Alkoholihepatiitti on vaikea ja yleinen maksasairaus

Transkriptio

1 Katsaus tieteessä Martti Färkkilä professori, ylilääkäri HY, kliininen laitos HYKS, medisiininen tulosyksikkö, gastroenterologian klinikka Alkoholihepatiitti on vaikea ja yleinen maksasairaus Alkoholihepatiitti on runsaan juomisen seurauksena kehittyvä inflammatorinen maksavaurio, jonka kirjo vaihtelee rasvamaksatulehduksesta (steatohepatiitti) maksan vaikeaan vajaatoimintaan ja monielinvaurioon, jotka voivat johtaa kuolemaan. Diagnoosi perustuu anamneesiin, tyypillisiin laboratoriolöydöksiin ja tarvittaessa maksabiopsiaan. Selkeä S-bilirubiinitason nousu ja potilaan yleistilan heikkeneminen ovat aina aihe sairaalaselvityksiin ja hoitoon taudin vaikeusasteen arvioimiseksi ja komplikaatioiden poissulkemiseksi. Alkoholinkäytön lopettaminen on hoidon edellytys. Alkoholihepatiitin vaikeusasteen määrittämisessä käytetään ennusteindeksejä, joista laajimmin käytetty on Maddreyn erotteluluku. Sen avulla voidaan tunnistaa kortikosteroidihoidosta hyötyvät potilaat. Vaikean alkoholihepatiitin ensisijainen lääkehoito on prednisoloni, mutta jos sille ei saada vastetta, heikkenee ennuste merkittävästi eikä hyviä hoitovaihtoehtoja ole toistaiseksi tarjolla. Maksansiirto on vasta-aiheinen, jos potilaalla on alkoholihepatiitti, mutta siirtovaihtoehtoa on tutkittu tarkkaan valikoiduille potilaille, joita muut hoidot eivät ole auttaneet. Vertaisarvioitu VV Alkoholihepatiitti on pitkäkestoiseen ja runsaaseen alkoholinkäyttöön liittyvä maksasairaus. Taudin vaikeusaste saattaa vaihdella oireettomasta seerumin transaminaasitason noususta vakavaan maksavaurioon, johon liittyy merkittävä kuolleisuus. Jopa 40 % vaikeaa alkoholihepatiittia sairastavista kuolee kuuden kuukauden kuluessa joko maksan vajaatoimintaan, infektioihin tai portahypertension komplikaatioihin, kuten laskimolaajentumien vuotoihin. Vaikka juotu alkoholimäärä on suoraan verrannollinen maksavaurion kehittymisen riskiin (1), kaikille suurkuluttajille ei kehity maksavauriota. Sen riski alkaa kasvaa merkittävästi, jos nautittu alkoholimäärä ylittää 30 g/vrk (vajaat 3 pulloa keskiolutta). Vuosittainen maksakirroosin kehittymisen riski on 1 % sellaisilla henkilöillä, jotka juovat g alkoholia päivittäin. Vain noin %:lle runsaasti alkoholia käyttävistä kehittyy alkoholihepatiitti. Suomessa todetaan THL:n hoitoilmoitusrekisterin perusteella vuosittain yli 600 sairaalahoitoa vaatinutta alkoholihepatiittia (kuvio 1). Alkoholimaksavaurion syntyyn vaikuttavat useat eri tekijät (2), kuten sukupuoli, ruokavalio ja samanaikaiset muut maksasairaudet, kuten virusmaksasairaudet sekä ylipaino (kuvio 2) (2). Sekä eläinkokeiden että ihmistutkimusten mukaan mikrosomaalinen entsyymi P450 2E1 ( CYP2E1) on alkoholiaineenvaihdunnassa erittäin keskeinen, ja alkoholin jatkuva runsas käyttö voi lisätä sen aktiivisuutta kertaiseksi. CYP2E1-entsyymi metaboloi etanolista ase t aldehydia, joka erittäin toksisena metaboliittina lisää oksidatiivista stressiä maksasoluissa johtaen happiradikaalien ja lipidipeoksidien, kuten malonidialdehydien, syntyyn. CYP2E1-entsyymin induktioon liittyy rasvan kertyminen maksasoluihin, tulehdus ja sidekudoksen lisääntyminen. Alkoholimaksavauriolle altistavia geneettisiä tekijöitä on laajalti selvitelty, mutta verrattain vähäisin tuloksin (3). Oksidatiiviseen stressiin tai immunivasteeseen liittyvien geneettisten variariaatioiden merkitys on todettu joko negatiiviseksi tai tuloksiltaan ristiriitaiseksi. Sen sijaan endotoksiinireseptoreja säätelevien geenien variaatio on osoittautunut mielenkiintoiseksi. CD14-endotoksiinireseptorigeenin promoottorialueen polymorfismin (C T/-159) on todettu liittyvän lisääntyneeseen CD14-ekspressioon ja lisäävän maksavaurion kehittymisen riskiä 4,17-kertaisesti (95 %:n LV 1,56 11,16; p < 0,005). Toistaiseksi selkeimmäksi geneettiseksi riskitekijäksi alkoholimaksavaurion synnylle ja etenemiselle on tutkimuksissa osoittautunut PN PLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3) yksittäisen nukleotidin polymorfismi rs (3), joka lisää alkoholimaksavaurion syntymisen riskiä 26,6 %. Alkoholihepatiitin patogeneesi on epäselvä, mutta sen syntyyn vaikuttavat alkoholin aiheuttama suo 1891

2 katsaus Kirjallisuutta 1 Tolstrup JS, Grönbeck M, Tybjærg- Hansen A, Børge G. Nordestgaard BG. Alcohol intake, alcohol dehydrogenase genotypes, and liver damage and disease in the Danish general population. Am J Gastroenterol 2009;104: Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology 2011;141: Stickel F, Hampe J. Genetic determinants of alcoholic liver disease. Gut 2012;61: Stickel F, Buch S, Lau K ym. Genetic variation in the PNPLA3 gene is associated with alcoholic liver injury in caucasians. Hepatology 2011;53: EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012;57: O Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ ym. AASLD practice guidelines. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010;51: Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FL Jr, Mezey E, White RI Jr. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978;75: Julkunen R. Alkoholihepatiitin hoito. Duodecim 2003;119: Mathurin P, O Grady J, Carithers RL ym. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: metaanalysis of individual patient data. Gut 2011;60: kuvio 1. Alkoholihepatiittidiagnoosin (K70.1) vuosittain saaneet henkilöt Suomessa. Lähde: THL/HILMO Miehet Naiset Yhteensä kuvio 2. Alkoholimaksasairauden kirjo. Jatkuva alkoholin runsas käyttö johtaa rasvamaksan kehittymiseen, joka kuitenkin on vielä palautuva jos alkoholinkäyttö lopetetaan. Geneettisesti alttiilla henkilöillä, etenkin naisilla, rasvamaksa voi helposti kehittyä tulehdukselliseksi rasvamaksaksi ja kirroosiksi jos alkoholinkäyttö jatkuu. Kirroosi lisää vuosittain 3 10 %:n todennäköisyydellä maksasolusyövän kehittymistä. Alkoholihepatiitti % Normaali maksa Alkoholin jatkuva liikakäyttö % Rasvamaksa % 8 20 % 3 10 % Fibroosi Kirroosi Maksasolusyöpä Geneettiset tekijät Naissukupuoli Hemokromatoosi PNPLA3 rs738409(gg) Ympäristötekijät Alkoholinkäytön määrä Virusmaksatulehdukset HIV Ylipaino Tupakointi len lisääntynyt läpäisevyys, toksiset metaboliitit ja muodostuvat immunogeeniset proteiiniadduktit (4) (kuvio 3). Lisäksi etanoli edistää rasvahapposynteesiä maksasoluissa lisäten SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1c) aktiivisuutta. SREBP-1c on transkriptiofaktori, joka lisää rasvahapposynteesiä aktivoimalla lipogeenisiä geenejä. Alkoholiaineenvaihdunnan seurauksena syntyvä asetaldehydi on erittäin reaktiivinen ja toksinen. Se voi sitoutua solukalvoproteiineihin muodostaen asetaldehydi-proteiiniaddukteja. Näiden on oletettu toimivan neoantigeeneinä, jotka aktivoivat sekä T- että B-lymfosyyttejä ja johtavat immunologiseen maksavaurioon, johon on ajateltu perustuvan mm. kortikosteroidien teho alkoholihepatiitin hoidossa. Alkoholi lisää myös suolen läpäisevyyttä ja endotoksiinien translokaatiota suolesta. Lisääntynyt lipopolysakkaridivuoto (LPS) suolesta porttilaskimoon kulkeutuu maksaan, jossa lipopolysakkaridit sitoutuvat sinusoideissa sijaitseviin Kupfferin solujen CD14-reseptoreihin. Sieltä ne jatkavat kulkuaan hahmontunnistusreseptoreihin 1892

3 tieteessä kuvio 3. Hypoteesit alkoholihepatiitin patogeneesistä ja lääkehoidon mahdollisuuksista. Lisääntynyt suolen läpäisevyys Endotoksiinit (LPS) 1 Kupfferin solut TNFα, IL-1 IL-6, PDGF, TGF-β, IL-10, IL-8, MCP-1 2 Oksidatiivinen stressi CYP2E1/Fe Lipidiperoksidaatio Nekroinflammaatio ja apoptoosi MDA Lääkehoidon mahdollisuudet 1. Antiendotoksiinihoito: antibiootit, probiootit, enteraalinen ravitsemus 2. Sytokiiniesto: kortikosteroidit, pentoksifylliini, anti-tnfα 3. Antiapoptoottinen lääkitys: kaspaasiestäjät 4. Antioksidantit 5. Immunosuppressiivinen lääkitys: kortikosteroidit CYP2E1/Fe = sytokromi P450 E21, ADH = alkoholidehydrogenaasi, MDA = malonidialdehydi 10 Forrest EH, Morris AJ, Stewart S ym. The Glasgow alcoholic hepatitis score identifies patients who may benefit from corticosteroids. Gut 2007;56: Srikureja W, Kyulo NL, Runyon BA, Hu KQ. MELD score is a better prognostic model than Child- Turcotte-Pugh score or Discriminant function score in patients with alcoholic hepatitis. J Hepatol 2005;42: Louvet A, Naveau S, Abdelnour M ym. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007;45: Mathurin P, Abdelnour M, Ramond MJ ym. Early change in bilirubin levels (ECBL) is an important prognostic factor in severe biopsy-proven alcoholic hepatitis (AH) treated by prednisolone. Hepatology 2003;38: Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebocontrolled trial. Gastroenterology 2000;119: Alkoholiaineenvaihdunta ADHH Asetaldehydi Immunologinen vaurio (adduktit) (TLR 4) ja aktivoivat useita sytokiineja (1,4). Heikentynyt RES-funktio ja lisääntynyt läpäisevyys aktivoivat monosyyttejä ja makrofageja ja lisäävät sytokiinieritystä (kuvio 3). Milloin epäillä alkoholihepatiittia? Alkoholia runsaasti käyttänyt potilas, jonka yleistilan heikkenemisen, lämpöilyn ja usein keltaisuuden vuoksi tehdyissä tutkimuksissa todetaan ASAT-painotteinen maksa-arvojen suureneminen ja TT-tason lasku, sairastaa erittäin todennäköisesti alkoholihepatiittia. Selkeä S bilirubiinitason nousu ja yleistilan heikkeneminen ovat aina aihe sairaalaselvityksiin ja hoitoon taudin vaikeusasteen arvioimiseksi ja komplikaatioiden poissulkemiseksi. 5 Diagnostiikka Alkoholihepatiitin diagnoosi perustuu anamneesiin ja tyypillisiin löydöksiin sekä oireisiin. Taudinkuva voi vaihdella lievästä maksavauriosta maksan vaikeaan vajaatoimintaan, jolloin potilaat ovat tavallisesti huonokuntoisia, usein laihtuneita, voimakkaasti ikteerisiä ja saattavat kuumeilla. Statuksessa todetaan usein kookas maksa ja perna, askitesta ja perifeeriset turvotukset. Puhdas alkoholihepatiitti on kuitenkin verrattain harvinainen, ja useimmiten taustalla on jo lisäksi maksakirroosi. Laboratoriotutkimuksissa todetaan makrosytaarinen anemia ja leukosytoosi sekä trombopenia. Molemmat transaminaasit ovat selvästi suurentuneet, S-ASAT usein enemmän kuin ALAT. Arvot ovat kuitenkin tavallisesti alle kymmenkertaiset viitealueen ylärajaan nähden. S-GT on selvästi suurentunut, samoin B-MCV ja usein S-IgA sekä S-CDT. Hepatorenaalisen oireyhtymän kehittyessä todetaan seerumin kreatiniini- ja ureatasojen nousu. Hypokalemia, hypofosfatemia ja hypomagnesemia ovat tavallisia laboratoriolöydöksiä. Maksan syntetisaation mittarit (S-albumiini, S-prealbumiini ja S-TT) ovat tavallisesti alentuneet. Kuvantaminen Voimakkaasti ikteeriselle potilaalle on syytä tehdä kuvantamistutkimuksia, joilla suljetaan pois vakavia maksasairauksia. Kaikututkimuksella tai tietokonetomografialla selvitetään, onko potilaalla sappitietukos tai kirroosin komplikaationa maksasolusyöpä. Gastroskopia on syytä tehdä ruokatorven laskimolaajentumien poissulkemiseksi. Tietokonetomografia saattaa antaa arvokasta tietoa maksan koosta: pienen kirroottisen maksan regeneraatiokyky on heikko. Maksabiopsiaa suositellaan tehtäväksi, mikäli diagnoosi on epäselvä. Varmistetun alkoholihepatiitin hoitoratkaisuihin sillä ei ole osoitettua vaikutusta eikä biopsialöydös ole mukana alkoholihepatiitin prognostisissa indikaattoreissa. Biopsiaa suositellaan kuitenkin harkittavaksi, jos potilaalla on vaikea alkoholihepatiitti (5,6). Koepalan avulla on mahdollista arvioida fibroosin ja kirroosin astetta ja maksavaurion vaikeusastetta. Biopsiassa nähdään tulehdusmuutoksia, polymorfonukleaarisia soluja, maksasolunekroosia, ballooning-degeneraatiota ja alkoholihyaliinia. Usein todetaan myös jo kirroosimuutoksia ja fibroosia, etenkin keskuslaskimoiden ympärillä (kuva 1). Todettu merkittävä fibroosi tai kirroosi merkitsee heikompaa ennustetta verrattuna pelkkään rasvamaksaan (5). 1893

4 katsaus 15 Louvet A, Diaz E, Dharancy S ym. Early switch to pentoxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis is inefficient in nonresponders to corticosteroids. J Hepatol 2008;48: Sidhu SS, Goyal O, Singla P ym. Corticosteroid plus pentoxifylline is not better than corticosteroid alone for improving survival in severe alcoholic hepatitis (COPE trial). Dig Dis Sci 2012;57: Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S ym. A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatology 2004;39: Boetticher NC, Peine CJ, Kwo P ym. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2008;135: Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA ym. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011;365: Cabre E, Rodriguez-Iglesias P, Caballeria J ym. Short- and long-term outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: a multicenter randomized trial. Hepatology 2000;32: Isoniemi H, Koivusalo AM, Roine RP, Kärkkäinen M, Mäkelä M. Maksan vajaatoiminnan kehonulkoinen tukihoito MARS. Suom Lääkäril 2007;62: Lucey MR. Liver transplantation for alcoholic liver disease: past, present, and future. Liver Transpl 2007;13: Mathurin P, Moreno C, Samuel D ym. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011;365: sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Martti Färkkilä: Konsultointi (MSD, Roche, Abbott, Bayer, Hospira), apurahat (MSD, Roche, Abbott), luentopalkkiot (MSD, Roche, Abbott, Bayer), osakkeet (Orion Oyj). Yleishoito Alkoholinkäytön lopettaminen on hoidon ensimmäinen edellytys. Vaikeaa alkoholihepatiittia sairastavien ravitsemustila on usein heikko ja he saattavat kärsiä dehydraatiosta. Vieroitusoireisiin suositellaan klordiatsepoksidilääkitystä mg 2 4 kertaa vuorokaudessa pienenevin annoksin 3 5 vuorokauden ajan. B 1 -vitamiinin puutteeseen on aiheen aloittaa tiamiini 100 mg lihaksen- tai suonenesisäisesti kolmena päivänä. Infektiot on syytä sulkea pois tekemällä askuva 1. Alkoholihepatiittisen maksan koepala. Koepalassa näkyvät tyypilliset muutokset: periportaaliset tulehdusmuutokset, maksan rasvoittuminen ja fibroosi. Herovici-värjäys, 100-kertainen suurennos. Taudin ennusteen arviointi Alkoholihepatiitin hoidosta on julkaistu kaksi tuoretta kansainvälistä suositusta, EASL:n (5) ja AASLD:n (6) hoitosuositukset. Niiden mukaan aluksi on keskeistä määrittää taudin vaikeusaste. Lisäksi tulee sulkea pois pahentavat tekijät, kuten infektiot ja muut mahdolliset hepatiitin aiheuttajat, mm. lääkkeet, luontaistuotteet, muut toksiinit sekä virus- ja autoimmuunihepatiitit. Alkoholihepatiitin vaikeusasteen ja ennusteen määrittämiseen sekä hoidon valintaan on käytettävissä useita erilaisia ennusteindikaattoreita (taulukko 1). Näistä laajimmassa kliinisessä käytössä on Maddreyn erotteluluku (7), joka tunnistaa hyvin kortikosteroidihoidosta hyötyvät potilaat. Lisäksi se on helppo ja yksinkertainen käyttää, etenkin kun laskentakaavan yksiköt on muutettu vastaamaan Suomessa käytössä olevia yksiköitä (8). Tuoreeseen meta-analyysiin (9) kerättiin viidestä uusimmasta alkoholihepatiitin kontrolloidusta steroidihoitotutkimuksista ne potilaat, joilla Maddreyn erotteluluku (DF) oli yli 32 (> 300) tai enkefalopatia. Tutkimuksessa osoitettiin, että steroidihoitoa saaneilla oli selkeästi parempi ennuste (80 %) kuin lumelääkitystä saaneilla (66 %, p = 0,0005). Primaarivasteen saaneita potilaita hoidetaan tavallisimmin kortikosteroidilla (prednisoloni 40 mg) neljän viikon ajan. Glasgow n alkoholihepatiittia kuvaava pisteytys (GAHS, näyttää vielä parantavan kortikosteroidihoidon suuntaamista Maddreyn kriteerit (DF > 300) täyttäville potilaille. Mikäli DF oli > 300, mutta GAHS < 9, ei prednisolonista näyttänyt olevan hyötyä, mutta jos sen sijaan GAHS oli > 9, ennuste oli heikko ilman kortikosteroidihoitoa (10). MELD-pisteiden ( ja niiden muutoksen on osoitettu varsin luotettavasti ennustavan sairaalahoidossa olevan potilaan ennustetta mitattuna tulovaiheessa ja viikon hoidon jälkeen (11). MELD-pistetulos 20 yhden viikon hoidon jälkeen viittaa erittäin huonoon ennusteeseen. Ranskalaisen tutkijaryhmän (12) kehittämän Lille-pisteytyksen ( avulla on mahdollista varsin tarkasti arvioida prednisolonihoitoa saaneiden kuuden kuukauden ennustetta. Jos Lille-pisteet ovat vielä viikon hoidon jälkeen 0,45, heikkenee kuuden kuukauden ennuste merkittävästi (25 %) verrattuna niihin, joilla se on < 0,45 (85 %). Lisäksi pisteytyksen avulla on mahdollista viikon prednisolonihoidon jälkeen erotella ne potilaat, jotka eivät hyödy steroidihoidon jatkamisesta ja joille tulee harkita muita hoitovaihtoehtoja, ks. taulukko 1. Jo pelkästään S-bilirubiinitason lasku viikon prednisolonihoidon jälkeen on osoittautunut merkittäväksi ennustetekijäksi (13). Potilaista, joiden bilirubiinitaso laski prednisolonihoidolla alle lähtötason, oli elossa kuuden kuukauden jälkeen 83 %. Jos sen sijaan laskua ei todettu, ennuste oli erittäin heikko, vain 23 % heistä oli enää elossa. 1894

5 tieteessä Taulukko 1. Alkoholihepatiitin (AH) vaikeusasteen ja ennusteen arviointiin käytetyt mittarit. Mittari Laskukaava Vaikea AH Edut Haitat Maddreyn erotteluluku (DF) MELD (Model for end-stage liver disease) GAHS (The Glasgow alcoholic hepatitis score) (INR-arvo normaali INR-arvo) > 300 (> 32) 1 Helppo. Yli 20 v. käyttö kokemus + S-bilirubiini (μmol/l) 1 Identifioi potilaat, jotka eivät hyödy kortisonihoidosta 9,57 log e (kreatiniini, mg/dl) + 3,78 log e (S-bilirubiini, mg/dl) + 11,20 log e INR + 6,43 Pisteet Ikä < B-leukos < S-urea < 5 5 INR < 1,5 1,5 2,0 S-Bil [μmol/l] < > Helppo käyttää. Validoitu sekä akuutissa että kroonisessa maksan vajaatoiminnassa Parantaa steroidihoidosta hyötyvien potilaiden identifiointia Ei selkeää kynnysarvoa steroidien käytölle Niukalti käyttökokemuksia Lille-pisteet 3,19 0,101 (ikä) + 0,147 x (S-alb [g/l] päivä 0) + 0,0165 (S-bil [mmol/l] muutos päivänä 7) 0,206 (munuaisten vajaatoiminta 2 ) 0,0065 (S-bil päivänä 0) 0,0096 x (protrombiiniaika [s]). 0,56: ei vastetta steroideille Identifioi jo 7. päivänä steroidihoidolle reagoimattomat potilaat ja mahdollistaa steroidin lopettamisen Laskenta monimutkainen 1 Alkuperäinen laskentakaava: DF = 4,6 (protrombiiniaika (s) normaaliarvo) + seerumin bilirubiini (mg/dl). Esitetty kaava mukautettu vastaamaan käytössä olevia yksiköitä (8). 2 Munuaisten vajaatoiminnan määrittely: S-kreat < 115 μmol/l = 0; S-kreat > 115 µmol/l = 1. Muuntokaava: Bil 1 mg/dl = 17 µmol/l, S-krea 1 mg/dl = 88 µmol/l. kitespunktio viljelyineen, ottamalla veri- ja virtsaviljelynäytteet sekä keuhkokuva. Lääkehoito Alkoholihepatiitin hoidossa on tutkittu useita eri lääkevaihtoehtoja, mutta useimmat niistä ovat osoittautuneet joko tehottomiksi tai jopa lisänneet kuolleisuutta. Kortikosteroidit Eniten hoidossa on tutkittu ja käytetty kortikosteroideja, joskin ja 1990-luvuilla tehtyjen kontrolloitujen tutkimusten tulokset olivat ristiriitaiset. Tuoreimman meta-analyysin (9) ja julkaistujen hoitosuositusten mukaan prednisoloni on vaikean alkoholihepatiitin ensisijainen lääkehoitovaihtoehto, mikäli sille ei ole selviä vasta-aiheita (vaikea infektio, vuodot). Hoito suositellaan aloitettavaksi prednisolonin annoksella 40 mg vuorokaudessa, ja hoidon kesto määräytyy saadun vasteen perusteella. Parhaimpina mittareina steroidihoidon tehosta pidetään Lille-pisteiden laskua alle 0,45, joka on selkeä peruste hoidon jatkamiselle (kuvio 4) yleensä vielä vähintään kolme viikkoa. Mikäli laskua ei todeta, on epätodennäköistä, että steroidihoidon jatkamisesta pidempään olisi enää hyötyä, ja hoito lisää ainoastaan kirroosiin muutenkin liittyviä infektiokomplikaatioita. Kortikosteroidihoidon aikana on syytä seurata tarkasti mahdollisten infektioiden kehittymistä. Pentoksifylliini Jos kortikosteroidihoidolle on vasta-aihe, toissijaisena vaihtoehtona tulee kyseeseen pentoksifylliini Se on epäselektiivinen fosfodiesteraasiestäjä, jonka on todettu pienentävän alkoholihepatiitin yhteydessä havaittuja suurentuneita TNF-a-pitoisuuksia. Pentoksifylliini estää TNFa:n synteesiä ja laskee IL-5-, IL-10- ja IL-12-tasoja. Sen on osoitettu vähentävän alkoholihepatiittiin liittyvää kuolleisuutta verrattaessa lumelääkkeeseen, erityisesti jos potilas sairastaa munuaisten vajaatoimintaa. Kaksoissokkotutkimuksen pentoksifylliiniryhmässä kuolleisuus 1895

6 katsaus kuvio 4. Vaikean alkoholihepatiitin lääkehoito. HRS = hepatorenaalinen oireyhtymä. Alkoholihepatiitti Pitkään kestänyt juominen Nopea maksan toiminnan heikkeneminen, keltaisuus Autoimmuuni-, virus- ja muut toksiset hepatiitit poissuljettu Kaikukuvaus obstruktiivisen ikteruksen poissulkemiseksi Suuri riski DF > 300 GAHS > 9 Vakavat systeemiset bakteeri-infektiot Hyperglykemia Uhkaava munuaisten vajaatoiminta/hrs Vasta-aiheita kortikosteroidille Pentoksifylliini 400 mg x 3 4 viikkoa Jatka hoitoa > 3 viikkoa Ennusteen ja vaikeusasteen määrittely Maddreyn erotteluluku Glasgow n pisteytys (GAHS) MELD Ei vasta-aiheita Prednisoloni 40 mg x 1 1 viikko 7 vrk 0,45 > 0,45 Lille-pisteet Pieni riski Oireenmukainen hoito Lopeta prednisoloni, harkitse muita hoitovaihtoehtoja oli 24 % ja lumeryhmässä 46 %. Kuolleisuuden vähenemä perustui hepatorenaalisen oireyhtymän kehittymisen estoon, sen sijaan maksan toimintaan sillä ei ollut vaikutusta (14). Lääke on kuitenkin vasta-aiheinen, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja vuotoja. Pentoksifylliinistä ei näytä kuitenkaan olevan hyötyä potilaille, joille ei ole saatu vastetta prednisolonilla (15). Tuoreessa, vaikeaa alkoholihepatiittia (DF > 32) käsittävässä, tutkimuksessa verrattiin pentoksifylliinin ja prednisolonin yhdistelmää pelkkään prednisolonihoitoon (16). Mitään lisähyötyä yhdistelmä ei tuonut eikä eroa kuolleisuudessa ryhmien välillä todettu kuuden kuukauden seurannassa (30,6 vs. 23,5 %, p = 0,417). Tutkimuksesta oli kuitenkin suljettu pois munuaisten vajaatoimintaa (S kreat > 130 mmol/l) sairastavat potilaat, mutta hepatorenaalisen oireyhtymän kehittymisessä ei myöskään havaittu eroa. TNF-a-antagonistit ja -reseptorisalpaajat Vaikean alkoholihepatiitin hoitoon on tutkittu myös TNF-a-antagonisteja ja -reseptorisalpaajia. Infliksimabi yhdistettynä steroidiin lisäsi alkoholihepatiittipotilaiden kuolleisuutta kortikosteroidihoitoon verrattuna johtuen infektioiden lisääntymisestä (17). TNF-a:aa sitovalla vasta-aineella, etarneseptillä, tehdyssä vastaavassa tutkimusasetelmassa tulos oli sama: kuolleisuus etarneseptiryhmässä oli selvästi suurempi kuin vain prednisolonihoitoa saaneessa ryhmässä, 58 % vs. 23 % (18). N-asetyylikysteiini N-asetyylikysteiini (NAC) on glutationin esiaste, joka suurentaa maksasolujen glutationipitoisuutta. Sen sisältämä tioliryhmä vähentää vapaiden radikaalien tasoa ja NAC toimii antioksidanttina. Kontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa oli yhteensä 174 vaikeaa alkoholihepatiittia (DF > 32) sairastavaa potilasta (19), verrattiin glukokortikoidin ja N-asetyylikysteiinin yhdistelmää pelkkään prednisolonihoitoon. Tutkimuksessa todettiin, että yhdistelmähoito paransi lyhyen aikavälin (28 vrk) ennustetta, mutta ryhmien välillä ei todettu mitään eroa kuolleisuudessa kuuden kuukauden kuluttua (27 % vs. 38 %, p = 0,07). Antibiootit Läpäisevyyden lisääntyminen ja endotoksiinivuoto suolesta ovat ilmeisesti keskeisiä tekijöitä alkoholihepatiitissa ja infektiot ovat merkittävä kuolinsyy. Kuitenkaan antibiooteista ei ole tehty yhtään kontrolloitua tutkimusta alkoholihepatiitin hoidossa. Antibioottihoito, tavallisesti fluorokinoloni aloitetaan kuitenkin herkästi kuumeilevalle alkoholihepatiittipotilaalle, jolla on suurentunut CRP-arvo, vaikka infektiosta ei olisikaan näyttöä. Enteraalinen ravitsemus Enteraalisen letkuravitsemuksen tehoa alkoholihepatiitin hoidossa on selvitetty satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa vertailtiin letkuruokintaa kortikosteroidihoitoon (20). Käytetty enteraalinen dieetti oli niukkarasvainen ja sisälsi oliiviöljyä ja keskipitkäketjuisia rasvahappoja. 1896

7 tieteessä Maksansiirrosta hyötyisivät ne potilaat, jotka kykenevät sitoutumaan täysraittiuteen ja säännölliseen lääkitykseen. Varhainen kuolleisuus lisääntyi enteraalista hoitoa saavassa ryhmässä, mutta seurannassa hoitojakson päätyttyä todettiin kortikosteroidiryhmässä puolestaan lisääntynyt kuolleisuus. Kirjoittajat totesivat, että todennäköisesti yhdistelmähoito kortikosteroideilla liitettynä enteraalisen ravitsemukseen parantaa vaikeasti sairaan alkoholihepatiittipotilaan ennustetta. Potilaille suositellaan riittävän proteiinipitoista ravintoa, 1,5 g/kg/vrk. MARS Myöskään maksan vajaatoiminnan hoitoon käytetty albumiinidialyysihoito (MARS) ei näytä parantavan alkoholihepatiitin ennustetta (5). Hoitoa voidaan harkita vain potilaille, joilla on näyttöä alkoholinkäytön lopettamisesta ja joille on kehittynyt hepatorenaalinen oireyhtymä, voimakas kolestaasi (seerumin bilirubiini yli 500 µmol/l) tai hepaattinen enkefalopatia. Jos sen sijaan alkoholihepatiittipotilaalla on jo pieni kirroottinen maksa, kokonaisennuste on erittäin huono, eikä MARS-hoito sitä paranna (21). Maksansiirto Alkoholimaksakirroosi on joko tärkein tai toiseksi tärkein syy maksansiirtoon sekä Euroopassa että Yhdysvalloissa, mutta alkoholihepatiittia pidetään yleisesti siirron vasta-aiheena (22). Alkoholihepatiittipotilaiden kyvystä raittiuteen tai sitoutumiseen säännöllisiin kontrolleihin ja lääkehoitoon ei ole näyttöä. Siirron edellytyksenä pidetään kuuden kuukauden raittiutta. Maksansiirron merkitystä alkoholihepatiitissa on selvitetty tarkoin valikoiduille potilaille (23). Tutkimukseen otettiin tiukoin kriteerein sellaisia potilaita, joilla ei ollut aiempia alkoholihepatiitteja ja joilla viikon prednisolonihoidon jälkeen Lille-pisteitä oli edelleen yli 0,45 merkkinä konservatiivisen hoidon tehottomuudesta. Lisäksi edellytettiin, että heillä ei ole ollut muita alkoholin aiheuttamia elinvaurioita ja että he olivat sitoutuneet raittiuteen. Kriteerit täyttävät potilaat (n = 52; 2 % kaikista yksiköissä hoidetuista vaikeista alkoholihepatiittipotilaista) satunnaistettiin joko siirtoon (n = 26) tai tavanomaiseen hoitoon (n = 26). Kuuden kuukauden kuluttua maksansiirtopotilaista oli elossa oli 77 ± 8 %, ja tavanomaisesti hoidetuista 23 ± 8 % (p < 0,001), ja ero säilyi vähintään kahteen vuoteen saakka. Siirtopotilaista kolme (12 %) ryhtyi uudelleen juomaan alle kolme vuotta leikkauksesta. Tutkijat totesivat, että maksansiirto saattaa parantaa vaikean alkoholihepatiitin ennustetta, jos siirto tehdään tarkoin valikoiduille potilaille. Ennuste Alkoholihepatiitin ennuste riippuu oleellisesti taudin vaikeusasteesta ja vasteesta steroidihoidolle. Ilman hoitovastetta jääneiden potilaiden ennuste on erittäin heikko ja hoitomahdollisuudet hyvin rajalliset, eikä uusia ja tehokkaampia lääkehoitovaihtoehtoja ole näköpiirissä. Heikkoon ennusteeseen viittaavat hepatorenaalisen oireyhtymän ja enkefalopatian kehittyminen, heikentynyt ravitsemustila ja variksvuodot. Alkoholihepatiittipotilaat kuolevat yleensä enkefalopatian pahentumiseen, infektioihin, vuotoihin tai munuaisten vajaatoimintaan. Potilaan pitkäaikaiseen ennusteeseen kuitenkin vaikuttaa oleellisesti perustaudin eli alkoholismin ja alkoholiriippuvuuden hoito, joka on otettava huomioon jatkohoitoa suunniteltaessa. n English summary > in english Alcoholic hepatitis a serious, common liver disease 1897

8 english summary Martti Färkkilä Professor, Head of Department University of Helsinki, Institute of Clinical Medicine Helsinki University Central Hospital, Department of Gastroenterology Alcoholic hepatitis a serious, common liver disease Alcoholic hepatitis is an inflammatory liver damage associated with longstanding excessive alcohol consumption. The disease spectrum varies from asymptomatic transaminase elevations to fulminant liver failure. In-hospital mortality in patients with severe alcoholic hepatitis not responding to corticosteroids is over 30 %. Diagnosis is based on a history of heavy alcohol use, symptoms such as jaundice, and typical laboratory findings, and in unclear cases on liver biopsy. Determination of the severity of alcoholic hepatitis is essential for assessment of the disease prognosis and selection of appropriate therapy. Cessation of alcohol consumption is mandatory for further therapy. Several scoring systems are available to assess the severity and the prognosis of alcohol hepatitis. Maddrey s discrimination function (DF) is most widely used and permits identification of patients with severe alcoholic hepatitis responding to corticosteroid therapy. The first-line therapy in severe alcoholic hepatitis (DF 32/ 300) is prednisolone or pentoxifylline if steroids are contraindicated. Non-responders to corticosteroid therapy have a very poor prognosis and good treatment options for these patients are currently lacking. Liver transplantation is generally contraindicated in alcoholic hepatitis, but it may be beneficial in a carefully selected patient group with severe alcoholic hepatitis not responding to corticosteroid therapy in patients who are able to stop drinking. 1897a