Tyrosiinikinaasin estäjä GIST-kasvainten täsmähoitona

Transkriptio

1 Katsaus Tyrosiinikinaasin estäjä GIST-kasvainten täsmähoitona Heikki Joensuu Ruoansulatuskanavan sarkoomien diagnostiikka ja hoito ovat viime vuosina muuttuneet. Suurin osa ruoansulatuskanavan sarkoomista on gastrointestinaalisia stromaalisia tuumoreita (GIST), jotka aiemmin luokiteltiin leiomyosarkoomiksi. GIST saa tavallisimmin alkunsa mahalaukusta tai ohutsuolesta. Kasvaimen kliininen käyttäytyminen vaihtelee, mutta osa on selvästi pahanlaatuisia ja lähettää etäpesäkkeitä varsinkin maksaan ja vatsaontelon alueelle. Solukalvolla sijaitsevan KIT-tyrosiinikinaasin pysyvällä aktivoitumisella on keskeinen osuus kasvaimen synnyssä, ja kasvaimesta löydetään useimmiten KITgeenin mutaatio. GIST-kasvaimet värjäytyvät KIT-proteiinin immuunivärjäyksessä (CD117) positiivisesti toisin kuin leiomyosarkoomat. Tavanomainen solunsalpaajahoito tehoaa huonosti. Imatinibi (STI571) estää spesifisesti muutamia tyrosiinikinaaseja (KIT, BCR-Abl, Abl, PDGF-R), ja laajallekin levinneet GIST-kasvaimet reagoivat yleensä imatinibihoitoon. Hoitovaste häviää osalla potilaista, mutta osalla pisimpään seuratuista se on kestänyt jo noin kaksi vuotta. Imatinibin käyttö leikkauksen liitännäishoitona on tutkimuksen kohteena. V altaosa ruoansulatuskanavan syövistä on erilaisia karsinoomia, mutta myös sarkooma saa joskus alkunsa ruoansulatuskanavasta. Ruoansulatuskanavan tavallisimpana sarkoomana on aiemmin pidetty leiomyosarkoomaa ja sen ainoana parantavana hoitona riittävän varhain tehtyä kasvaimen poistoa. Viime vuosina tämä käsitys on kuitenkin muuttunut. Useimmat ruoansulatuskanavan sarkoomista ovat osoittautuneet kokonaan toiseksi ja aikaisemmin tuntemattomaksi sarkoomatyypiksi, jota on alettu nimittää gastrointestinaaliseksi stromaaliseksi tuumoriksi (GIST). GIST voidaan määritellä sukkulasoluiseksi, epiteloidisoluiseksi tai toisinaan pleomorfiseksi mesenkymaaliseksi ruoansulatuskanavan kasvaimeksi, joka ilmentää KIT-proteiinia (Miettinen ja Lasota 2001, Fletcher ym. 2002). Se eroaa leiomyosarkoomasta niin patogeneesin, kliinisen käyttäytymisen kuin hoidonkin suhteen. GIST-kasvainten hoitoon on vastikään saatu ensimmäinen tehokas lääke imatinibi (STI571), joka tehoaa useimmiten laajallekin levinneisiin GIST-kasvaimiin. Hoitomahdollisuuksien paranemisen takia näiden kasvainten diagnostiikkaan tulee kiinnittää erityistä huomiota. GIST-kasvaimen taudinkuva ja yleisyys GIST-kasvaimia esiintyy kaikkialla ruoansulatuskanavassa. Tavallisimpia sijaintipaikkoja ovat mahalaukku (30 70 %), ohutsuoli (20 40 %) sekä koolon ja peräsuoli (5 15 %), mutta joskus kasvain saa alkunsa ruokatorvesta, vatsapaidasta tai mesenteriumista tai sijaitsee retroperitoneaalialueella (Miettinen ja Lasota 2001). GIST kasvaa usein suolen ontelon vieressä mutta voi aiheuttaa karsinooman tapaan Duodecim 2002;118:

2 myös suolen limakalvon haavautumisen siihen liittyvine oireineen. Vähän oireita aiheuttava kasvutapa selittänee ainakin osittain sen, miksi monet GIST-kasvaimet ovat diagnoosin aikaan varsin suuria. Kasvaimen koko diagnoosin aikaan vaihtelee muutamasta millimetristä jopa 40 cm:iin. Potilaiden keski-ikä on diagnosoitaessa noin 60 vuotta, mutta näitä kasvaimia esiintyy myös nuorilla aikuisilla. Joissakin aineistoissa ne ovat olleet yleisempiä miehillä kuin naisilla. GIST saattaa löytyä sivulöydöksenä endoskopiassa, laparotomiassa tai kuvaustutkimuksissa, mutta varsinkin suurikokoinen GIST aiheuttaa usein oireita. Mahalaukun GIST-kasvaimille tyypillisiä oireita ovat epämääräiset ylävatsavaivat sekä ylävatsan kipu ja täyttymisen tunne, ja toisinaan anemia tai akuutti ruoansulatuskanavan vuoto johtaa diagnoosiin. Suolen alueen GISTkasvaimet voivat aiheuttaa verenvuotoa ja kipua, obstruktio-oireita tai suolen puhkeaman. Osalla potilaista todetaan jo kliinisessä tutkimuksessa kookas vatsatuumori. GIST-kasvaimia ympäröi muiden pehmytkudossarkoomien tapaan usein ohut pseudokapseli, ja imusolmukemetastasointi on harvinaista. Kasvaimet leviävät usein vatsaontelon sisällä muodostaen peritoneaalisia etäpesäkkeitä ja askitesta. Verenkierron välityksellä syntyvät etäpesäkkeet todetaan tyypillisesti maksassa. Pitkälle edenneissäkin tapauksissa vatsaontelon ulkopuoliset makroskooppiset etäpesäkkeet saattavat puuttua täysin. Tässä suhteessa GIST-kasvaimet eroavat leiomyosarkoomista, joiden taudinkulussa keuhkometastaasit ovat tavallisia. GIST-kasvaimista % on metastasoinut jo diagnoosivaiheessa. Selkeästi pahanlaatuisissakin GIST-kasvaimissa solukon jakautumisvauhti voi olla hidasta, jolloin primaarikasvaimen poiston ja etäpesäkkeiden ilmaantumisen välillä saattaa kulua 5 15 vuotta. Keskimääräinen elinikä metastaasien toteamisen jälkeen oli ennen nykylääkityksen löytymistä kuukautta. GIST-kasvaimien epidemiologia tunnetaan puutteellisesti. Niiden ilmaantuvuudeksi on arvioitu 10 20/ henkilöä vuodessa. Niistä % käyttäytyy pahanlaatuisesti (Miettinen ja Lasota 2001). Suomessa tällä tavoin käyttäytyviä GIST-kasvaimia todetaan arvion mukaan vuodessa. Diagnostisten kriteerien muuttumisen seurauksena ilmaantuvuusluvut saattavat kuitenkin jonkin verran kasvaa (Fletcher ym. 2002). KIT-tyrosiinikinaasin aktivoituminen keskeistä kasvaimen synnyssä GIST-kasvaimet saavat todennäköisesti alkunsa Cajalin soluista tai niiden esiasteista (Kindblom ym. 1998). Cajalin solut sijaitsevat suoleen tulevien autonomisten hermojen ja suolen lihassolujen välissä, ja ne säätelevät suolen hitaita kontraktioita. GIST-kasvainen tavoin Cajalin solut ilmentävät KIT-proteiinia. Tätä proteiinia esiintyy normaalisti lisäksi muun muassa luuytimen verisoluja muodostavissa kantasoluissa, melanosyyteissä, syöttösoluissa, sukusoluissa ja ihon tyvisoluissa, joiden kehityksessä ja toiminnassa sillä on tärkeä merkitys. Valtaosassa GIST-kasvaimista on KIT-protoonkogeenin mutaatio. Tämä geeni tuottaa KITproteiinia, joka toimii solukalvolla reseptorityrosiinikinaasina (kuva 1). KIT-proteiinin solunulkoinen osa sitoo kantasolukasvutekijää (stem cell factor, steel factor) ja on sen reseptori (Broudy 1997). Kantasolukasvutekijän sitoutuminen aiheuttaa ensin kahden KIT-molekyylin pariutumisen (reseptori dimerisoituu). Pariutumisen aiheuttama reseptorien läheisyys saa aikaan reseptorien ristiinfosforylaation useissa tyrosiiniaminohappotähteissä, jolloin reseptori aktivoituu. Aktivoituneen reseptoridimeerin solunsisäiseen osaan sitoutuu valkuaisaineita, joiden fosforyloituminen puolestaan aktivoi solunsisäisen signaalinvälitysketjun. Ketjun aktivoituminen suosii soluproliferaatiota ja solun eloonjäämistä, ja ohjelmoitunutta solukuolemaa ehkäisevä viesti kulkeutuu tumaan. KIT-proteiinia koodaavan KIT-geenin mutaatio voi tuottaa muuntuneita reseptoriproteiineja, jotka pariutuvat ilman kantasolukasvutekijän myötävaikutusta. Mutatoitunut KIT-reseptori saattaa siis aktivoitua itsestään, riippumatta ulkoisesta säätelystä (kantasolukasvutekijästä), aiheuttaen soluproliferaation lisääntymisen ja vähitellen kasvaimen synnyn (Hirota ym. 1998) H. Joensuu

3 NH2 Kantasolukasvutekijän sitoutumiskohta Dimerisoitumisen säätelyalue ATP:n sitoutumiskohta Eksoni 9 Eksoni 11 Eksoni 13 Solukalvo Jukstamembraanialue Tyrosiinikinaasiosa I Eksoni 17 Tyrosiinikinaasiosa II COOH Sytoplasma Kuva 1. KIT-reseptorityrosiinikinaasin rakenne. Noin 85 %:ssa GIST-kasvaimista voidaan todeta KIT-geenin mutaatio (Lux ym. 2000, Rubin ym. 2001, Heinrich ym. 2002). Tuoreiden havaintojen mukaan mutatoitunut KIT löytyy usein myös pienistä, alle 10 millimetrin läpimittaisista ja hyvänlaatuisiksi luokitelluista GISTkasvaimista, joten mutaation olemassaoloa ei luultavasti voi käyttää apuna kliinisen pahanlaatuisuusasteen arvioinnissa (Rubin ym. 2001, Corless ym. 2002). Tavallisimmin mutaatio sijaitsee geenin solukalvon alla olevassa ns. jukstamembraaniosaa koodaavassa eksonissa 11 (50 75 %) tai KIT-reseptorin solunulkoista osaa koodaavassa eksonissa 9 (5 15 %). Itse solunsisäistä tyrosiinikinaasia koodaavasta geenin osasta mutaatioita on löydetty vain satunnaisesti (eksoneista 13 ja 17). Mutaatiota ei löydetä noin 15 %:ssa GIST-tapauksista (»villin tyypin GIST»), mutta niissäkin KIT-reseptorikompleksi on aktivoitunut (Rubin ym. 2001). Mutaatioiden etsinnässä dhplc (denaturing high- pressure liquid chromatography) on osoittautunut herkäksi ja nopeaksi välineeksi (kuva 2). Mutaation sijainnilla on ilmeisesti kliinistä merkitystä. Potilaat, joilla mutaatio on eksonissa 11, reagoivat useimmiten imatinibihoitoon. Sen sijaan kasvaimet, joissa on eksoni 9:n mutaatio, reagoivat hoitoon vain melko harvoin (noin 30 %:ssa tapauksista), ja jos mutaatiota ei todeta, hoitovasteita todetaan tätäkin harvemmin (10 15 %, Heinrich ym. 2002). Aika hoidon alusta sen epäonnistumiseen on pisin potilailla, joiden kasvaimessa on eksoni 11:n mutaatio. GIST-kasvaimissa on todettu runsaasti muitakin muutoksia, kuten kromosomien 1p, 14q ja 22q deleetioita ja NF2-geenin mutaatioita, mutta näiden muutosten asema taudin patogeneesissä kaipaa lisätutkimuksia (El-Rifai ym. 1996). KIT-reseptorin aktivaatio on ilmeisesti keskeinen tapahtuma lähes kaikkien GIST-kasvainten synnyssä, mistä syystä nämä kasvaimet ovat erinomainen syövän täsmälääkehoidon kohde. Tyrosiinikinaasin estäjä GIST-kasvainten täsmähoitona 2307

4 Kuva 2. KIT-geenin mutaation tunnistaminen denaturoivalla korkeapainenestekromatografialla (DHPLC). Parafiininäytteestä eristetään DNA:ta ja siitä monistetaan ensin KIT-geenin eksoni 11 polymeraasiketjureaktiolla (PCR) käyttäen sopivia alukkeita. Tämän jälkeen monistettu DNA käsitellään nestekromatografilla. Normaali ja mutatoitunut DNA pariutuvat sopivassa lämpötilassa epätäydellisesti muodostaen ns. heterodupleksin. Heterodupleksi eluoituu laitteen kapillaarin läpi nopeammin kuin keskenään täydellisesti pariutuvat DNA-pätkät, jotka muodostavat ns. homodupleksin. A) Homodupleksien aiheuttama yksi eluoitumispiikki (normaalilöydös). B) Heterodupleksien aiheuttamat piikit (mutaatioepäily). Mutaatio on varmistettu usean emäsparin mittaiseksi häviämäksi eli deleetioksi DNA:n emäsjärjestyksen määrityksellä (sekvensoinnilla, nuoli). Kuva: dosentti Nina N. Nupponen. KIT-mutaatio sijaitsee jos<<kus harvoin ituradan soluissa, jolloin se periytyy jälkeläisille. Periytyvissä tapauksissa potilailla on todettu useita samanaikaisia GIST-kasvaimia, ja joskus ihon ja limakalvojen hyperpigmentaatiota, systeeminen syöttösolutauti tai urticaria pigmentosa (Nishida ym. 1998, Maeyama ym. 2001). Periytyviä KIT-mutaatioita ei ole löydetty suomalaisista suvuista. Lähes kaikki GIST-kasvaimet ovat kuitenkin KIT-geenin somaattisen mutaation aiheuttamia, eikä niille tai KIT-geenin mutaatioille altistavia tekijöitä tunneta. Diagnoosi ja kasvaimen pahanlaatuisuusasteen arviointi GIST-diagnoosi perustuu kudosnäytteeseen, joka joskus joudutaan ottamaan äkillisen verenvuodon tai suolen tukkeumaoireiden takia päivystyslaparotomiassa. Useimmiten tuumori todetaan kuitenkin vatsavaivojen takia tai anemiatutkimusten yhteydessä tehdyssä tietokonetomografiassa, kaikututkimuksessa, magneettikuvauksessa tai endoskopiassa. Endofyyttisen kasvutavan takia endoskopialöydös saattaa olla normaali sellaisellakin potilaalla, jolla on suurikokoinen GIST. Lähes kaikki GIST-kasvaimet värjäytyvät immunohistokemiallisessa värjäyksessä positiivisesti CD117-antigeenin (KIT-proteiini) suhteen, mikä on keskeinen diagnostinen kriteeri (Miettinen ja Lasota 2001). KIT-värjäys voidaan tehdä tavallisesta parafiinileikkeestä (kuva 3). Noin % GIST-kasvaimista värjäytyy myös CD34-antigeenin suhteen positiivisesti. Sen sijaan leiomyosarkooma ei tyypillisesti ilmennä KIT-proteiinia, mutta se taas värjäytyy sileälihasaktiinin ja desmiiniin kohdistuvilla vastaaineilla. KIT-negatiiviset GIST-kasvaimet ovat ilmeisesti erittäin harvinaisia, ja mahdollisen KITnegatiivisen GIST-kasvaimen määrittely on parhaillaan tutkimuksen kohteena. KIT-immuunivärjäys tulisi tehdä kaikista ruoansulatuskanavan ja vatsaontelon alueen pehmytkudossarkoo H. Joensuu

5 Kuva 3. GIST-kasvaimen KIT-immuunivärjäys. Kasvainsolujen sytoplasma värjäytyy positiivisesti KIT-reseptorin (CD117-antigeeni) suhteen (DAKOA5402-vasta-aine, x 300). Kuva: professori Jorma Isola. mista, ja sitä on syytä harkita myös lähtöpaikaltaan tuntemattomien maksan ja vatsaontelon alueen tuumorien selvittelyssä. Hyvän- ja pahanlaatuisen GIST-kasvaimen erottaminen toisistaan voi olla ongelmallista, eikä niiden välillä ilmeisesti ole tarkkaa rajaa. Yhden konsensuskokouksen näkemyksen mukaan kaikkiin GIST-kasvaimiin liittyy mahdollisuus pahanlaatuiseen käyttäytymiseen ja suuri osa niistä voitaisiin luokitella epävarmasti pahanlaatuisiksi (Fletcher ym. 2002). Monet GISTkasvaimet käyttäytyvät kuitenkin hyvänlaatuisesti. Pahanlaatuiseen käyttäytymiseen viittaavat mitoosien runsas määrä (viisi tai useampia 50:tä ison suurennuksen näkökenttää kohden) ja tuumorin suuri koko (yli 5 cm). Jos mitooseja on runsaasti (yli kymmenen 50:tä ison suurennuksen näkökenttää kohden) tai tuumorin koko on yli 10 cm, on pahanlaatuisen käyttäytymisen vaara erityisen suuri (Fletcher ym. 2002). Suoliston GIST-kasvaimet käyttäytyvät keskimäärin pahanlaatuisemmin kuin mahalaukun. Mikään näistä kriteereistä ei kuitenkaan ole yksiselitteinen, ja ainoa varma pahanlaatuisuuden merkki on kasvaimen leviäminen lähtöelimen ulkopuolelle. Leikkaus edelleen perushoito Paikallisen GIST-kasvaimen perushoito on leikkaus. Noin puolet radikaaliksi katsottavaan leikkaukseen soveltuvista potilaista on elossa viiden vuoden kuluttua toimenpiteestä (Roberts ym. 2002), mutta osa kasvaimista uusiutuu myöhemmin. Kasvain ja sitä ympäröivä pseudokapseli poistetaan laparotomiassa pyrkien välttämään tuumorin rupturoitumista, joka saattaa edistää peritoneaalisten tytärkasvainten syntyä. Tervekudosmarginaalin optimaalista leveyttä ei tunneta. Koska GIST metastasoituu vain harvoin alueellisiin imusolmukkeisiin, laajoja imusolmukealueiden poistoja ei suositella. Jos kasvain tunkeutuu viereisiin elimiin, on suositeltu resektiota yhtenä blokkina. Jos kasvaimen täydellinen poisto johtaisi gastrektomiaan, pankreatikoduodenektomiaan tai abdominoperineaaliseen resektioon näihin toimenpiteisiin liittyvine haittoineen, on suositeltu imatinibilääkityksen antamista alkuhoitona kasvaimen koon pienentämiseksi ennen leikkausta, mutta tällaisen käytännön hyödyllisyydestä ei ole tutkimusnäyttöä. Imatinibin käyttöä suurikokoisten ja ympäristöönsä infiltroivien GIST-kasvainten alkuhoitona tutkitaan parhaillaan Yhdysvalloissa. Etäpesäkkeiden kirurgisen poiston hyödyllisyydestä ei ole hyvin dokumentoitua näyttöä. Metastaasien poisto saattaa kuitenkin pidentää elinikää valikoiduilla potilailla, joilla on hitaasti etenevä GIST, ja suolta tukkivien tai verta vuotavien etäpesäkkeiden poistolla voi olla huomattava oireita vähentävä vaikutus. Imatinibin käyttöönotto korvannee ainakin osin metastaasien poiston. Kysymys siitä, pitäisikö imatinibihoidon jälkeen poistaa kirurgisesti tai tuhota esimerkiksi termoablaatiolla jäljelle jääneet tuumorit näihin toimenpiteisiin soveltuvilta potilailta, on vielä avoin ja kaipaa lisätutkimuksia. Tämä menettely saattaisi kuitenkin olla tehokas etenkin niillä potilailla, joilla on vain vähän etäpesäkkeitä. Tavanomaisen solunsalpaajahoidon teho vaatimaton Tavanomaisen solunsalpaajahoidon tulokset levinneen GIST-kasvaimen hoidossa ovat vaatimattomat. Tutkimuksissa vain 0 10 % potilasta on saanut merkittävän hoitovasteen (taulukko 1). Vähäisen solunsalpaajaherkkyyden syyt Tyrosiinikinaasin estäjä GIST-kasvainten täsmähoitona 2309

6 Taulukko 1. Levinneen GIST-kasvaimen lääkehoidon tuloksia. Tutkimus Kasvaimen Hoito Hoitovasteiden määrä tyyppi n % Tavanomainen solunsalpaajahoito Zalupski ym ruoansulatuskanavan doksorubisiini, 43 7 pehmytkudossarkooma 1 dakarbatsiini Blair ym ruoansulatuskanavan ifosfamidi, 10 0 pehmytkudossarkooma 1 etoposidi Edmonson ym GIST doksorubisiini, dakarbatsiini, 21 5 mitomysiini, sisplatiini, sargramostiini Demetri ym GIST useita eri hoitoja 75 0 Imatinibihoito Demetri ym GIST imatinibi Van Oosterom ym GIST imatinibi Useimmat olivat luultavasti GIST-kasvaimia tunnetaan vain osin. Eräässä tutkimuksessa % GIST-kasvaimista ilmensi immunohistokemiallisessa värjäyksessä p-glykoproteiinia ja multiple drug resistace-1 -proteiinia (MDR- 1), kun taas vain harvat leiomyosarkoomat ilmensivät näitä lääkeresistenssiä lisääviä valkuaisaineita (Plaat ym. 2000). GIST-kasvainten sädeherkkyydestä on niukasti tietoa, mutta ne eivät ilmeisesti reagoi herkästi sädehoitoon, ja lisäksi suoli sietää sädehoitoa melko huonosti. Imatinibi on ensimmäinen tehokas lääke Imatinibi on suun kautta kapseleina otettava tyrosiinikinaasin estäjä. Sen ensimmäinen käyttöaihe oli krooninen myelooinen leukemia, jossa imatinibilla saavutetaan täydellinen hematologinen vaste lähes kaikilla potilailla ja täydellinen sytogeneettinen vaste noin 40 %:lla (Druker ym. 2001, Savage ja Antman 2002, Druker 2002). Imatinibi estää spesifisesti vain muutamia tyrosiinikinaaseja (KIT, BCR-Abl, Abl, PDGF-R). Nämä tyrosiinikinaasit siirtävät adenosiinitrifosfaattimolekyylistä (ATP) fosforihappotähteen kohdeproteiinin tyrosiiniaminohappotähteeseen aktivoiden samalla kohdeproteiinin. Imatinibi kilpailee ATP-molekyylin kanssa sitoutumisesta tyrosiinikinaasissa olevaan taskuun syrjäyttäen ATP:n ja estäen kinaasin toiminnan. Imatinibi estää elimistön noin 800 tyrosiini- tai seriini-treoniinikinaasista (Venter ym. 2001) vain muutamia, joten haittavaikutukset jäävät melko vähäisiksi muiden kinaasien toiminnan jatkuessa lähes ennallaan. Koska KIT-reseptorityrosiinikinaasin pysyvällä aktivoitumisella lienee keskeinen merkitys GIST-kasvainten synnyssä ja imatinibi on tämän reseptorin lähes spesifinen estäjä, nämä kasvaimet olivat houkutteleva hoitokokeilun kohde (Joensuu ym. 2001). Van Oosteromin ym. (2001) ja Demetrin ym. 2002) tutkimuksissa runsas puolet laajalle levinneistä ja metastasoineista GIST-kasvaimista pieneni vähintään puoleen lähtötilavuudestaan imatinibihoidolla, ja vain noin 15 % oli primaaristi resistenttejä. Hoitovaste saattaa tulla jopa muutamassa päivässä, mutta osalla potilaista se ilmaantuu hitaasti kuukausien kuluessa. Vasteen tulkinta edellyttää huolellisuutta, sillä maksametastaasilöydökset muuttuvat tietokonetomografia- ja magneettikuvauksessa tyypillisesti ontelomaisiksi, jolloin etenkin pienet maksametastaasit kuvantuvat harventumina aikaisempaa selvemmin (kuva 4). Tätä metastaasien hoidon seurauksena parantunutta erottumista maksaparenkyymistä ei tule sekoittaa syövän etenemiseen. Kaikille tai lähes kaikille hoitovasteen saaneille potilaille jää etäpesäkkeistä jäljelle jäännösmuutoksia. Niistä 2310 H. Joensuu

7 Kuva 4. Tietokonetomografialeikkeet maksaan metastasoitunutta GIST-tautia sairastavasta potilaasta. Kaksi maksametastaasia on merkitty nuolilla. Kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta etäpesäkkeet erottuivat selvemmin ja olivat jo jonkin verran pienentyneet (oikeanpuoleinen kuva). Potilaan saama hoitovaste oli edelleen jäljellä kesäkuussa 2002, jolloin etäpesäkkeiden yhteenlaskettu tilavuus oli pienentynyt lähtötilanteeseen verraten 67 %. Kuva 5. Kliininen hoitotulos pitkälle edennyttä GIST-tautia sairastavalla potilaalla. Lähtötilanteessa (ylempi kuva) potilas oli preterminaalinen ja tarvitsi lisähappea. Neljän kuukauden kuluttua imatinibihoidon aloittamisesta yleistila oli normaali, askites oli hävinnyt, vatsan tuumorimassat olivat pienentyneet ja vatsan muoto oli palautunut normaaliksi (alempi kuva). otetuissa kudosnäytteissä voidaan nähdä CD117-positiivisia soluja, eikä saatuja hoitovasteita katsota täten täydellisiksi. Joskus metastaasit jopa hieman kasvavat kooltaan hoidon alussa turvotuksen tai kasvaimensisäisen verenvuodon seurauksena. Positroniemissiotomografia (PET), jossa käytetään merkkiaineena fluorodeoksiglukoosia (FDG), saattaa tällöin auttaa tilanteen tulkinnassa, sillä imatinibihoitoon reagoivien GIST-kasvainten glukoosimetabolia vähenee usein merkittävästi jo muutamien päivien tai jopa jo muutamien tuntien kuluttua hoidon aloittamisesta. Hoitovaste kestää useimmiten useita kuukausia; keskimääräinen kesto ei ole vielä tiedossa (Demetri ym. 2002). Pisimpään hoidettujen GIST-potilaiden vaste on kestänyt jo noin kaksi vuotta. Osalla potilaista vaste kuitenkin häviää myöhemmin. Jo nyt on kuitenkin selvää, että imatinibi on aikaisempiin lääkkeisiin verrattuna selvästi tehokkaampi leikkaukseen kelpaamattoman, laajalti paikallisesti infiltroivan tai metastaattisen GIST-kasvaimen hoidossa (kuva 5). Imatinibihoito on yleensä hyvin siedettyä, eikä useimmilla potilailla esiinny vaikeiksi luokiteltuja haittavaikutuksia. Lieviä haittavaikutuksia ilmenee kuitenkin lähes kaikilla. Melko tavallisia ovat silmäluomien ja alaraajojen turvotus, lyhytkestoiset krampit sormissa tai varpaissa, vaskuliittityyppinen ihottuma, ripuli ja lievä pahoinvointi. Sen sijaan tavanomaiseen solunsalpaajahoiton liittyvät tyypilliset haittavaikutukset ovat usein vähäisiä tai puuttuvat. Esimerkiksi huomattavaa pahoinvointia ei ilmene useimmilla potilailla, sytopeniat ovat yleensä lieviä, eikä tukanlähtöä esiinny. Hoitoon liittyviä vaikeita haittavaikutuksia ovat jopa henkeä uhkaava verenvuoto ja maksatoksisuus etenkin yhteiskäytössä muiden lääkkeiden kanssa. Hoito olisikin viisainta keskittää tähän lääkitykseen ja GIST-tautiin perehtyneille lääkäreille. Imatinibin optimaalista annosta ja hoidon kestoa ei tunneta. KIT-kinaasin toiminnan esto on epävarmaa alle 300 mg:n vuorokausiannoksilla, ja toisaalta monet potilaat eivät siedä 800 mg:n ylittävää annosta. Usein hoito aloitetaan mg:n vuorokausiannoksella (4 6 kapselia), joka otetaan ruoan kera. Hoidon tehossa ei ole havaittu eroa 400 ja 600 mg:n vuorokausiannoksen välillä, mutta riittävän suuria tutkimuksia ei ole vielä julkaistu. Parhaillaan on menossa useita tutkimuksia imatinibin tehosta ja siedettävyydestä GISTin hoidossa, ja niissä pyritään selvittämään myös optimaalinen hoitoannos. Etäpesäkkeisen GIST-kasvaimen imatinibihoidon kesto on useita kuukausia, ja on mahdollista, että hoitoa joudutaan jatkamaan jopa potilaan loppuelämän ajan. Imatinibilla on hoidettu jo muutamia tuhansia GIST-potilaita. Tyrosiinikinaasin estäjä GIST-kasvainten täsmähoitona 2311

8 Lopuksi Leikkauksen jälkeen annettava liitännäishoito imatinibilla on tärkeä tutkimuskohde, koska useimmat radikaalileikkaukseenkin soveltuvat, pahanlaatuiset GIST-kasvaimet uusiutuvat lopulta. Liitännäishoitoa puoltaa myös se, että merkittävä osa makroskooppisia etäpesäkkeitä lähettäneistä sarkoomista alkaa lopulta uudelleen edetä imatinibihoidosta huolimatta, eikä vielä tiedetä, voidaanko edes osa levinnyttä tautia sairastavista parantaa pysyvästi imatinibihoidolla. Mikroskooppisen pienten, potilaaseen mahdollisesti jääneiden metastaasien hävittäminen imatinibihoidolla on luultavasti helpompaa kuin jo makroskooppisia etäpesäkkeitä kehittäneen GISTin hoitaminen, ja liitännäislääkehoito saattaa olla myös taloudellisesti kilpailukykyinen vaihtoehto. On mahdollista, että taudin ennustetta voidaan parantaa merkittävästi käyttämällä imatinibia leikkauksen liitännäishoitona. Liitännäishoidon hyödyllisyys tulisi varmistaa satunnaistetuin hoitokokein, joita onkin alkamassa. Tutkimustulosten puuttuessa voidaan imatinibia harkita annettavaksi liitännäishoitona niille potilaille, joilta on poistettu makroskooppisen radikaalisti pahanlaatuisen GISTkasvaimen tunnusmerkit täyttävä kasvain ja joilla syövän uusiutuminen leikkauksen jälkeen on todennäköistä. Imatinibia tulisi harkita annettavaksi liitännäishoitona etenkin niille potilaille, joille on tehty uusiutuneen GIST-kasvaimen takia vielä makroskooppisesti radikaaliksi arvioitu uusintaleikkaus. Kirjallisuutta Blair SC, Zalupski MM, Baker LH. Ifosfamide and etoposide in the treatment of advanced soft tissue sarcomas. Am J Clin Oncol 1994; 17: Broudy VC. Stem cell factor and hematopoiesis. Blood 1997;90: Corless CL, McGreevey L, Haley A, Town A, Heinrich MC. KIT mutations are common in incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter or less ion size. Am J Pathol 2002;160: Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, ym. Antitumor effects of an oral selective tyrosine kinase inhibitor, imatinib mesylate, in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347: Druker BJ. STI571 (Gleevec/Glivec, imatinib) versus interferon + cytarabine as initial therapy for patients with CML: results of a randomized study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:1a. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, ym. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344: Edmonson J, Marks R, Buckner J, ym. Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas. Proc Am Assoc Clin Oncol 1999;18:541a. El-Rifai W, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M, ym. DNA copy number losses in chromosome 14; an early change in gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 1996;56: Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C, ym. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002;33: Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, ym. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998;279: Heinrich MC, Corless CL, Blanke C, ym. KIT mutational status predicts clinical response to STI571 in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:2a. Joensuu H, Roberts P, Sarlomo-Rikala M, ym. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001;344: Kindblom L-G, Remotti HE, Aldenborg F, ym. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT). Gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the intestinal cells of Cajal. Am J Pathol 1998;152: Lux ML, Rubin BP, Biase TL, ym. KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol 2000; 156: Maeyama H, Hidaka E, Ota H, ym. Familial gastrointestinal stromal tumor with hyperpigmentation: association with a germline mutation of the c-kit gene. Gastroenterology 2001;120: Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001;438:1 12. Nishida T, Hirota S, Taniguchi M, ym. Familial gastrointestinal stromal tumours with germline mutation of the KIT gene. Nat Genet 1998;19: Plaat BEC, Hollema H, Molenaar WM, ym. Soft tissue leiomyosarcomas and malignant gastrointestinal stromal tumors: differences in clinical outcome and expression of multidrug resistance proteins. J Clin Oncol 2000;18: Roberts PJ, Brennan MF, Eisenberg B. Clinical presentation of gastrointestinal stromal tumors and treatment of operable disease. Eur J Cancer 2002, painossa. Rubin BP, Singer S, Tsao C, ym. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001;61: Savage DG, Antman H. Imatinib mesylate a new oral targeted therapy. N Engl J Med 2002;346: Van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, ym. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 2001;358: Venter JC, Adams MD, Myers EW, ym. The sequence of the human genome. Science 2001;291: Zalupski M, Metch B, Balcerzak S, ym. Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus versus infusion in patients with soft-tissue sarcomas: a Southwest Oncology Group Study. J Natl Cancer Inst 1991;83: HEIKKI JOENSUU, professori heikki.joensuu@hus.fi HYKS:n syöpätautien klinikka PL 180, HUS 2312