, ja heillä kasvain sijaitsee tavallisemmin raajoissa kuin vartalon alueella (Balch ym. 1992). Erityisesti niska-hartia-alueen melanoomien ennuste on huonompi kuin raajoissa sijaitsevien. Yläraajassa kasvaimilla on yleensä parempi ennuste kuin alaraajassa sijaitsevilla (Balch ym. 1992), ja iäkkäiden potilaiden ennuste on huonompi kuin nuorten. Kasvaimen koko ja haavautuminen. Nodulaarinen melanooma kehittyy suoraan pystysuuntaiseen kasvuvaiheeseen ja voi siten pienikokoisenakin lähettää heti etäpesäkkeitä. Tärkein melanooman ennustetta mittaava tekijä on kuitenkin primaarikasvaimen paksuus millimetreinä mitattuna mikroskoopin avulla (Breslow n Duodecim 2004;120:1445 56 1445

A B C D Kuva 1. Ihomelanooman kliininen kuva. A) Poikkeuksellisen kookas (noin 2 x 2 cm) ihon primaari melanooma, jossa on nähtävissä tyypillisiä piirteitä, kuten reunan epätasaisuus ja pigmentin vaihtelu. B) Kainalon imusolukkeissa on selvä metastasointi. Käsivarren ihon primaarimelanooma on leikattu vuosia aikaisemmin, ja potilaalle on kehittynyt nopeasti uusiutuma paikallisiin imusolmukkeisiin. C) Säären alueen melanoomamuutos on hoidettu kirurgisesti ihosiirteellä. D) Siirrealue on parantunut hyvin kolme kuukautta leikkauksen jälkeen. Kuvat ovat peräisin professori Seppo Pyrhösen ja dosentti Väinämö Nikkasen arkistoista. luokitus). Melanooman tarkennettu TNM-luokitus perustuu yli 17 000 potilaan sairauskertomustietoihin (Balch ym. 2001) (taulukko 1). Alle 2 mm:n kokoiset kasvaimet (T1 T2) paranevat yleensä leikkauksella, ja kymmenen vuoden ennuste on yli 80 % (Balch ym. 2001) (taulukko 2). Kasvaimen invaasioaste (Clark I V) vaikuttaa ohuiden melanoomien ennusteeseen, jota haavautuminen huonontaa (Balch ym. 2001) (taulukko 1). Haavautuminen kertoo kasvaimen aggressiivisesta kasvutavasta, ja se määritetään epidermiksen rikkoutumisena mikroskooppisessa tarkastelussa. Esimerkiksi yli 4 mm:n paksuisen paikallisen melanooman sairastaneista on kymmenen vuoden kuluttua elossa 54 %, mutta haavautuneiden melanoomien ryhmässä osuus on vain 32 % (Balch ym. 2001) (taulukko 2). Verenvuoto melanoomasta viittaa myös huonompaan ennusteeseen, ja sen käyttöä luokittelussa on suositeltu tapauksissa, joissa suoranaista haavautumista ei ole voitu osoittaa (Retsas ym. 2002). Verisuonimuodostus on merkki kasvaimen lisääntyneestä leviämispotentiaalista. 1446 P. Vihinen ym.

Taulukko 1. Melanoomien TNM-luokitus (Balch ym. 2001). Kasvain Paksuus Haavautuminen (T-luokka) (mm) T1 1,0 a = ei haavautumista, Clarkin invaasioaste II/III b = haavautunut tai Clarkin invaasioaste IV/V T2 1,01 2,0 a, b T3 2,01 4,0 a, b T4 > 4,0 a, b Imusolmukkeet Määrä Imusolmuke- (N-luokka) löydökset N1 1 a = mikrometastaasi(t) b = makroskooppinen metastasointi N2 2 3 a, b c = in transit- / satelliittimetastaasit ilman imusolmukemetastasointia N3 4 tai in transit -metastaasit ja imusolmukemetastasointi Etäpesäkkeet Sijainti S-LDH (M-luokka) M1a iho, ihonalaiskudos, normaali ei-paikallinen imusolmukkeet M1b keuhkot normaali M1c muu sisäelin normaali mikä tahansa suurentunut etäinen metastaasi 1 S-LDH = laktaattidehydrogenaasin pitoisuus seerumissa Imusolmuketutkimus. Melanooman todellinen paikallisuus tai leviäminen myös paikallisiin imusolmukkeisiin (aste III) vaikuttaa oleellisesti taudin ennusteeseen. Paikallisimurauhasten tila selvitetään tekemällä vartijasolmuketutkimus, jolla voidaan löytää mahdollinen mikroskooppinen metastasointi ilman laajaa invasiivista selvittelyä (Balch ym. 2001) (kuva 2). Vartijasolmuketutkimuksessa ruiskutetaan kasvaimen arpeen ihon sisälle väriainetta ja radioaktiivista teknetiumia sisältäviä kolloidipartikkeleita, jotka hakeutuvat lähimpiin kasvainaluetta suonittaviin imusolmukkeisiin (Jahkola ym. 2002) (kuva 2). Vartijasolmuke tunnistetaan värin sekä gammasäteilyn perusteella ja poistetaan Taulukko 2. Melanooman patologinen luokitus ja kymmenen vuoden elossaoloennuste (Balch ym. 2001). Patologinen TNM 1 10 vuoden luokka ennuste (%) IA T1a 88 IB T1b, T2a 83 79 IIA T2b, T3a 64 IIB T3b 51 T4a 54 IIC T4b 32 IIIA N1a, N2a 63 57 IIIB N1a, N2a 38 36 N1b, N2b 48 39 IIIC N1b 24 N2b 15 N3 18 IV M1a 16 M1b 3 M1c 6 1 Vrt. taulukko 1 mikroskooppista tutkimusta varten. Vartijasolmuketutkimusta suositellaan kaikille melanoomapotilaille, joilla on vähintään 1 mm:n paksuinen primaarimelanooma tai joiden kasvaimessa on todettu Clark IV tai V -tason ihoinvaasiota tai haavautumista riippumatta kasvaimen Breslow n luokituksen mukaisesta paksuudesta (Testori ja Mozzillo 2002). Tutkimuksen osuvuus ja spesifisyys ovat lähes 100 %. Metastaattisten imusolmukkeiden määrä on merkityksellinen ennusteen kannalta. Jos vartijasolmuke on positiivinen tai leviämistä epäillään kliinisesti, tehdään imusolmukkeiden poisto. Kliinisesti selvä (makroskooppinen) metastasointi on kuitenkin aina huonomman ennusteen merkki kuin mikroskooppinen leviäminen imusolmukkeisiin (kuva 1). Muu levinneisyys. Paikallisten imusolmukealueiden lisäksi melanooman yleisimmät leviämispaikat ovat ihonalaiskudos, maksa, keuhkot ja aivot (Balch ym. 2001). Levinnyt (patologinen luokka IV) melanooma on aina yleissairaus, johon ei tavallisesti ole parantavaa hoitoa. Etäpesäkkeiden sijainnilla on oleellista merkitystä ennusteen kannalta. Ihossa tai ihonalaiskudoksessa sijaitsevat etäpesäkkeet merkitsevät parempaa ennustetta kuin sisäelimissä sijaitsevat (Balch ym. 2001). Ihomelanooman ennustetekijät ja kehittyvät hoitomahdollisuudet 1447

Mahdollisen metastasoinnin analyysi Positiivisten imusolmukkeiden poisto Mikroskooppinen analyysi PCR-analyysi Geenisiruanalyysi Kuva 2. Vartijasolmuketutkimus. Kasvaimen arpeen ruiskutetaan väriainetta ja radioaktiivista teknetiumia. Positiiviset vartijasolmukkeet tunnistetaan värin tai gammasäteilyn perusteella ja poistetaan tarkempaa analyysia varten. Melanooman leviäminen vartijasolmukkeeseen todetaan mikroskooppisessa tarkastelussa esimerkiksi osoittamalla melanoomasolut immunohistokemiallisilla värjäyksillä. Leviäminen voidaan todeta myös osoittamalla melanoomalle tyypillisten valkuaisaineiden RNA:n olemassaolo RT-PCRanalyysillä. Geenisiruanalyysiä voidaan käyttää tutkimustyössä, jos halutaan esimerkiksi verrata primaarimelanooman ja vartijasolmukkeeseen levinneen melanooman geeniprofiileja toisiinsa. RT = reverse-transkriptaasi Tutkimuskäytössä olevat ennustetekijät Melanoomasoluista on määritetty useita merkkiaineita ja reseptoreita, joilla on osoitettu olevan merkitystä melanooman kehityksen, uusiutumisen, leviämisen tai ennusteen kannalta (taulukko 3). Merkkiaineiden määritys PCR-menetelmällä vartijasolmukkeesta, joka on määritetty histopatologisesti normaaliksi, on osoittautunut hyödylliseksi etsittäessä varhaisvaiheessa suuren uusiutumisriskin tapauksia (Kuo ym. 2003). Imusuonispesifisen endoteelikasvutekijä C:n tai D:n (VEGF-C, VEGF-D) erittyminen melanoomakasvaimista on yhteydessä imusuonten uudismuodostukseen (Nathanson 2003) ja merkitsee imusolmukemetastaasien suurentunutta todennäköisyyttä. Melanoomasoluissa on havaittu myös kemokiineja ja kemokiinireseptoreita, jotka voivat ohjata melanoomasolujen liikkumista elimistössä. Melanoomasolut ilmentävät pinnallaan kemokiinireseptoreita, joihin sitoutuvien kemokiinien on osoitettu ilmentyvän spesifisesti ihossa, imusolmukkeissa, keuhkoissa tai maksassa ja selittävän osaltaan etäpesäkkeiden hakeutumisen juuri näihin elimiin (Müller ym. 2001). Seerumin S-100-proteiinin suurentunut pitoisuus on myös osoittautunut huonomman ennusteen merkiksi (Retsas ym. 2002). Useissa tutkimuksissa on mitattu seerumista tekijöitä, jotka ennustavat melanooman kehitystä (taulukko 3). Nämä tekijät ovat lähinnä tutkimuskäytössä, mutta niiden määrittämisellä saattaa tulevaisuudessa olla merkitystä hoitovasteen nopeammassa ja tarkemmassa arvioinnissa. Paikallisen ja paikallisesti levinneen melanooman hoito Kirurginen poisto on primaarisen melanooman tärkein hoitomuoto. Hyväennusteinen melanooma (paksuus alle 1 mm) poistetaan 1 cm:n marginaalilla. Marginaalin suuruudesta on edelleen eriäviä näkemyksiä, mutta satunnaistetut eurooppalaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että elinaikaennuste on yhtä hyvä riippumatta siitä, onko leikkaus tehty 1 cm:n vai 2 cm:n marginaalilla (Testori ja Mozzillo 2002). Paksumpien melanoomien (yli 1 mm) poistossa käytetään suurempia marginaaleja ja poistettu ihoalue rekonstruoidaan tarvittaessa vapaalla ihosiirteellä tai kielekkeellä (kuva 1). Tuominen ja Rautio (1996) suosittelevat 1 cm:n marginaalia alle 1448 P. Vihinen ym.

Taulukko 3. Ihomelanoomapotilaiden kasvainnäytteistä tai seerumista löydettyjä merkkiaineita, jotka ovat osoittautuneet merkitseviksi ennustetekijöiksi tutkituissa potilasaineistoissa (Vihinen ym. 2003). Merkkiaine Kasvaintyyppi Ilmentyminen Ennuste Tutkimus Kasvainnäytteet Integriinit α4β1 primaari huonompi α1β1 uusiutunut parempi β1 levinnyt tai huonompi Vihinen ym. 2000 paikallisesti levinnyt imusolmukemet. β3 levinnyt keuhkomet. Matriksin metalloproteinaasit MMP-2 primaari huonompi Väisänen ym. 1998 primaari etäpesäkkeet Väisänen ym. 1996 MMP-1 levinnyt lyhyt tauditon aika Nikkola ym. 2002 levinnyt parempi hoitovaste Nikkola ym. 2001 MMP-3 levinnyt lyhyt tauditon aika Nikkola ym. 2002 MMP-13 levinnyt etäpesäkkeet Nikkola ym. 2002 Muut α2-makroglobuliini primaari huonompi CD44 primaari huonompi primaari huonompi MIA primaari progressio Seeruminäytteet MIA primaari progressio S-100B primaari progressio levinnyt huonompi Vuoristo ym. 2000 levinnyt etäpesäkkeet Vuoristo ym. 2000 MART-1 melanoomasoluissa progressio verenkierrossa progressio Tyrosinaasi melanoomasoluissa progressio verenkierrossa progressio S-100B levinnyt huonompi MMP-1 levinnyt nopea progressio Nikkola ym., julkaisematon MMP-9 levinnyt huonompi maksametastasointi Nikkola ym., julkaisematon = lisääntynyt, = huomattavasti lisääntynyt, = vähentynyt, = huomattavasti vähentynyt 1 mm:n paksuisissa melanoomissa ja 2 cm:n reunusta 1 4 mm paksuisissa. Paikalliset imusolmukkeet poistetaan, jos niissä todetaan etäpesäkkeitä. Terveiden imusolmukkeiden elektiivinen poisto ei paranna ennustetta edes suuren uusiutumisriskin melanoomassa (Lejeune 2002). Ihon, ihonalaiskudoksen tai imusolmukealueen yksittäiset etäpesäkkeet hoidetaan myös kirurgisesti, jos poisto on anatomisesti mahdollinen. Joskus myös sisäelinetäpesäkkeitä voidaan poistaa kirurgisesti. Ei ole julkaistu yhtään prospektiivista tutkimusta, jossa olisi verrattu mahdollisen ainoan sisäelinpesäkkeen kirurgista hoitoa lääkehoitoon. Etäpesäkkeiden leikkaushoidon aiheet ovatkin potilaskohtaisia, eikä selviä suosituksia voida antaa (Testori ja Mozzillo 2002). Liitännäishoito. Kookkaan paikallisen melanooman (vähintään 4 mm, aste II) ja paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen melanooman (aste III) uusiutumisriski on suuri onnistuneenkin leikkauksen jälkeen, 50 % kahden vuoden aikana (Balch ym. 2001). Melanooman liitännäiseli adjuvanttihoidosta on ristiriitaisia näkemyk- Ihomelanooman ennustetekijät ja kehittyvät hoitomahdollisuudet 1449

siä, eikä vakiintunutta käytäntöä ole. Liitännäishoidossa on käytetty lähinnä alfainterferonia (IFN-α) ja kokeellisesti melanoomarokotteita. IFN-α:sta liitännäishoidossa on julkaistu 12 tutkimusta, joista vain kahdessa tämän hoidon on selkeästi osoitettu lisäävän elinaikaa. Kirkwood ym. (1996) hoitivat 12 kuukauden ajan potilaita, joilta oli Paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen melanooman leikattu paikallinen suuren uusiutumisriskin melanooma. Aluksi he (aste III) hoito on primaarikasvaimen ja havaittavien käyttivät suonensisäistä 20 MU:n imusolmukkeiden poisto. annosta ja myöhemmin ihonalaista 10 MU:n annosta. Kokonaiselossaoloajan todettiin lisääntyneen verrokkeihin nähden. Pieniannoksisen (enintään 3 MU) tai suuriannoksisen (yli 20 80 MU) ihonalaisen liitännäisinterferonihoidon ei ole osoitettu pidentävän elinaikaa. Äskettäin julkaistussa meta-analyysissä IFN-α-hoidon osoitettiin lisäävän yleensä tauditonta elinaikaa mutta ei kokonaiselossaoloaikaa (Wheatley ym. 2003). Meneillään on tutkimuksia, joissa annetaan keskisuuriannoksista interferonihoitoa (5 10 MU) useasti viikossa vähintään vuoden ajan. Alustavien raporttien mukaan tälläkään annoksella elinaikaa ei ole saatu pitenemään eikä IFN-α:n rutiinimaista käyttöä suuren uusiutumisriskin melanooman liitännäishoidossa voida suositella. IFN-α:n ja interleukiini 2:n (IL-2) yhdistelmän ei ole myöskään osoitettu lisäävän elinaikaa (Hauschild ym. 2003). Interferonin aseman epäselvyys liitännäishoidossa johtunee osittain siitä, että aiemmissa tutkimuksissa potilasaineistot ovat olleet heterogeenisia ja lääkkeen annokset vaihtelevia. Ennen vartijasolmuketutkimusta levinneisyyden selvittäminen oli puutteellista, mikä johti virhearvioihin hoidon tehosta. Interferonihoidon haittavaikutukset ovat myös estäneet monien tutkimusten kunnollisen toteuttamisen. Interferoni aiheuttaa kuumetta, päänsärkyä, lihassärkyä ja väsymystä 13 45 %:lle potilaista annoksen mukaan (Kirkwood ym. 1996). Pahoinvointi (2 9 %), masennus (2 8 %) ja kilpirauhasen toimintahäiriöt (2 3 %) ovat niin ikään mahdollisia. Pitkävaikutteisen interferonin (ns. pegyloidun interferonin) käyttö myös melanoomassa saattaisi parantaa hoitomyöntyvyyttä ja vähentää haittavaikutuksia oleellisesti. Pitkävaikutteisen interferonin tehoa melanooman liitännäishoidossa ei ole osoitettu, mutta aiheesta on meneillään tutkimuksia. Pitkävaikutteisuus tai pienet kerta-annokset useasti päivässä saattaisivat mahdollistaa pitkän liitännäishoidon, jossa pyrittäisiin interferonin uudisverisuonitusta estävän vaikutusmekanismin hyödyntämiseen. Paikallisesti levinneen melanooman hoito. Paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen melanooman (aste III) hoito on primaarikasvaimen ja havaittavien imusolmukkeiden poisto. Leikkauksenjälkeistä sädehoitoa imusolmukealueelle suositellaan, jos poistettuja imusolmukkeita on ollut paljon, ne ovat olleet kookkaita (vähintään 3 cm) tai poiston radikaalisuus on epävarma. Sädehoito keskimäärin 30 Gy:n tai sitä suuremmalla kokonaisannoksella pienentää selvästi paikallisen uusiutuman riskiä, mutta sen vaikutusta kokonaiselossaoloaikaan ei ole osoitettu satunnaistetuissa tutkimuksissa (Ballo ym. 2003). Imikimodi on imidatsokinoleihin kuuluva nukleosidianalogi, joka edistää sytokiinien eritystä ja immuunivastetta. Sen vaikutusmekanismi on erityisesti IFN-α:n ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) paikallinen induktio ihossa. Imikimodia on kokeiltu 5-prosenttisena voiteena iholle melanooman paikallisten uusiutumien ja satelliittimetastaasien hoitoon silloin, kun kirurginen hoito ei ole ollut mahdollinen (Vereecken ym. 2003). Isoloitu raajaperfuusio (ILP) on 1950-luvulla Yhdysvalloissa kehitetty hoitomuoto, jolla pyritään saamaan paikallisesti raajan alueella edennyt syöpä hallintaan raajaa menettämättä (Rossi ym. 2002). Melanoomassa sitä voidaan käyttää paikallisesti levinneen, muihin hoitoihin reagoimattoman kasvaimen hoitoon ja varsinkin ihon laajoihin satelliittimetastaaseihin. ILP:ssä muodostetaan raajaan suljettu perfuusiosysteemi preparoimalla esiin raajan tyvestä sen päälaskimo ja -valtimo ja ligeeraamalla muut raajasta tuovat laskimot. Raajaa perfusoidaan lääkeaineella suoraan tai esilämmityksen 1450 P. Vihinen ym.

jälkeen. Suljetussa perfuusiosysteemissä voidaan käyttää paikallisesti jopa kymmenkertaista lääkeannosta verrattuna systeemihoitoon. Hoidossa on käytetty melfalaania, sisplatiinia ja TNFα:aa. Melfalaanilla on saatu hoitovaste keskimäärin 80 %:lle potilaista, ja vasteista 40 60 % on ollut täydellisiä. Sisplatiinilla saavutetut tulokset ovat olleet samanveroiset. Melfalaani aiheuttaa ILP:ssä paikallista raajan turvotusta, neuropatiaa ja kipua noin 25 %:lle potilaista (Rossi ym. 2002). Systeemiset haittavaikutukset, kuten pahoinvointi ja verenkuvamuutokset, ovat seurausta lääkkeen vuotamisesta systeemiverenkiertoon. ILP ei ole tätä nykyä käytössä Suomessa, koska siihen soveltuvien potilaiden määrä on arvioitu pieneksi ja hoitojärjestelmän rakentaminen ja ylläpito erittäin työlääksi ja kalliiksi. Metastaattisen melanooman hoito Metastaattisen melanooman hoitoon ei ole täysin vakiintunutta käytäntöä. Ongelmana on saavutettujen vasteiden lyhyt kesto, joka on keskimäärin 4 6 kuukautta. Standardihoitona pidetään dakarbatsiinia (DTIC), jota yksinään käytettäessä saadaan vaste noin 20 %:lle. Satunnaistetuissa tutkimuksissa minkään solunsalpaajayhdistelmän ei ole osoitettu olevan dakarbatsiinihoitoa parempi kokonaiselinajan kannalta. Noin 20 %:n hoitovasteita on saatu myös sisplatiinilla, karmustiinilla ja paklitakselilla, samoin kuin IFN-α:lla ja IL-2:lla (Bajetta ym. 2002). Levinneen taudin hoidon tehoa on pyritty lisäämään käyttämällä useiden solunsalpaajien yhdistelmiä ja niihin liitettyinä biologisen vasteen muuntajia (IFN-α ja IL-2), joten nykyään voidaankin puhua yhdistetystä polykemoimmunoterapiasta. IFN-α:n hyödyllisyys liitännäishoidossa on vasta tutkimuksen kohteena, mutta levinneen melanooman hoidossa sen teho on selkeästi osoitettu. IFN-α on immunomodulaattori, joka estää RNA-, DNA- ja valkuaisainesynteesiä sekä uudisverisuonten muodostusta (Bajetta ym. 2002). IFN-α säätelee melanoomasolujen pintaantigeenien ja kiinnittymisreseptorien ilmentymistä (Kirkwood ym. 2002), mutta sen syövän kasvua estävä vaikutusmekanismi on selvittämättä tarkasti. Yhdistämällä IFN-α solunsalpaajiin on saatu jopa 30 60 %:n vasteita, joista osa on ollut pitkäaikaisia (Bajetta ym. 2002). IFN-α kuuluukin levinneen melanooman standardihoitoon useissa keskuksissa. Interleukiini on T-lymfosyyttien erittämä kasvutekijä, joka stimuloi valkosolujen jakautumista ja vahvistaa niiden sytotoksisuutta. Se edistää myös muiden sytokiinien eritystä ja aktivoi lymfosyyttien aktivoimia tappajasoluja suoraan tuumorilyysiin. IL-2:n on osoitettu olevan tehokas metastaattisen melanooman hoidossa varsinkin suoneen annettuna. Vasteet ovat olleet pitkiä, jopa 15 vuoden mittaisia, mutta hoitoihin liittyy yli 1 %:n kuolleisuus (Bajetta ym. 2002). IL-2:n käyttöä rajoittavat sen aiheuttamat haittavaikutukset: uupumus, hypotensio ja lihassärky. IL-2 aiheuttaa myös kapillaarivuotooireyhtymää, ja suonensisäinen hoito edellyttääkin sairaalaolosuhteita. Ihon alle annettaessa IL- 2:n haittavaikutukset ovat huomattavasti vähäisemmät, mutta tehosta ei ole vakuuttavaa näyttöä. Polykemoterapian ja kemoimmunoterapian erilaisilla yhdistelmillä on tehty useita vaiheen II tutkimuksia erinomaisin vastetuloksin, mutta elinajan selkeää pitenemistä ei potilasmäärien pienuuden takia ole pystytty osoittamaan. Dartmouthin yliopistossa kehitetylle lääkeyhdistelmällä (sisplatiini, dakarbatsiini, karmustiini ja tamoksifeeni, CDBT), on saatu aikaan jopa 50 %:n hoitovasteita yksittäisissä tutkimuksissa. Tulokset eivät ole kuitenkaan olleet toistettavissa laajemmissa monikeskustutkimuksissa, vaan vasteet ovat jääneet 10 20 %:iin. CVDyhdistelmähoito (sisplatiini, vinblastiini ja dakarbatsiini) on tuottanut myös 20 25 %:n vasteita, mutta tämänkään yhdistelmän ei ole osoitettu pidentävän elinaikaa (Bajetta ym. 2002). Suomalaisissa vaiheen II tutkimuksissa levinnyttä melanoomaa on hoidettu neljän solunsalpaajan yhdistelmällä (dakarbatsiini, vinkristiini, bleomysiini, lomustiini, DOBC) ja jatkuvalla keskisuuriannoksisella ihonsisäisellä IFNα2b:llä. Hoitovaste on saatu aikaan 24 60 %:lle potilaista (Pyrhönen ym. 1992, M.-S. Vuoristo ym., julkaisematon tiedonanto). Pyrhösen ym. Ihomelanooman ennustetekijät ja kehittyvät hoitomahdollisuudet 1451

tutkimuksessa kuten muissakin julkaistuissa aineistoissa (Legha ym. 1998) erottui muutamia potilaita (10 %), jotka saivat useita vuosia kestävän täydellisen vasteen, vaikka melanooma oli alkutilanteessa laajalle levinnyt. Hernberg ym. (1999) osoittivat meta-analyysissaan, että levinnyttä melanoomaa sairastavat potilaat hyötyvät IFN-α:aa sisältävästä hoidosta sekä vasteella että elinajalla mitattuna IFN-α:aa sisältämättömiin hoitoihin verrattuna. Polykemoimmunoterapialla voidaan siis yksittäisissä tapauksissa saada aikaan dramaattinen parantava vaikutus, ja yhdistelmähoitojen anto hyväkuntoisille potilaille on perusteltua haittavaikutuksista huolimatta. Temotsolomidi on alkyloiviin aineisiin kuuluva solunsalpaaja, joka yhdisteenä ja vaikutusmekanismiltaan on läheisesti sukua dakarbatsiinille. Metastaattisen melanooman hoidossa se on vähintään yhtä tehokas kuin yksinään annettu dakarbatsiini, ja sillä on saatu yli 20 %:n vasteita (Middleton ym. 2000). Temotsolomidi läpäisee hyvin veriaivoesteen ja muuttuu samaksi aktiiviseksi metaboliitiksi kuin dakarbatsiinikin, mutta muuntumista tapahtuu maksan lisäksi myös keskushermostossa. Temotsolomidista saattaakin olla hyötyä aivometastaasien oireenmukaisessa hoidossa, ja sen on osoitettu vähentävän aivometastasoinnin riskiä edenneessä melanoomassa (Bafaloukos ym. 2002). Temotsolomidin kiistattomia etuja levinneen melanooman hoidossa ovat anto suun kautta ja hyvä siedettävyys, jotka mahdollistavat hoidon toteuttamisen kotiolosuhteissa. Yleisin haittavaikutus on trombosytopenia. Yhdistämällä temotsolomidi muihin solunsalpaajiin, kuten dosetakseliin (Bafaloukos ym. 2002) tai immunoterapiaan (de Gast ym. 2003) voidaan saavuttaa enemmän vasteita, mutta vaikutus elinaikaan on edelleen osoittamatta. Metastaattisen melanooman käypänä hoitona voidaan suosittaa dakarbatsiinia tai sen sukulaisainetta temotsolomidia joko yksinään tai yhdistettynä IFN-α:aan tai muuhun immuunivastetta muokkaavaan lääkkeeseen. Aivometastaasit. Jopa 50 75 %:lla levinnyttä melanoomaa sairastavista löytyy aivometastaasi sairauden loppuvaiheessa (Cattell ym. 2002). Aivometastaasin toteamisen jälkeen elinaika on lyhyt, keskimäärin 2 4 kuukautta, ja siksi näiden potilaiden hoidosta on vain vähän tutkimuksia. Aivometastasoinnin oireet riippuvat etäpesäkkeiden sijaintipaikasta; yleisoireena tavallisimmat ovat päänsärky, tasapainohäiriöt, pahoinvointi ja raajojen toimintahäiriöt. Yksittäisten aivometastaasien hoito on ensisijaisesti leikkaus, jos potilas on hyväkuntoinen eikä etäpesäkkeitä todeta muualla elimistössä. Aivometastaasien kirurginen hoito parantaa selvästi ennustetta (Cattell ym. 2002). Leikkauksenjälkeinen koko aivojen sädehoito saattaa parantaa kasvaimen paikallista hallintaa, mutta sillä ei ole osoitettu olevan vaikutusta elinaikaan (Cattell ym. 2002). Stereotaktista sädehoitoa voidaan vaihtoehtoisesti käyttää yksittäisten pienten etäpesäkkeiden hoitoon hyväkuntoisilla potilailla, joilla leikkaus ei tule kyseeseen metastaasien sijainnin takia. Multippelien aivometastaasien hoitona käytetään koko aivojen sädetystä 20 30 Gy:n annoksella. Sädetyksen ohella tärkein oireita lievittävä hoito on kortikosteroidilääkitys. Solunsalpaajista temotsolomidi ja fotemustiini ovat osoittautuneet tehokkaimmiksi aivometastaasien hoidossa. Fotemustiini on nitrosoureoihin kuuluva solunsalpaaja, jolla on pienissä aineistoissa saatu aikaan jopa 25 %:n vasteita keskushermostometastaasien hoidossa (Cattell ym. 2002). Se aiheuttaa merkittäviä hematologisia haittavaikutuksia ja on toistaiseksi käytössä vain Ranskassa. Uudet kokeelliset hoitomuodot Elimistön puolustusjärjestelmällä on tärkeä rooli melanooman etenemisen rajoittamisessa, ja siksi potilaan oman immuniteetin vahvistaminen on ollut avainasemassa hoitojen kehittämisessä (Vakkila ja Pihkala 1999). Kliinisen vasteen kannalta tuloksekkaimmat melanooman rokotushoidot perustuvat autologisiin tai allogeenisiin kokosolurokotteisiin, peptidirokotteisiin tai eri peptideistä yhdisteltyihin rokotteisiin. Peptidirokotteet suunnataan melanoomasoluille spesifisiä valkuaisaineita kuten tyrosinaasia, gp100:aa, MAGEa tai MART-1:tä 1452 P. Vihinen ym.

vastaan (Machiels ym. 2002). Autologinen melanoomarokote tehdään potilaan omista melanoomasoluista tappamalla ne ionisoivalla säteilyllä. Allogeeninen rokote perustuu samaan ideaan, mutta tällöin kyseessä ovat toisen potilaan solut. Ongelmana on tarvittavan kasvainkudoksen suuri määrä. Tavoitteena on saada immuunijärjestelmä tuhoamaan kasvain, kun inaktivoidut solut ruiskutetaan takaisin elimistöön. Immuniteettia voidaan vielä vahvistaa siten, että kasvainsoluihin siirretään jokin immunostimulanttia ylimäärin tuottava geeni, kuten IL-2, IL- 12 tai GM-CSF tai annetaan immunostimulanttia vuorotellen rokotteen kanssa (Machiels ym. 2002). Vaiheen II tutkimuksissa yhdistelmäpeptidirokotteilla on saatu uusiutumien määrä vähenemään resekoiduissa III tai IV asteen melanoomassa ja saavutettu 15 34 % parempia viiden vuoden ennustelukuja II asteen melanoomassa verrokkeihin nähden (DiFronzo ym. 2002). Alustavissa tutkimuksissa peptidirokotteen tehoa on pystytty lisäämään antamalla samanaikaisesti T-lymfosyyttiantigeeni 4:ään kohdistuvaa vasta-ainetta (anti-ctla-4), joka estää tämän antigeenin aiheuttaman T-soluaktivaation salpauksen (Phan ym. 2003). Useimmilla rokotteilla saadaan aikaan mitattava T-soluvälitteinen immuunireaktio, mutta hoitovasteet ovat olleet vaatimattomampia. Eri rokotteilla saadaan keskimäärin 15 20 %:n vastelukuja rokotemuodosta riippumatta. Rokotteet ovat hyvin siedettyjä, ja parhaat vasteet ilmaantuvat yleensä potilaille, joilla on etäpesäkkeitä muualla kuin sisäelimissä (Machiels ym. 2002). Rokotehoidotkaan eivät ainakaan toistaiseksi ratkaise vaikeasti hoidettavien sisäelinpesäkkeiden ongelmaa. Näyttöä rokotteiden tehosta satunnaistetuissa vaiheen III tutkimuksissa ei vielä ole, mutta useita tutkimuksia on meneil- YDINASIAT lään liitännäishoidon ja levinneen melanooman hoidon osalta. Adoptiivinen solunsiirtohoito (ACT) on lupaava immunoterapian muoto, jossa melanoomakudoksesta eristetään sinne hakeutuneet lymfosyytit, ns. TIL-solut (tumor infiltrating lymphocytes). TIL:t aktivoidaan ja niiden määrä moninkertaistetaan esimerkiksi anti-cd3-vasta-aine- ja IL-2-käsittelyllä. Dudley ym. (2002) ovat saavuttaneet objektiivisia hoitovasteita levinnyttä melanoomaa sairastavilla potilailla, joiden aktivoidut TIL-solut on ruiskutettu takaisin elimistöön solunsalpaajahoidon jälkeen. Matriksin metalloproteinaasit (MMP) ovat solujen erittämiä proteolyyttisiä entsyymeitä, jotka pilkkovat soluväliainetta ja mahdollistavat näin syöpäsolujen liikkumisen ja leviämisen (Vihinen ja Kähäri 2002, Vihinen ym. 2003). Ne pilkkovat myös kasvutekijöitä, sytokiineja ja niiden reseptoreita ja säätelevät osaltaan kasvutekijävastetta, tulehdusreaktiota ja verisuonten muodostusta (Vihinen ja Kähäri 2002). MMP:n inhibiittorit ovat osoittautuneet tehokkaiksi melanooman kasvun estäjiksi vain pre- Melanooman ennusteen määrittäminen on tarkentunut kasvaimen leviämisen kannalta tärkeiden biologisten tekijöiden kuten haavautumisen arvioinnin johdosta ja vartijasolmuketutkimuksen käyttöönoton ansiosta. Geenisiruihin perustuvien tutkimusten avulla on määritetty melanoomakasvaimien erilaisia geeniprofiileja, joita voitaneen tulevaisuudessa hyödyntää ennusteen arvioinnissa ja hoitomuotojen valinnassa. Liitännäishoidoilla ei ole pystytty selvästi pidentämään elinaikaa, joten niiden rutiinimaista käyttöä ei voida suositella. Metastaattisen melanooman käyväksi hoidoksi voidaan suosittaa dakarbatsiinia tai temotsolomidia joko yksinään tai yhdistettynä immuunivastetta muokkaavaan lääkeaineeseen. Melanoomaan on kehitteillä useita uusia täsmähoitoja, jotka perustuvat potilaan oman immuniteetin vahvistamiseen tai kasvaimessa ilmentyvien valkuaisaineiden toiminnan spesifiseen salpaamiseen. Ihomelanooman ennustetekijät ja kehittyvät hoitomahdollisuudet 1453

kliinisissä kokeissa. Marimastaatti on alustavissa tutkimuksissa johtanut levinneen taudin stabilisoitumiseen, mutta selkeitä hoitovasteita ei ole raportoitu saavutetun. Teoriassa uusien verisuonten muodostumisen esto pysäyttää syövän kasvun (Lauren ja Alitalo 2000). Verisuonten muodostumista voidaan estää salpaamalla Melanoomakasvainten biologisen yksilöllisyyden selvittäminen on varmasti yksi tulevaisuuden hoitojen kulmakivistä. stimuloivien kasvutekijöiden kuten VEGF:n muodostuminen tai toiminta joko VEGFvasta-aineella tai reseptoriin suunnatulla vasta-aineella (VEGFR-ab). VEGF-vasta-ainetta bevatsisumabia tutkitaan levinneen melanooman hoidossa vaiheen II tutkimuksessa yhdessä IFN-α:n kanssa. Talidomidianalogit, kuten CC-5013, ovat osoittautuneet tehokkaiksi angiogeneesin estäjiksi kiinteissä kasvaimissa ja vaiheen III tutkimus myös levinneen melanooman hoidossa on meneillään (Dredge ym. 2003). Sykliinistä riippuvaiset kinaasit (CDK) ovat tyrosiinikinaaseja, jotka säätelevät solun jakautumista solusyklin eri vaiheissa. Sykliinistä riippuvaisten kinaasien tai niiden toimintaa säätelevien sykliinien mutaatioita on havaittu yli 80 %:ssa ihmisen syöpäkasvaimista (Dai ja Grant 2003). Erityisesti CDK-salpaajan p16- mutaatio on melanoomassa tavallinen (Ortonne 2002), joten CDK:n toimintaa estävien synteettisten valkuaisaineiden käyttö melanooman hoidossa saattaisi teoriassa olla tehokasta. CDKsalpaajista flavopiridolia on tutkittu eniten kliinisesti. Se pysäyttää solusyklin, estää jakautumisessa tarpeellisten proteiinien transkriptiota, edistää apoptoosia ja estää uudisverisuonten muodostumista (Dai ja Grant 2003). Flavopiridolilla on saatu alustavasti tuloksia non-hodgkin-lymfoomien ja paksusuolisyövän hoidossa, ja sen tehoa tutkitaan myös melanoomassa. Farnesyylitransferaasin inhibiittorit (FTI) estävät syöpäsoluissa mutatoituneen Ras-proteiinin postranslaationaalista modifikaatiota katkaisten näin useita pahanlaatuisessa kasvussa tärkeitä signaalinsiirtoteitä. Kahta FTI:tä, R- 115777:ää ja SCH-66336:ta on tutkittu erityisesti haimasyövässä, ja niillä on saatu osittaisia hoitovasteita (Dempke 2003). SCH-66336 on osoittautunut sytostaattiseksi, apoptoosia indusoivaksi ja kemosensitiivisyyttä lisääväksi tekijäksi myös melanoomasoluissa (Smalley ja Eisen 2003). Geenihoidolla voidaan vahvistaa potilaan omaa, melanoomaa vastaan suuntautuvaa immuniteettia, estää melanoomasolujen toiminnalle välttämätöntä signaalinsiirtoa tai istuttaa niihin»itsemurhageeni» (Schadendorf 2002). Geeninsiirto voidaan tehdä suoraan potilaan kasvainsoluihin. Toinen mahdollisuus on tehdä se soluviljelyolosuhteissa ja siirtää solut takaisin potilaaseen. Yleisimmin käytettävät siirtomenetelmät perustuvat liposomeihin tai erilaisten virusvektorien käyttöön. Immuniteettia vahvistava geenihoito perustuu sytokiinigeenin siirtoon. Esimerkiksi IFN-γ- tai GM-CSF-geeninsiirroilla on saatu vaiheen I tutkimuksissa aikaan vaste muutamille levinnyttä melanoomaa sairastaville potilaille. Melanoomasolut voidaan tuhota siirtämällä niihin esimerkiksi Herpes simplex -viruksen tymidiinikinaasigeeni, joka herkistää solut gansikloviirin solunjakautumista estävälle vaikutukselle (Schadendorf 2002). Oblimerseninatrium on bcl-2-antisense-oligonukleotidi, joka estää melanoomasolun apoptoosilta pelastavan bcl-2-valkuaisaineen muodostumisen ja herkistää melanooman solunsalpaajien vaikutukselle. Tätä ainetta on tutkittu dakarbatsiiniin yhdistettynä laajassa vaiheen III tutkimuksessa levinnyttä melanoomaa sairastavilla potilailla, mutta kokonaiselossaoloajan pitenemistä ei ole voitu toistaiseksi osoittaa (H. Pehamberger ym., julkaisematon tiedonanto). Lopuksi Melanoomakasvainten biologisen yksilöllisyyden selvittäminen on varmasti yksi tulevaisuuden hoitojen kulmakivistä. Geenisiruihin perustuvien tutkimusten perusteella on pystytty luomaan eri kasvaimet toisistaan erottelevia geeniprofiileja, joiden perusteella tiettyjen geenien ilmentyminen kasvaimessa tarkoittaa invasiivisuuden ja leviämisen suurempaa todennäköisyyttä (Carr ym. 1454 P. Vihinen ym.

2003). Etäpesäkkeiden geeniprofiilien perusteella ei ole vielä voitu ennustaa melanooman vastetta hoitoon, mutta on osoitettu profiilin pysyvän muuttumattomana taudin edetessä tai uusiutuessa (Carr ym. 2003), joten tarkka molekylaarinen diagnoosi etenemisen alkuvaiheessa voisi hyödyttää hoidon kohdistamista. Melanooman kliininen ennustetekijäluokittelu on tarkentunut, ja taudin etenemistä tai hoitovastetta voidaan mitata yhä tarkemmin erilaisilla seerumista mitattavilla merkkiaineilla. Nämä tekijät eivät kuitenkaan kerro, minkälainen hoito tietyn geeni- tai merkkiaineprofiilin omaavalle potilaalle pitäisi antaa. Geenihoidossa käytettävien virusten kohdentamista pitää kehittää, jotta haluttu geeni saataisiin ilmentymään spesifisesti kasvaimessa riittävän intensiivisesti. Vartijasolmuketutkimus on tärkein keino selvittää melanooman paikallinen levinneisyys. Useimmiten melanoomakin leviää aluksi paikallisiin imusolmukkeisiin ja vasta myöhemmin ilmaantuu veriteitse leviäviä etäpesäkkeitä. Melanoomasoluista on löydetty imurauhasspesifisiin kemokiineihin reagoivia reseptoreita. Nähtäväksi jää, pystytäänkö näihin reseptoreihin vaikuttamalla estämään melanooman paikallinen metastasointi imusolmukkeisiin ja siten mahdollisesti laajempikin leviäminen. * * * Kiitämme erityisesti dosentti Väinämö Nikkasta potilaskuvista. Tämän katsauksen ja kirjoittajien alkuperäistutkimusten toteutuminen on ollut mahdollista Suomen Akatemian, Suomen Lääketieteen Säätiön, Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Lydia ja K. G. Lindbergin Duodecim-Säätiön, Syöpäjärjestöjen, Lounaissuomalaisten Syöpäjärjestöjen, Syöpäsäätiön, Sigrid Juséliuksen Säätiön ja TYKS:n EVO-tutkimusrahoituksen turvin. Kirjallisuutta Bajetta E, Del Vecchio M, Bernard-Marty C, ym. Metastatic melanoma: chemotherapy. Semin Oncol 2002;29:427 45. Bafaloukos D, Gogas H, Georgoulias V, ym. Temozolomide in combination with docetaxel in patients with advanced melanoma: a phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2002;20:420 5. Ballo MT, Bonnen MD, Garden AS, ym. Adjuvant irradiation for cervical lymph node metastases from melanoma. Cancer 2003;97:1789 96. Balch CM, Soong S-J, Shaw HM, ym. An analysis of prognostic factors in 8500 patients with cutaneous melanoma. Kirjassa: Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Sober AJ, Soong S-J, toim. Cutaneous melanoma. Philadelphia, PA: J. B. Lippincott Company 1992, s. 165 87. Balch CM, Buzaid AC, Soong S-J, ym. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635 48. Carr KM, Bittner M, Trent JM. Gene-expression profiling in human cutaneous melanoma. Oncogene 2003;22:3076 80. Cattell E, Kelly C, Middleton M. Brain metastases in melanoma: a European perspective. Semin Oncol 2002;5:513 7. Cruz F 3rd, Rubin BP, Wilson D, ym. Absence of BRAF and NRAS mutations in uveal melanoma. Cancer Res 2003;63:5761 6. Dai Y, Grant S. Cyclin-dependent kinase inhibitors. Curr Opin Pharmacol 2003;3:362 70. Davies H, Bignell GR, Cox C, ym. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417:949 54. Dempke WC. Farnesyltransferase inhibitors a novel approach in the treatment of advanced pancreatic carcinomas. Anticancer Res 2003;23:813 8. DiFronzo LA, Gupta RK, Essner R, ym. Enhanced humoral immune response correlates with improved disease-free and overall survival in American Joint Committee on Cancer stage II melanoma patients receiving adjuvant polyvalent vaccine. J Clin Oncol 2002; 20:3242 8. Dredge K, Dalgleish A, Marriott J. Thalidomide-analogs as emerging anti-cancer drugs. Anticancer Drugs 2003;14:331 5. Dudley ME, Wunderlich JR, Robbins PF, ym. Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science 2002;298:850 4. De Gast GC, Batchelor D, Kersten MJ, ym. Temozolomide followed by combined immunotherapy with GM-CSF, low-dose IL-2 and IFN-α in patients with metastatic melanoma. Br J Cancer 2003;88:175 80. Hauschild A, Weichenthal M, Balda B, ym. Prospective randomized trial of interferon alfa-2b and interleukin-2 as adjuvant treatment for resected intermediate- and high-risk primary melanoma without clinically detectable node metastasis. J Clin Oncol 2003;21:2883 8. Hernberg M, Pyrhönen S, Muhonen T. Regimens with or without interferon-alpha as treatment for metastatic melanoma and renal cell carcinoma: an overview of randomized trials. J Immunother 1999; 22:145 54. Jahkola T, Virolainen S, Leppänen E, ym. Ihomelanooman vartijasolmukebiopsia. Duodecim 2002;118:2289 94. Kirkwood JM, Richards T, Zarour HM, ym. Immunomodulatory effects of high-dose and low-dose interferon alpha2b in patients with highrisk resected melanoma: the E2690 laboratory corollary of intergroup adjuvant trial E1690. Cancer 2002;95:1101 12. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, ym. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7 17. Kuo CT, Hoon DS, Takeuchi H, ym. Prediction of disease outcome in melanoma patients by molecular analysis of paraffin-embedded sentinel lymph nodes. J Clin Oncol 2003;21:3566 72. Lauren J, Alitalo K. Syöpäkasvaimet kuriin verisuonihoidolla? Duodecim 2000;116:705 11. Legha S, Ring S, Eton O, ym. Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon alfa, and interleukin-2 for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1998;16:1752 9. Lejeune FJ. The impact of surgery on the course of melanoma. Recent Results Cancer Res 2002;160:151 7. Machiels J-P, van Baren, N, Marchand M. Peptide-based cancer vaccines. Semin Oncol 2002;29:494 502. Middleton M, Grob J, Aaronson N, ym. Randomized phase III study of temozolamide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158 66. Müller A, Homey B, Soto H, ym. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 2001;410:50 6. Ihomelanooman ennustetekijät ja kehittyvät hoitomahdollisuudet 1455

Nathanson D. Insights into the mechanisms of lymph node metastasis. Cancer 2003;98:413 23. Nikkola J, Vihinen P, Vlaykova T, Hahka-Kemppinen M, Kähäri V-M, Pyrhönen S. High collagenase-1 expression correlates to favourable chemoimmunotherapy response in human metastatic melanoma. Melanoma Res 2001;11:157 66. Nikkola J, Vihinen P, Vlaykova T, Hahka-Kemppinen M, Kähäri V-M, Pyrhönen S. High Expression levels of collagenase-1 and stromelysin-1 correlate with shorter disease-free survival in human metastatic melanoma. Int J Cancer 2002;97:432 8. Ortonne J-P. Photobiology and genetics of malignant melanoma. Br J Dermatol 2002;146:S11 6. Phan GQ, Yang JC, Sherry RM, ym. Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma. Proc Natl Acad Sci 2003; 100:8372 7. Pyrhönen S, Hahka-Kemppinen M, Muhonen T. A promising interferon plus four-drug chemotherapy regimen for metastatic melanoma. J Clin Oncol 1992;10:1919 26. Retsas S, Henry K, Mohammed MQ, MacRae K. Prognostic factors of cutaneous melanoma and a new staging system proposed by the American Joint Committee on Cancer (AJCC). validation in a cohort of 1284 patients. Eur J Cancer 2002;38:511 6. Rossi C, Foletto M, Pilati P, Mocellin S, Lise M. Isolated limb perfusion in locally advanced cutaneous melanoma. Semin Oncol 2002;29:400 9. Schadendorf D. Gene-based therapy of malignant melanoma. Semin Oncol 2002;29:503 12. Smalley KS, Eisen TG. Farnesyl transferase inhibitor SCH66336 is cytostatic, proapoptotic and enhances chemosensitivity to cisplatin in melanoma cells. Int J Cancer 2003;105:165 75. Testori A, Mozzillo N. Surgical techniques of melanoma and sentinel node biopsy. Semin Oncol 2002;29:328 35. Tuominen L, Rautio M. Ihon pahanlaatuisen melanooman kirurginen hoito. Duodecim 1996;112:1437 41. Wheatley K, Ives N, Hancock B, Gore M, Eggermont A, Suciu S. Does adjuvant interferon-alpha for high-risk melanoma provide a worthwhile benefit? A meta-analysis of the randomised trials. Cancer Treat Rev 2003;29:241 52. Vakkila J, Pihkala U. Syövän immunoterapia. Duodecim 1999;115:785 94. Vereecken P, Mathieu A, Laporte M, ym. Management of cutaneous locoregional recurrences of melanoma: a new therapeutic perspective with imiquimod. Dermatology 2003;206:279 80. Vihinen P, Nikkola J, Vlaykova T, ym. Prognostic value of b1 integrin expression in metastatic melanoma. Melanoma Res 2000;10:243 51. Vihinen P, Kähäri V-M. Matrix metalloproteinases in cancer prognostic markers and therapeutic targets. Int J Cancer 2002;99:157 66. Vihinen P, Pyrhönen S, Kähäri V-M. New Prognostic factors and developing therapy of cutaneous melanoma. Ann Med 2003;35:66 78. Vuoristo M-S, Kellokumpu-Lehtinen P, Laine S, ym. The value of serum S-100β and interleukins as tumour markers in advanced melanoma. Mel Res 2000;10:237 41. Väisänen A, Kallioinen M, Taskinen PJ, Turpeenniemi-Hujanen T. Prognostic value of MMP-2 immunoreactive protein (72 kd type IV collagenase) in primary skin melanoma. J. Pathol 1998;186:51 8. Väisänen A, Tuominen H, Kallioinen M, Turpeenniemi-Hujanen T. Matrix metalloproteinase-2 (72 kd type IV collagenase) expression occurs in the early stage of human melanocytic tumour progression and may have prognostic value. J Pathol 1996;180:283 9. PIA VIHINEN, LT, erikoislääkäri pia.vihinen@tyks.fi SEPPO PYRHÖNEN, professori TYKS:n syöpätautien klinikka PL 52, 20521 Turku VELI-MATTI KÄHÄRI, LT, ma. professori Turun yliopiston biolääketieteen laitos, lääketieteellinen biokemia ja molekyylibiologia Kiinamyllynkatu 10 20520 Turku 1456