Munasarjasyöpä (MSS), MJS ja VKS EGO- koulutus Helsinki Arto Leminen

Transkriptio

1 (MSS), MJS ja VKS 1 EGO- koulutus Helsinki Arto Leminen

2 Sisältö 2 Ø Epidemiologia Ø Luokitus Ø Suoja- ja riskitekijät Ø Oireet Ø Diagnostiikka Ø Hoito Ø Seuranta Ø Ennustetekijät ja ennuste Ø Muut kuin epiteliaaliset syövät

3 Epidemiologia 3 Ø Ilmaantuvuus Ø varsin vakaa luvulta alkaen: 8.2 / Ø kasvaa iän mukana, suurin vuotiailla Ø 30- vuotiaalla 5 / Ø 60- vuotaalla 48 / ( = 9.6 x) Ø Vuosittain 450 uutta Ø rajalaatuisten kasvainten määrä 140 Ø Eliniän riski 1.7%

4 Histologinen luokitus Tyyppi % Epiteliaaliset (EMSS) (c56.7.) Seroosi Endometroidi Kirkassoluinen Musinoosi Erilaistumaton Sekamuoto Maligni Brenner < 0.1 Itusolukasvaimet 3-5 Sukupienakasvaimet

5 Histologinen luokitus 5 MSS Epiteliaaliset 90% Nonepiteliaaliset 10% HG seroosi 70% p53 (>90%) BRCA1/2 (30-50%) LG seroosi 2% BRAF (33%) KRAS (54%) Endomet- roidi, 10% PTEN (20%) ARID1A (30%) Kirkassolu 10% ARID1A (50%) PIK3 (43%) Musinoosi 2-4% KRAS (75%) her2 (18%) Mixed 2-3% Undiffe- rentiated 5-10% Suku- piena 3-5% DG, YS, MT Itusolu 5-7% GCT, SLT

6 Levinneisyysluokitus 6 Aste (Stage) FIGO I (A- C) II (A- C) III (A- C) IV Anatominen vastine Rajoittuminen munasarjoihin Rajoittuminen lantioon Leviäminen vatsaonteloon, retroperitoneaaliset imusolmukkeet Etäpesäkkeet vatsaontelon ulkopuolella Parenkyymietäpesäkkeet

7 Levinneisyysjakauma Cx Co Ov I II III IV

8 Epiteliaalinen MSS, tyyppiluokitus 8 Tyyppi I II Käyttäytyminen Kehittyminen rajalaatuisista Hyvin erilaistuneet (G1-2) Matala maligniteettiaste (low grade) Ei esiasteita Huonosti erilaistuneet (G3) Korkea maligniteettiaste (high grade) Kirkassoluisuus

9 Syntymekanismi 9 Ø Mutaatiot perussyynä Ø perityt (5-10%), elinaikaiset (90-95%) Ø SSB (single strand break), DSB Ø Ovulaatioiden määrä Ø pitempi fertiiliaika - > suurempi riski Ø Hypergonadotropia Ø esiintymishuippu MP aikaan Ø Inflammaatio / infektio Ø inflammaatio - > happiradikaalit

10 Elinikäinen syöpäriski 10 NORM HNPCC BRCA % 32-60% Leminen A. Duodecim 2006;122:

11 DDR = DNA damage repair Ø Syöpä = kasa mutaatiovirheitä (arvet) Ø Non- homologou end- joining (NHEJ) Ø Homologous recombination (HR) Ø BRCA1/2, RAD51 Ø Nucleotide excision repair (NER) Ø Base excision repair (BER) Ø PARP1 Ø Mismatch repair (MMR) Ø MSH2, MSH6 (Lynch HNPCC- suvut) 11

12 Syntymekanismi 12 Ø MSS alkukohta on munanjohtimen päässä Ø STIL = serous tubal intraepithelial lesion Ø atyyppinen tuuba epiteeli - > p53- mutaatio- >proliferaatio Ø STIC = serous tubal intraepithelial carcinoma Ø merkittävästi lisääntynyt proliferaatio

13 Suojatekijät 13 Tekijä Suojavaikutus Yhdistelmäehkäisytabletit Synnytys ( 3 P) 0.50 Imetys Sterilisaatio 0.70 ( ) Kohdunpoisto 0.70 ( )

14 Riskitekijät 14 Tekijä Yksi lähisukulainen Kaksi lähisukulaista BRCA1 BRCA2 HNPCC Lapsettomuus PCOS Endometrioosi HT Riskivaikutus > 5% (3 x) > 7% (4x) 39 (18-54)% 11 (2.4-19)% 10 % OR OR 2.5 ( ) OR 1.43 ( ) OR

15 Oireet 15 Oire Oireettomuus Tuntuva kasvain Suurentunut vatsa Kipu Phv, ummetus Verenvuoto Virtsavaivat Kuume heikotus Hengenahdistus Laihtuminen I- II/ III- IV (%)

16 Diagnostiikka Ø Yleis- ja gynekologinen tutkimus Ø Kaikukuvaus Ø Kerroskuvaus (TT) Ø MRI, PET- TT Ø Kasvainmerkkiaineet Ø Laparoskopia Ø Histologinen näyte (pan) 16

17 Diagnostiikka 17 Ø Kaikukuvaus emättimen kautta Ø yksilokeroinen kysta, maligneja 0.3% Ø useat lokerot, kiinteät osat, papillaarisuus: ma. 36% Ø Doppler ei anna lisäosuvuutta Ø RMI (=risk of malignancy index) Ø MP- vaihe x kk kuvauslöydös x CA125- arvo Ø Yli 200 viittaa syöpään Ø TT / MRI ja PET- TT enemmän levinneisyysselvityksiä

18 RMI laskenta 18 Tekijä Ikävaihe KK löydös Premenopaussi Postmenopaussi Jos simplex- kysta tai yksi allaolevista Jos 2 seuraavista - monilokeroisuus - kiinteät alueet, > 3 mm septa - askites - molemminpuoleinen muutos Pisteet

19 Kasvainmerkkiaineet 19 Merkkiaine Käyttö SE / SP (%) CA125 Epiteliaalinen / HE4 TATI AFP hcg, hcg- B LDH Inhibiini B Epiteliaalinen < 35- vuotiaat (endometrioosi) Epiteliaalinen/ musinoosi Itusolukasvain (ISK) ISK, TBS ja istukkasyöpä ISK Sukupienakasvain (GCT) - - / SP ROMA

20 Laparoskopia 20 Ø Tehdään kun varmaan diagnoosiin ei muutoin päästä = diagnostinen Ø Kun arvioidaan mahdollisuus merkittävään sytoreduktioon = prediktiivinen Ø Stage I- II potilaiden leikkaushoito Ø Restaging- leikkaus

21 Hoito - EMSS Ø Leikkaus = poisto Ø Solunsalpaajahoito = murha Ø Bevasitsumambi kuristus Ø Uusiutuneen taudin hoito Ø Palliatiivinen hoito Ø Muut hoidot 21

22 EMSS leikkaushoito 22 Ensileikkaus - sytoreduktio Ultraradikaali kirurgia Hedelmällisyyden säilyttävä kirurgia Leikkaus NACT:n jälkeen Uusintaleikkaukset restaging ja sekundaarinen sytoreduktio Uusiutuneen taudin leikkaus Palliatiivinen kirurgia Missä leikataan

23 Ensileikkaus 23 EMSS tärkein hoitomuoto histologinen varmennus levinneisyyden määrittäminen kasvainten poistaminen täydellinen = optimaalinen = ei JK melkein täydellinen = suboptimaalinen = JK < 1 cm epätäydellinen = JK > 1 cm Periaatteellisesti avoleikkaus

24 Ensileikkauksen sisältö Keskiviilto Askites (ml) / huuhde- näyte x 5 24 Vatsakalvon tarkastelu, tunnustelu, kudosnäytteet ROM (infra / supra) Umpilisäkkeen poisto AH + BSO Sytoreduktio debulking kasvainten poisto maksimaalisesti

25 Ensileikkaus - imusolmukkeet Ei tarpeen kun st I musinoosi tauti 25 Systemaattinen poisto lantiosta ja para- aortaalisesti kun makroskooppisesti st I- II tauti kun leikkaustuloksen arvioidaan tulevan optimaaliseksi / suboptimaaliseksi Bulky solmukkeiden poisto kun poiston seurauksena JK = < 1 cm jos tämän seurauksena JK = 0, ennuste parempi

26 Ultraradikaali kirurgia Edellä kuvattu + 26 laajat vatsakalvon poistot ± pallearesektiot maksan parenkyymikasvainten ja sappirakon poistot haimahännän ja pernan poisto laajat suoliresektiot ± mahalaukun resektio Hyödyllisyys näyttö puuttuu vielä (D) Koulutus?

27 Hedelmällisyyden säilytys 27 Nuori potilas, st IA, raskaustoive / hyvä raskausmahdollisuus kasvaimen puoleinen SO ei kohdun poistoa levinneisyys määritys kuten ed. kuvattu (C) Jos ensileikkauksessa ei saada varmuutta diagnoosista (ca vai ei) säästävä ensileikkaus BSO kun lapsiluku on täysi

28 NACT - leikkaus 28 Solunsalpaajahoito (CT) 3-4 x - > suotuisa vaste - > leikkaus kuten kuvattu suotuisa vaste mitä- se on? Voi vähentää leikkauksen komplikaatioita (B) JK määrä pienempi Ennuste sama (B)

29 Uusintaleikkaukset 29 Restaging levinneisyysmääritys on jäänyt ensileikkauksessa puutteelliseksi tehdään ennen CT, mieluiten alle kuukausi ensileikkauksesta osoittaa laajemman levinneisyyden noin 30%:ssa (B)

30 Uusintaleikkaukset 30 Sekundaarinen sytoreduktio (SCR) = ensivaiheen CT annettu - osittainen hoitovaste jäljellä olevan kasvainmassan poisto ristiriitaisia tuloksia ei vaikutusta OS (B) 48%:lle optimaalinen leikkaustulos

31 Uusiutuneen taudin leikkaus 31 Yksittäinen parenkyymin (yhden lohkon) kasvain o aivot, keuhko, maksa Vatsaontelon pesäkkeet Hyöty vain silloin kun tulos on optimaalinen suboptimaalinen tulos jopa haitallinen (?)

32 Uusiutuneen taudin leikkaus Optimaalista tulosta ennustavat ensileikkauksen optimaalisuus hyvä yleiskunto 32 askiteksen puuttuminen Optimaalisen tuloksen mahdollisuutta parantavat st I- II karsinoosin puuttuminen pitkä tauditon aika uusiutuman sijaitseminen lantiossa (sentraalisesti)

33 Palliatiivinen kirurgia 33 Suolitukokset avanne > ohitukset Virtsatietukokset pyelostoomat Pleuraneste pysyvä dreeni (PleurX)

34 Missä leikataan 34 Keskittäminen yksiköihin joissa riittävät potilasmäärät ja tieto- taito levinneisyysmääritys osuu paremmin oikeaan leikkaukset useammin tulokseltaan optimaalisia parantaa potilaiden ennustetta (B) Suomessa leikkaukset yo- sairaaloihin (D) 462 / 5 = 92

35 Solunsalpaajat 35 Ryhmä Lääkeaine Yleisin sivuvaikutus Platinajohdokset Taksaanit Antrasykliinit Topomeraasi- inhibiittorit Karbo-, oksali- ja sisplatiini (3) Nefro, neuro, oto PHV, MS Dose- ja paklitakseli (2) Neuro, neutro Dokso- ja epirubisiini, PLD (3) Sydän, PPE Irino- ja topotekaani (2) MS, ripuli Antimetaboliitit Gemsitabiini MS Podofylliinitoks.johd. Etoposidi Mitoosiestäjät Vinorelbiini Alkyloivat aineet I- ja syklofosfamidi (2) MS

36 Solunsalpaajahoito 36 Ø Ensivaiheessa aina paitsi ei- kirkas- soluinen st IA G1 Ø PK = paklitakseli (175 mg/m2) + karboplatiini (AUC4-6) x 6 (- >), 3W Ø Vaihtoehdot Ø karboplatiini Ø PK - > dosetakseli (75 mg/m2) + karbo Ø PK - > PLD (30 mg/m2) + karbo

37 Solunsalpaajahoito 37 Ø DD (annosintensiivinen) hoito Ø paklitakseli (80 mg/m2) viikottain + karbo 3W Ø japanilaiset tutkimukset : PFS pitenee

38 Solunsalpaajahoito 38 Ø IP (intraperitoneaalinen) hoito Ø vatsaonteloon rajoittunut tauti (R < 5-10 mm) Ø monikertaiset pitoisuudet Ø invasiivisempi Ø enemmän komplikaatioita Ø Pidentää (ilmeisesti) taudin etenemätöntä (PFS) ja kokonais (OS) elinaikaa

39 CT + bevasitsumabi 39 Ø PK x 6 ± BEV mg/kg ylläpitona ad 15 kuukautta Ø RCT x 2: GOG 0218 ja ICON7 Ø PFS pitenee 2-4 kuukautta Ø OS hyödystä ei vielä näyttöä Ø hinta korkea:

40 Milloin bevasitsumabi? 40 Ø Stage IIIC IV tauti Ø Suboptimaalinen leikkaustulos Ø R 0 Ø Riittävä yleiskunto Ø Ei merkittävää fisteliriskiä Ø Sitoutuminen pitkään hoitoon

41 CT + BEV: GOG MPFS: > 14.1 kk

42 CT + BEV: ICON7 42 MPFS: > 19.0 kk

43 Refraktaari ja uusiutunut EMSS 43 Määritelmä Refraktaari Uusiutuma- aika ensihoidon loppumisesta Taudin eteneminen ensihoidon aikana Osuus % 5.3 Resistentit (solusalpaajille) < 6 kuukautta 16.0 Osittain herkät 6-12 kuukautta 28.0 Herkät > 12 kuukautta 33.0 (> 60 kk, 4.0%) Ei uusiutumaa

44 CT UEMSS - herkät 44 Ø Sama yhdistelmähoito kuin ensivaiheessa, siis PK- hoito Ø Vaihtoehtoina Ø Karboplatiini Ø PLD (Caelyx 30 mg/m2) + karboplatiini Ø Gemsitabiini (1250 mg/m2) + karboplatiini Ø DK (dosetakseli 50 mg/m2) + karbolatiini Ø CT (GK) ± BEV, OCEANS- tutkimus (JCO 12)

45 Proportion progression free No. at risk CG + PL CG + BV OCEANS: Primary analysis of PFS CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) Events, n (%) 187 (77) 151 (62) Median PFS, months (95% CI) Stratified analysis HR (95% CI) Log-rank p-value 8.4 ( ) ( ) < ( ) Months

46 CT UEMSS - resistentit 46 Ø Yksittäiset solunsalpaajat Ø Hoitovasteet 20-30%, vastekesto muutama kk, kyseessä siis palliatiivinen hoito Ø Vaihtoehdot Ø PLD, topotekaani, dosetakseli, etoposidi, gemsitabiini, oksaliplatiini, vinorelbiini, paklitakseli, irinotekaani, epirubisiini, syklofosfamidi Ø Yksittäinen solunsalpaaja + BEV

47 Aurelia (PLD, w- pakli, topo ± BEV): PFS Estimated probability CT (n=182) BEV + CT (n=179) Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%) Median PFS, months (95% CI) HR (unadjusted) (95% CI) Log- rank p- value (2- sided, unadjusted) 3.4 ( ) 0.48 ( ) < ( ) No. at risk: CT BEV + CT Time (months) Median duration of follow- up: 13.9 months (CT arm) vs 13.0 months (BEV + CT arm)

48 UEMSS - hormonihoito 48 Ø Tamoksifeeni ; 10-20% (0-56) vaste Ø inhiboi angiogeneesiä Ø stabiloiva vaikutus 32% Ø on käytetty oireettomilla UEMSS-potilailla, joilla CA125 nousee Ø saattaa siirtää turhan solunsalpaajahoidon aloittamista

49 UEMSS - olaparibi 49 Ø Olaparibi = PARP- inhibiittori Ø Toimii BRCA1/2-potilailla (puutteellinen HRkorjausmekanismi) Ø Po lääke 400 mg x 2 Ø Monoterapia HG serooseissa ad progressio platina-pohjaisella hoidolla saadun vasteen jälkeen Ø Indikaatio +, korvattavuus -

50 UEMSS - hormonihoito 50 Ø MPA Ø GnRH-analogit Ø Aromataasi-inhibiittorit

51 Hoito ja sen ajoitus 51

52 Hoito ja sen ajoitus 52

53 Seuranta Ø Seurannan mielekkyys? Ø Oireettomien potilaiden seurannasta ei ole hyötyä elossaoloa ajatellen Ø CA125 rutiinimääritystä ei suositella Ø Seurannan pituuden lyhentäminen Ø 0-3 v, 4-5 oirepkl Ø Hoitojen keskittä/yminen 53 Ø uusi laki >

54 Ennusteen kehittyminen Aika Aikakausi MOS (kk) Ennen alkyloivia aineita luku Alkyloivat aineet luku 12 Platinajohdokset luku 24 Platina + taksaani luku IP, DD, CT+BEV >

55 Ennuste levinneisyysasteen mukaan 55 Stage IA- C IIA- C IIIA- C IV Kaikki 5- VEOL (%)

56 Ennuste histologian asteen mukaan 56 Histo Endometroidi Musinoosi Seroosi Kirkassoluinen Erilaistumaton Ennuste Paras Huonoin

57 Ennuste 57

58 Muut histologiset tyypit Ø Itusolukasvaimet (C56.91) 58 Ø Dysgerminooma Ø Ruskuaispussikasvain (yolk sac, EST) Ø Maligni (immatura) teratooma Ø Embryonaalinen karsinooma Ø Sukupienakasvaimet (C56.92) Ø Granuloosasolukasvain (GCT) Ø Sertoli- Leydigin solukasvain (SLT)

59 Itusolukasvaimet Ø Keski- ikä vuotta Ø Yleisimmin stage I tauteja Ø konseravatiivinen hoito = USO + staging Ø Dysgerminoomat 50% kaikista Ø Solunsalpaajahoito (BEP/BEK) 59 Ø ei st IA G1 maligni teratooma eikä st I dysgerminooma Ø Ennuste hyvä; 90 60%

60 Sukupienakasvaimet Ø Laaja ikäjakauma, keski- ikä 53 vuotta Ø Hormonaalisesti aktiiveja Ø E2 kohdunrunkosyöpä 30-40% Ø GCT yleisin, ad 70% Ø leikkaus kuten EMSS, ei LND Ø solunsalpaajahoito (BEP/BEK) Ø ennuste hyvä; 90-74% % Ø myöhäiset uusiutumat 60

61 Sukupienakasvaimet 61 Ø SLT Ø nuorten tauti Ø st IA 80% Ø testosteroni- eritys virilisaatio Ø leikkaushoito: kuten EMSS Ø solusalpaajahoito: BEP/BEK Ø uusiutumat: PK, GnRH, AI:t

62 Munajohdin- ja vatsakalvosyöpä Ø Munanjohdinsyöpä (c57.0) Ø uutta vuodessa Ø esiasteet, riskitekijät? / kuten EMSS Ø oikea leikkausta edeltävä diagnoosi = 4% Ø ennuste hieman huonompi kuin EMSS Ø Vatsakalvosyöpä (c48. ) Ø = seroosi MSS, mutta lähtökohtaa ei löydy ovarioissa 62