Mervi Taskinen, Samppa Ryhänen ja Kim Vettenranta Käänteishyljintä kantasolusiirroissa K nteishyljint muodostaa edelleen keskeisen hoitoon liittyv n riskin potilaalle allogeenisten kantasolusiirtojen yhteydess. Kehitys HLA-tyypityksess sek uudet siirremuodot ovat jossakin m rin v hent neet t t riski. Merkitt vi uusia vaihtoehtoja voimakasoireisen k nteishyljinn n hoitoon ei sit vastoin viime vuosina ole saatu. Uusia hoitovaihtoehtoja suunniteltaessa on syyt muistaa, ett allogeeninen kantasolusiirre vaikuttaa potilaan perussairauteen immunologisesti. Allogeeniset, vertamuodostavien kantasolujen siirrot ovat viimeksi kuluneiden runsaan nelj n vuosikymmenen aikana vakiinnuaneet asemansa osana monien sy - pien sek muiden vaikeiden sairauksien hoitoa. Saavutetut tulokset ovat t n aikana kohentuneet merki v sti niin, e toimenpiteen k y aluea on laajenneu niin aikuis- kuin lapsipotilaillakin, ja aikuisi n siirroissa siirteen saajien yl ik rajaa on ollut mahdollista nostaa ja aiempaa sairaampia potilaita saaaa hoidon piiriin. Nopeasti laajentunut vapaaehtoisluovuttajien joukko on mahdollistanut maailmanlaajuisesti toimenpiteiden m r n nopean kasvun. Huolimaa merki v st kehityksest HLAtyypitysteknologiassa siirtojen lis ntyess ei allogeenisen kantasolusiirron keskeinen komplikaatio, k nteishyljint (GVHD), ole menett nyt merkityst n sairastavuuden ja kuolleisuudenkin aiheuajana. K nteishyljinn n kehiymisen edellytyksen on, e siirre sis lt immunokompeteneja soluja, siirteen saaja ilment kudoksissaan luovuajalle vieraita antigeeneja ja saaja on kykenem t n siirreyjen solujen tuhoamiseen (1). Harvinaisissa tapauk sissa k nteishyljint voi k ynnisty my s muissa tilanteissa kuin hematopoieeisen kantasolusiirron yhteydess. N i- t ovat verensiirto ja kiinteiden elinten siirrot. Erot luokkien I ja II HLA-antigeeneissa saajan ja luovuajan v lill muodostavat keskeisen perustan k nteishyljinn n esiintymiselle, mua eroilla varsinaisen HLA-alueen ulkopuolella (minor histocompatibility antigens, esimerkiksi HY ja HA-3) on my s merkityst. Akuutti käänteishyljintä K nteishyljint on m ritelty akuutiksi, kun se alkaa sadan p iv n kuluessa allogeenisesta kantasolujen siirrosta (2). Akuui k nteishyljint k ynnistyy kantasolusiirron esihoidon toksisten vaikutusten ja perustaudin aiheuaman kudostuhon aktivoidessa potilaan antigeenia esielev t solut eri m n sytokiineja. N m puolestaan saavat siirteen mukana potilaalle annetut alloreaktiiviset T-solut aktivoitumaan (KUVA). Seurauksena on T-solujen ekspansio potilaassa ja soluv lieinen alloimmuunireaktio. T-solujen aiheuama kudostuho lis edelleen sytokiininerityst, ja lopulta syntyy itse n kiihdy v immunologinen kiertoaktivaatio (3,4). T-soluv lieinen alloimmuniteei ei rajoitu ensimm iseen sataan p iv n kantasolujen siirrosta, joten syntymekanismiltaan akuutin k nteishyljinn n kaltaista sairaua esiintyy my hemminkin, erityisesti kevennettyjen esihoitojen j lkeen (niin sanou limiymisoireyhtym sek my h inen akuui k n- teishyljint ) (2). Akuui k nteishyljint on t rkein kantasolusiirron k y rajoiava komplikaatio, jonka vaikeimpiin muotoihin liiyy suuri kuolleisuus. Kliinisesti merki v akuui k nteishyljint kehiyy noin 40 %:lle aikuispotilaista, jotka saavat siirteen HLA-ideniselt sisaruk- 251 Duodecim ;:
Antigeenia esittelevien solujen aktivoituminen AB Siirteen allogeeniset T-solut Esihoito Sytokiinivaste - TNF- - IL-1b - IL-6 Antigeenin esittely allogeenisille T-soluille APC Kudostuho kohde-elimissä T-solu KUVA. Akuutin k nteishyljinn n k ynnistyminen ja syntyv immunologinen kiertoaktivaatio. APC = antigeenia esittelev solu. Muokattu viitteist 2,3. selta, ja noin 60 %:lle niist, jotka saavat siirteen HLA-sopivalta rekisteriluovuajalta (5). Alloimmuunireaktion kohteina akuutissa k n- teishyljinn ss ovat iho, suolisto ja maksa. Oireet ja löydökset. Tyypillinen makulopapulaarinen ihouma kehiyy noin 80 %:lle k nteishyljint sairastavista. Ihon akuutin k nteishyljinn n vaikeusaste vaihtelee suuresti liev st paikallisesta ihoumasta koko vartalon pei v n erytrodermiaan ja nekrooiseen dermolyysiin. Suoliston ja maksan oireilu on suunnilleen yht yleist ja kehiyy joka toiselle akuuia k nteishyljint sairastavalle (2). Maksassa k nteishyljint kohdistuu pieniin sappiteihin aiheuaen kolestaaisen maksavaurion. Suolistossa tyypillinen oire on runsas vetinen ripuli, mua hankalimmissa muodoissaan suoliston k nteishyljint aiheuaa voimakkaita kramppimaisia vatsakipuja, veriripulin ja suolitukoksen. Ruokatorven ja mahalaukun k nteishyljint oireilee pahoinvointina, ruokahaluomuutena ja oksenteluna. Akuutin k nteishyljinn n diagnoosi on kliininen ja perustuu edelleen tyypillisten oireiden havainnointiin ja muiden syiden poissulkuun. Potilaan perustauti, esihoidon toksiset vaikutukset ja infektiot aiheuavat usein oireita, jotka muistuavat k nteishyljint ja muodostavat merki v n diagnostisen haasteen. Erityisesti maksan ja suolen k nteishyljinn n diagnosointi iho-oireiden puuuessa voi olla vaikeaa ja vaatii seurantaa, oireiden toistuvaa uudelleenarviointia, mikrobiologisia tutkimuksia sek tarviaessa histologisia n yeit (6). Toimivia laboratorioarvoja k nteishyljinn n diagnostiikan tarkentamiseksi ja ennusteen m rielemiseksi ei ole toistaiseksi l ytynyt (7). Samoin akuutin k nteishyljinn n vaikeusasteen m riely perustuu edelleen p osin kliinisesti arvioitaviin oireisiin, kuten ripulin m r n ja ihouman laajuuteen (TAULUKKO 1) (8). Hoito. K ynnistyneen k nteishyljinn n hoitaminen on vaikeaa, joten ehk isy on ratkaisevan t rke kantasolusiirron onnistumisen kannalta. K nteishyljinn n kehiyminen pyrit n est m n huolellisella luovuajavalinnalla ja k y m ll esihoidossa ja siirron j lkeen M. Taskinen ym. 252
TAULUKKO 1. K nteishyljinn n kliininen luokitus (8). Gradus on k nteishyljinn n vaikeusaste, stage tarkoittaa elinkohtaista vaikeusastetta. Stage Iho Maksa (bilirubiini) Ylämahasuolikanava Alamaha-suolikanava (ripulin määrä) 0 Ei ihottumaa < 35 mol/l Ei pahoinvointia, oksentelua tai sy m tt myytt Aikuiset: < 500 ml/vrk tai < 3 ulostuskertaa/vrk Lapset: < 10 ml/kg/vrk tai < 4 ulostuskertaa/vrk 1 Makulopapulaarinen ihottuma < 25 % ihon pinta-alasta 3550 mol/l Pahoinvointia, oksentelua, sy - m tt myytt Aikuiset: 500999 ml/vrk tai 34 ulostuskertaa/vrk Lapset: 1019,9 ml/kg/vrk tai 46 ulostuskertaa/vrk 2 Makulopapulaarinen ihottuma 2550 % ihon pinta-alasta 51100 mol/l Aikuiset: 1 0001 500 ml/vrk tai 57 ulostuskertaa/vrk Lapset: 2030 ml/kg/vrk tai 710 ulostuskertaa/vrk 3 Makulopapulaarinen ihottuma > 50 % ihon pinta-alasta 101250 mol/l Aikuiset: > 1 500 ml/vrk tai > 7 ulostuskertaa/vrk Lapset: > 30 ml/kg/vrk tai > 10 ulostuskertaa/vrk 4 Yleistynyt erytrodermia > 50 % ihon pinta-alasta sek ihon deskvamaatio > 5 % pinta-alasta > 250 mol/l Voimakas vatsakipu tai suolitukos tai makroskooppinen veriulosteisuus (riippumatta ulosteen m r st ) Kokonaisvaikeusaste: Gradus 0: Stage 0 kaikissa elinryhmiss Gradus I: Stage 12 iho-oireet ilman maha-suolikanavan tai maksan oireita Gradus II: Stage 3 iho-oire tai stage 1 maksaoire tai stage 1 ylemm n maha-suolikanavan oire tai stage 1 alemman mahasuolikanavan oire Gradus III: Stage 23 maksaoire tai stage 23 alemman maha-suolikanavan oire ja stage 03 iho-oire tai stage 01 ylemm n maha-suolikanavan oire Gradus IV: Stage 4 iho-oire, maksaoire tai alemman maha-suolikanavan oire ja stage 01 ylemm n maha-suolikanavan oire immunosuppressiivisia l kkeit. Luovuajan valinnassa HLA-geenilokusten sopivuus luovuajan ja vastaanoajan v lill ratkaisee pitk lti k nteishyljinn n kehiymisen riskin. HLA-ideninen sisarus on periaaeessa paras luovuaja k nteishyljinn n riskin kannalta. Rekisteriluovuajilta tehdyiss siirroissa k n- teishyljinn n kehiymisen riski on suoraan verrannollinen eroihin potilaan ja luovuajan HLA-geenilokuksissa. HLA-geenien tarkentunut analytiikka on pienent nyt k nteishyljinn n kehiymisen riskin rekisteriluovuajilta tehdyiss siirroissa l helle sisarussiirtojen tasoa (5). Napaveren kantasoluilla tehdyiss siirroissa k nteishyljinn n kehiyminen on harvinaisempaa, ja siksi niiss sallitaan enemm n eroavuuksia luovuajan ja potilaan HLAgeenilokuksissa (2). Esihoidossa k nteishyljinn n riski huomioidaan k y m ll vasta-aineita, kuten antitymosyyiglobuliinia tai CD52-spesist alemtutsumabia, jotka poistavat siirteest T-soluja in vivo. Kantasolujen siirron j lkeen k nteishyljinn n riski pienennet n antamalla immunosuppressiivisia l kkeit, tavallisimmin metotreksaaia ja kalsineuriinin est ji, siklosporiinia tai takrolimuusia (3). Kantasolusiirteen k siely poistamalla k nteishyljinn n kehittymisen kannalta oleellinen T-solujen osajoukko ex vivo on lupauksia her v keino hallita k nteishyljint (9). Esimerkiksi alfabeetapositiivisten T-solujen poisto siirteest mahdollistaa kantasolusiirteen antamisen potilaalle HLA-geenilokusten suhteen haploideniselt luovuajalta k yt nn ss ilman riski merki - v n k nteishyljinn n kehiymiseen (10). Ihon liev n k nteishyljinn n hoidoksi riitt yleens paikallinen glukokortikoidivoide, mua ihon hankalamman k nteishyljinn n ja maksan tai suolen k nteishyljinn n hoidoksi 253 K nteishyljint kantasolusiirroissa
tarvitaan systeeminen glukokortikoidihoito (3,6). Noin puolet potilaista vastaa prednisolonille, mua glukokortikoidille resistenteiksi tai riippuvaisiksi j vien potilaiden ennuste on edelleen eri in huono. Heill on paitsi suuri riski menehty akuutin k nteishyljinn n oireisiin, my s kehi hengenvaarallinen infektio pitkiyv n immunosuppressiivisen hoidon aikana. Uudet kokeelliset keinot n iden potilasryhmien hoitamiseksi, kuten kehonulkoinen fotofereesi, mesenkymaaliset kantasolut ja lukuisat t sm l kkeet, ovat her t- t neet perustellusti lupauksia, mua lopullinen n y niiden tehosta puuuu edelleen (3,11). Krooninen käänteishyljintä Kroonista k nteishyljint esiintyy noin 3070 %:lla allogeenisen kantasolusiirron saaneista. Kliininen taudinkuva on hyvin vaihteleva: oireita voi olla yhden tai useamman elinj rjestelm n alueelta, ja ne voivat vaikuaa el m nlaatuun merki v sti tai olla hyvin lievi, tuskin havaiavia muutoksia. Kroonisen k nteishyljinn n kliiniset oireet ilmaantuvat suurimmalla osalla potilaista jo ensimm isen kantasolujen siirron j lkeisen vuoden aikana, mua joillakin vasta vuosien j lkeen. T ll in mukana on yleens my t vaikuavia seikkoja, kuten infektio tai immunosuppressiivisen l kityksen lopeaminen. Kroonisen k nteishyljinn n synnyss keskeisi vaikuajia ovat tulehdus, luontaisen ja adaptiivisen soluv lieisen ja vasta-ainev litteisen immuunivasteen muutokset ja immuunivasteen normaalin s telyn ep tasapaino sek broosi. N m osatekij t ovat l sn eri elinmanifestaatioissa, mua niiden keskin inen merkitys elinvaurion synnyss vaihtelee kohdeelimen mukaan. Kroonisen k nteishyljinn n kliininen kuva muistuaa usein autoimmuunisairauksia, kuten sklerodermaa tai Sj grenin oireyhtym. Riskitekijät. Krooniselle k nteishyljinn l le altistavia tekij it on hiljaain arvioitu laajassa, liki 3 000 potilasta k si v ss analyysissa Vaikean k hyljinn n hoitoon systeeminen glukokortikoidi puutteellisesti hoitoon vastaavien ennuste huono. (12). Monet riskitekij t olivat samoja akuutille ja krooniselle k nteishyljinn lle. HLAkudostyypin ero ja koko kehon s dehoito esihoidossa vaikuivat voimakkaammin akuutin kuin kroonisen k nteishyljinn n syntyyn. Sen sijaan kasvutekij ll nteis- mobilisoidun veren kantasolusiirteen, i kk n luovuajan tai naispuolisen luovuajan k y miespuoliselle vastaanoajalle lis siv t nimenomaan kroonisen k nteishyljinn n riski. Kun tutkijat vakioivat kroonisen k nteishyljinn n riskitekij iden analyysissa akuutin k nteishyljinn n esiintymisen, s ilyiv t mainitut seikat edelleen merki vin, mik viiaa siihen, e krooninen k nteishyljint ei ole pelk st n akuutin k nteishyljinn n jatke tai loppuvaihe, vaan sen patogeneesiin vaikuavat my s itsen iset, osin viel tuntemaomat mekanismit. Kliininen taudinkuva eroaa klassisen kroonisen k nteishyljinn n akuutista. Joskus potilaalla on yht aikaa sek akuuiin e krooniseen k nteishyljint n sopivia oireita tai l yd ksi, jolloin kyse on limi isoireisesta, kroonisesta k nteishyljinn st. Oireet ja löydökset. Kroonisen k nteishyljinn n diagnoosi on pitk lti kliininen, eik toistaiseksi ole k yte viss luoteavia biomarkkereita diagnostiikan kulmakiviksi. T m n vuoksi potilaan oirekuvauksen tulee olla systemaainen, kaikkien kohde-elinten arvioon perustuva. Kroonisen k nteishyljinn n vaikeusasteen arviointiin on hiljaain oteu k y n kansainv linen luokitus, joka kaaa kaikki kohdeelimet ja lis ksi m rielee, mitk oireista ja l yd ksist rii v t yksin n k nteishyljinn n diagnoosiin (diagnostiset muutokset) ja mitk vaativat vahvistukseksi diagnoosia tukevan biopsial yd ksen, toiminnan testauksen, radiologisen l yd ksen tai muun tyypillisen poikkeavuuden (esimerkiksi poikkeava keuhkojen toiminta tai Schirmerin imupaperikoe) (13). Kroonisen k nteishyljinn n oireet ja l yd k- set on esitey TAULUKOSSA 2. T m n lis ksi k nteishyljinn n vaikeus arvioi daan elinj r- jestelmi in asteikolla 03, jossa nolla osoiaa oireeomuua ja kolmonen eri in invalidi- M. Taskinen ym. 254
TAULUKKO 2. Kroonisen k nteishyljinn n oireet ja l yd kset. Diagnostiset oireet ja löydökset Iho, limakalvot, silmät Poikiloderma Puna- tai valkoj k l -tyyppiset iho- ja limakalvomuutokset Skeleroderma Naiset: em ttimen arpeumat, kiinnikkeet Miehet: moosi, virtsaputken ahtaumat Maha-suolikanava Yl ruokatorven ahtaumat ja kuroumat Tyypilliset oireet ja löydökset Pigmenttipuutokset Kynsien pitkitt inen uurteisuus, halkeilu ja irtoaminen Genitaalien pinnalliset ja syv t haavaumat Silmien kuivuminen Sarveis- ja sidekalvon tulehdus Sarveiskalvon arpeumat Muut oireet ja löydökset Hikoilun v heneminen Ihon kuivuminen Ihon hypo- tai hyperpigmentaatio Silmien valonarkuus Luomireunan tulehdus Haiman eksokriininen vajaatoiminta Keuhkot Ahtauttava bronkioliitti Ilmasalpaus, bronkiektasiat Restriktiivinen keuhkosairaus Kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume Lihakset ja nivelet J nnekalvotulehdus Nivelj ykkyys Kontraktuurat Myosiitti Turvotus Lihaskrampit Niveltulehdus ja kipu Hematopoieesi ja immuunijärjestelmä Trombosytopenia Eosinolia Lymfopenia Hypo- tai hypergammaglobulinemia Autovasta-aineet (AIHA, ITP) Muut Askites Perifeerinen neuropatia Myastenia gravis Sekä akuutissa että kroonisessa käänteishyljinnässä Eryteema Kutina Makulopapulaarinen ihottuma Ientulehdus Suukipu Ruokahaluttomuus Pahoinvointi, oksentelu, ripuli Laihtuminen Maksa-arvojen suureneminen soivaa ja intensiivist systeemist l kityst ja muita tukitoimia vaativaa oireilua. Ihon, limakalvojen ja silmien alueen muutokset ovat yleisimpi kroonisen k nteishyljinn n ilmenemismuotoja. Iholla diagnostisia muutoksia ovat muun muassa punaj k l - tyyppinen ihomuutos, syv t tai pinnalliset (morphea) sklerooiset ihomuutokset tai valkoj k l. Haavan paraneminen on hidastunut, ja my s lymfakierto voi olla heikentynyt, mik aiheuaa turvotuksia raajojen reisosissa. Heikentynyt l mp vaihteluiden sieto ja hikoilun v hentyminen liiyv t hikirauhasten tuhoutumiseen. Kynsien pitki inen uurteisuus ja hauraus sek hiusten hauraus, ennenaikainen harmaantuminen ja p lvikaljuus ovat tyypillisi 255 K nteishyljint kantasolusiirroissa
Ydinasiat 8 K nteishyljint on allogeenisen kantasolusiirron keskeinen komplikaatio. 8 Sen vaikutus toimenpiteeseen liittyv n sairastavuuteen ja kuolleisuuteen on merkitt v. 8 Siirre kohdistaa immunologisen vaikutuksensa my s potilaan perussy p sairauteen. 8 Tarkentunut HLA-tyypitys on v hent nyt k nteishyljinn n riski. 8 Uudet siirremuodot (haploidenttiset) tulevat v hent m n oireisen k nteishyljinn n riski merkitt v sti. k nteishyljinn n l yd ksi. Ihon sklerosoiviin muutoksiin saaaa liiy my s nivelten liikerajoituksia sek nivel- ja j nnekalvojen tulehdusta. Limakalvojen kroonisen k nteishyljinn n oireita esiintyy usein samanaikaisesti sek suun, maha-suolikanavan e genitaalialueen limakalvoilla. Yleinen oire on limakalvon kuivuminen ja atroa. Diagnostisia muutoksia suussa ovat punaj k l muutokset, jolle on tyypillist punoiavalla limakalvolla n ht v vaalea pitsim i- nen verkkokuvioitus. Verkkomainen pintarakenne voi olla n ht viss ruokatorven alueella, jossa vaikea, krooninen k nteishyljint johtaa kuroumiin ja ahtaumiin. Maha-suolikanavan k nteishyljint n liiyv laihtuminen ja aliravitsemus voivat johtua suoliston limakalvojen muutoksista tai haiman eksokriinisen toiminnan vajauksesta. Genitaalialueen limakalvoilla diagnostisina pidet n puna- tai valkoj k l - tyyppisi muutoksia, ja naisilla lis ksi em imen arpeumia sek h pyhuulten kiinnikkeit ja miehill esinahan ahtaua sek virtsaputken ahtaumaa. Silmien sidekalvojen kivulias kuivuminen ja jopa arpeuavat muutokset ovat krooniselle k nteishyljinn lle diagnostisia muutoksia. Muita tyypillisi muutoksia ovat silmien valonarkuus, periorbitaalinen hyperpigmentaatio ja silm luomen reunan tulehdus. Silm oireiden diagnostiikka ja hoito vaativat aina silm l k - rin panosta. Keuhkojen oireet ovat kroonisen k nteishyljinn n vakavimpia ilmenemismuotoja. Diagnostisena muutoksena on kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume (entinen obliteroiva bronkioliii). Ysk ja rasituksessa ilmaantuva hengitysvaikeus ovat tavallisia, mua monet potilaat ovat my s pitk n suhteellisen v h - oireisia. Keuhkojen toimintaa onkin seuraava s nn llisesti kahden vuoden ajan kantasolujen siirrosta. Keuhkojen k nteishyljint n viiaa sekuntikapasiteetin pieneneminen osuuteen alle 75 % viitearvosta tai v hint n 10 %:n heikkeneminen kantasolusiirtoa edelt viin tasoi hin n hden. Keuhkojen tieto kone tomo gra- as sa uloshengityksen aikana selvimmin n kyv t ilmasalpaus, pienten ilmateiden paksuuntuminen tai keuhkoputkien laajentumat ovat tyypillisi krooniselle k nteishyljinn lle. Hoito. K nteishyljinn n l kityksell pyrit n antamaan aikaa immunologisen toleranssin synnylle pyrkimyksen ehk ist pysyvien elinvaurioiden synty (14,15). Liev n kroonisen k nteishyljinn n hoidoksi rii paikallishoito, kuten esimerkiksi ihon perus- tai glukokortikoidivoiteet tai kosteuavat silm tipat. Jos potilaalla esiintyy kolmen tai useamman elimen oireita, yhdenkin elimen oire on v hint n toista vaikeusastea, keuhkoissa on k nteishyljint tai mukana on trombosytopenia tai hyperbilirubinemia, tulee systeemist immunosuppressiota syvent. Kohtalaisessa tai sit vaikeammassa k nteishyljint oireilussa systeemisen hoidon pituuden tulee olla v hint n vuosi. Ensisijainen immunosuppressiivinen l kitys on systeeminen glukokortikoidihoito joko yksin n tai yhdisteyn siklosporiiniin tai takrolimuusiin. Noin 5060 % kroonista k nteishyljint sairastavista potilaista tarvitsee glukokortikoidin rinnalle muuta l kityst kahden vuoden kuluessa systeemisen l kityksen aloiamisesta (14). Syyn lis l kityksen tarpeeseen on k nteishyljint oireilun eteneminen, uusien elin manifestaatioiden ilmaantuminen tai kykenem myys purkaa glukokortikoidil ki- M. Taskinen ym. 256
tyst ilman oireiden aktivaatiota. Toistaiseksi k yt nt ei ole t ysin vakiintunut toisen linjan hoidon suhteen. Lupaavimpana uutena hoitomuotona on kehonulkoinen fotofereesi, jolla on saatu vaste jopa 6070 %:lle potilaista. Erityisesti k nteishyljinn n autoimmuunityyppisiss muodoissa, kuten sytopenioissa, saadaan hoitovaste noin 6686 %:lle potilaista CD20- vasta-aineella eli rituksimabilla. Mesenkymaalisten kantasolujen annolla on saatu vaste noin puolelle hoidetuista. Systeemisen immunosuppression rinnalla on t rke huolehtia aliravitsemuksen ehk isyst sek infektioprofylaksista Pneumocystis jirovecii-, sieni- ja ajoiain my s virusinfektioita vastaan. Krooniseen k nteishyljint n ja sen hoitoon liiyy komplikaatioiden sek kuoleman riski. Noin puolet aikuispotilaista p see irroautumaan immunosuppressiivisesta l kityksest seitsem n vuoden sis ll systeemisen l kityksen aloiamisesta. Lapsilla ennuste t ss suhteessa on jonkin verran parempi. Tulevaisuudessa B-solujen v hent minen tai immunomodulaatio, regulatoristen T-solujen lis minen tai broosin syntyyn vaikuavat hoidot voivat merki v sti helpoaa kroonisen k nteishyljinn n aiheuamaa tautikuormaa. Lopuksi K nteishyljint, eli siirteen sen saajaan kohdistama immuunivaikutus, on kuin tuli vanhassa sanonnassa hyv renki mua huono is nt. Viel l hivuosina tasapainoilu kliinisen k nteishyljinn n ja hy dyllisten siirteen tarttumista parantavien sek antileukeemisen vaikutusten v lill tulee jatkumaan. Hy dylliset vaikutukset perustuvat selekoimaoman, hematopoieeisen kantasolusiirteen sis lt mien, immunologisesti aktiivisten solujen toimintaan. Kehitys kuitenkin k y ensi vaiheessa kohti k siteltyj siirteit, joissa ennen muuta -Tsolujen sek B-solujen m r on voimakkaasti v henney. T ll in siirteeseen kuitenkin j v t muun muassa -T-solut sek NK-solut siirteen tarumisen varmistamiseksi sek nopean immunorekonstituution takaamiseksi ilman kliinist k nteishyljint (9). On ennakoitavissa, e tulevaisuudessa kykymme saavuaa hematopoieesin rekonstituutio terveill soluilla ilman kliinisesti merki v k nteishyljint paranee merki v sti. Hoidossa voitaneen hy - dynt eri T-solualaryhmi kuten regulatorisia T-soluja, mua silti s ily siirteen antileukeeminen teho. MERVI TASKINEN, dosentti, erikoislääkäri SAMPPA RYHÄNEN, LT, erikoislääkäri KIM VETTENRANTA, dosentti, osastonylilääkäri HYKS Lasten ja nuorten sairaala Veri- ja sy p tautien sek kantasolusiirtoyksikk Helsingin yliopisto SIDONNAISUUDET Mervi Taskinen: Ei sidonnaisuuksia Samppa Ryhänen: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Pzer) Kim Vettenranta: Ei sidonnaisuuksia SUMMARY Graft-versus-host disease in stem cell transplantation Graft-versus-host disease (GvHD) remains a major treatment-related risk in patients undergoing stem cell transplantation. Although advances in HLA-typing and graft types have reduced the risk of GvHD, a breakthrough in the treatment of severe GvHD is still lacking. Allogenic stem cell transplant has potentially benecial immunological eects on the malignant disease necessitating transplantation, and the importance of these eects must be considered when treating GvHD. 257 K nteishyljint kantasolusiirroissa
KIRJALLISUUTTA 1. Billingham RE. The biology of graftversus-host reactions. Harvey Lect 1966-1967;62:2178. 2. Ferrara JLM, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet 2009;373:155061. 3. Holtan SG, Pasquini M, Weisdorf DJ. Acute graft-versus-host disease: a bench-tobedside update. Blood 2014;124:36373. 4. Magenau J, Runaas L, Reddy P. Advances in understanding the pathogenesis of graft-versus-host disease. Br J Haematol 2016;173:190205. 5. Jagasia M, Arora M, Flowers MED, ym. Risk factors for acute GVHD and survival after hematopoietic cell transplantation. Blood 2012;119:296307. 6. McDonald GB. How I treat acute graftversus-host disease of the gastrointestinal tract and the liver. Blood 2016;127:1544 50. 7. Ali AM, DiPersio JF, Schroeder MA. The role of biomarkers in the diagnosis and risk stratication of acute graft-versushost disease: a systematic review. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22:1552 64. 8. Harris AC, Young R, Devine S, ym. International, multicenter standardization of acute graft-versus-host disease clinical data collection: a report from the Mount Sinai acute GVHD international consortium. Biol Blood Marrow Transplant 2016;22:410. 9. Li Pira G, Di Cecca S, Montanari M, ym. Specic removal of alloreactive T-cells to prevent GvHD in hemopoietic stem cell transplantation: rationale, strategies and perspectives. Blood Rev 2016;30:297307. 10. Bertaina A, Merli P, Rutella S, ym. HLAhaploidentical stem cell transplantation after removal of + T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 2014;124:8226. 11. Holtan SG, MacMillan ML. A risk-adapted approach to acute GVHD treatment: are we there yet? Bone Marrow Transplant 2016;51:1725. 12. Flowers MED, Inamoto Y, Carpenter PA, ym. Comparative analysis of risk factors for acute graft-versus-host disease and for chronic graft-versus-host disease according to National Institutes of Health consensus criteria. Blood 2011;117:3214 9. 13. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, ym. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. The 2014 diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:389401. 14. Flowers MED, Martin PJ. How we treat chronic graft-versus-host disease. Blood 2015;125:60615. 15. Lee SJ, Flowers MED. Recognizing and managing chronic graft-versus-host disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008:13441. DOI 10.1182/ asheducation-2008.1.134. M. Taskinen ym. 258