Masennus systeemisairautena

Transkriptio

1 TEEMA: YLEISSAIRAALAPSYKIATRIA Hasse Karlsson 622 Masennusta on tavattu pitää mielen sairautena, johon ei juuri liity elimellisiä muutoksia. Tämä ajatus on peräisin ajalta, jolloin biologiset mittausmenetelmät olivat karkeita eikä niillä saatu mitattua depressioon liittyviä muutoksia. Uudet menetelmät ovat kuitenkin herkempiä, ja tutkimukset ovat paljastaneet varsin monenlaisia depressioon liittyviä biologisia muutoksia. Tältä osin tieteellinen tutkimus on vakuuttavasti osoittanut, että kategorinen jako mieleen ja ruumiiseen ei ole perusteltu ja että masennusta voi siihen liittyvien moninaisten somaattisille sairauksille altistavien ja niiden ennustetta huonontavien biologisten muutosten takia hyvällä syyllä pitää systeemisairautena. Masennuksen klassinen biologinen teoria selitti sairautta välittäjäaineiden toiminnalla. Lähinnä lääketutkimusten perusteella pääteltiin, että erityisesti monoamiinien (serotoniini, nor adrenaliini ja dopamiini) toiminta on masennuspotilailla häiriintynyt. Yleisesti hyväksytty malli oli, että depressio on biologisesti näiden välittäjäaineiden neurokemiallinen häiriö. Tämä teoria onkin osoitettu ainakin osin paikkansa pitäväksi tarkastelemalla näiden järjestelmien toimintaa suoraan nykyaikaisia toiminnallisia kuvantamismenetelmiä käyttäen (esim. Hirvonen ym. 2008). Masennuksen neurobiologinen teoria on kuitenkin kehittynyt tällaisesta yksinkertaisesta kemiallista epätasapainoa korostavasta mallista mutkikkaaksi aivojen laajojen hermoverkkojen rakennetta, toimintaa ja plastisiteettia sekä perifeerisiä biologisia muutoksia kuvaavaksi malliksi, jossa välittäjäaineiden lisäksi monilla muilla tekijöillä (esimerkiksi aivoperäisillä kasvutekijöillä) on keskeinen rooli (kuva). Näillä keskushermoston järjestelmillä on monenlaisia yhteyksiä elimistön muihin järjestelmiin. Tässä artikkelissa keskitytään käsittelemään erityisesti niitä perifeerisiä biologisia muutoksia, joilla on yhteys depressioon liittyviin muihin sairauksiin. Masennus altistaa monille ruumiillisille sairauksille Jo pitkään on tiedetty, että somaattisia sairauksia sairastavilla masennuksen esiintyvyys on moninkertainen muuhun väestöön verrattuna. Nykyisin on kuitenkin jo varsin vakuuttava näyttö myös siitä, että depressio lisää riskiä sairastua moniin somaattisiin sairauksiin. Näyttää myös ilmeiseltä, että masennuksen sairastumisriskiä lisäävä vaikutus ei välity muiden mekanismien (esim. elämäntapojen) kautta vaan vaikutus on itsenäinen. Depressio lisää riskiä sairastua sepelvaltimotautiin (Hemingway ym. 1999), aivohalvauksiin (Everson ym. 1998), osteoporoosiin (Cizza 2011), tyypin 2 diabetekseen (Golden ym. 2004) ja Alzheimerin tautiin (Ownby ym. 2006). Se myös huonontaa ennustetta monissa näistä sairauksista (Morris ym. 1993, de Groot ym. 2001, Kuper ym. 2002). Alustavaa näyttöä depression vaikutuksesta myös muiden sai rauk sien riskiin on olemassa. Mekanismit Epidemiologinen tieto masennuksen liittymisestä somaattisiin sairauksiin ei vielä kerro siitä, miten tämä yhteys välittyy. Mitä sitten tiedetään mekanismeista, joiden kautta depressio lisää riskiä sairastua somaattisesti? HPA-akseli. Stressi aktivoi HPA- eli hypotalamus aivolisäke lisämunuaiskuori-akselin varsin monimutkaisen ketjun kautta. Aivoilla on tärkeä rooli HPA-akselin toiminnan sää Duodecim 2012;128:622 6 = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille

2 Mantelitumake Hippokampus + CRH BDNF DA 5HT NE Kortisoli ACTH Sympaattinen TNF IL 1 IL 6 Sytokiinit LIsämunuaisen kuori Makrofagi Verihiutaleiden aktivoituminen Kuva. Stressi johtaa HPA-akselin aktivoitumiseen ja proinflammatoristen sytokiinien eritykseen makrofageista. Depressiossa poikkeavuudet serotoniini-, dopamiini- ja noradrenaliinijärjestelmien toiminnassa heikentävät niiden palautejärjestelmien toimintaa, jotka vaimentavat stressivastetta. Myös proinflammatoriset sytokiinit heikentävät monoamiinijärjestel mien toimintaa ja neurotrofista signalointia. Lisäksi niillä on todennäköisesti keskushermoston kortiko steroidireseptorien herkkyyttä vähentäviä vaikutuksia. Tämä edelleen heikentää HPA-akselin palautekontrollia. Häiriöt typpioksidin ja serotoniinijärjestelmän toiminnassa puolestaan johtavat lisääntyneeseen verihiutaleiden aktivoitumiseen. ACTH = kortikotropiini, BDNF = aivoperäinen neurotrofinen tekijä, CRH = kortikotropiinia vapauttava hormoni, DA = dopamiini, IL = interleukiini, NE = noradrenaliini, TNF = tuumorinekroosifaktori, 5HT = serotoniini. telyssä, ja keskeisimpiä rakenteita tässä ovat hippokampus, etuaivokuori ja mantelitumake. Yleisellä tasolla voidaan todeta, että hippokampus ja etuaivokuori jarruttavat HPA-akselin toimintaa, kun taas mantelitumake kiihdyttää sitä. Depressiossa kortisolin kyky jarruttaa HPA-akselin toimintaa on heikentynyt ja siksi syntyy tavallaan negatiivinen kehä, jossa normaali HPA-akselin vaimennus ei toimi. Yksi kaikkein selkeimmistä ja toistetuimmista löydöksistä masennuksessa onkin HPAakselin yliaktiivisuus (Manji ym. 2003). Lähes kaikissa tapauksissa ensimmäinen depressioepisodi puhkeaa stressin yhteydessä. Stressin vaikutus puolestaan välittyy elimistössä pääasiassa kahden mekanismin kautta. Autonomisen hermoston sympaattinen osa vastaa nopeasta akuutin vaiheen stressivasteesta erittämällä adrenaliinia ja noradrenaliinia. HPA-akselin vaikutukset puolestaan välittyvät pääasiassa kortisolin kautta, ja se osallistuu pidemmän aikavälin stressivasteiden säätelyyn. 623

3 YLEISSAIRAALAPSYKIATRIA 624 Tavallisesti stressireaktio auttaa akuutisti sopeutumaan uuteen tilanteeseen ja johtaa lopulta homeo staasin palautumiseen. Depressioon liittyvä lisääntynyt kortisolin eritys saattaa johtaa muutoksiin hippokampuksessa, jossa on paljon kortikosteroidi reseptoreja. Erityisesti tyypin II glukokortikoidireseptorien aktivaatio lisää välittäjäaine glutamaatin toimintaa aivoissa, joka puolestaan suhteellisen hyvin tunnettujen mekanismien välityksellä voi johtaa hermosolujen kuihtumiseen hippokampuksessa. Masennuksesta kärsivien aivoissa onkin kuvannettu rakenteellisia muutoksia. Näissä aivojen rakennetutkimuksissa keskeinen depressioon liittyvä muutos paikantuu erityisesti hippokampukseen, jonka on useissa tutkimuksissa osoitettu olevan masennusta sairastavilla pienempi kuin terveillä (Videbech ja Ravnkilde 2004). Ainakin osassa tutkimuksista hippokampuksen koko kytkeytyy masennuksen kestoon: mitä pitempään depressio on kestänyt, sitä pienemmäksi hippokampus on kutistunut. Koska hippokampuksella on keskeinen rooli muun muassa oppimisessa ja muistamisessa ja koska depressiopotilailla on havaittu vaikeuksia näissä toiminnoissa, on todennäköistä että hippokampuksen rakenteelliset ja toiminnalliset muutokset selittävät ainakin osan masennusta sairastavilla havaituista neurokognitiivisista poikkeavuuksista. Näiden keskushermoston rakenteisiin liittyvien vaikutusten lisäksi kortisolin liikaerityksellä on muita pitkäaikaisvaikutuksia. Sen tiedetään esimerkiksi aiheuttavan endoteelivaurioita (Serrano ym. 2011) ja lisäävän viskeraalisen rasvan määrää, ja depressiopotilailla onkin suurentunut keskivartalolihavuuden riski (Mann ja Thakore 1999). Verihiutaleiden aktivaatio. Toinen tärkeä mekanismi depression ja kardiovaskulaarisairauksien välillä on verihiutaleiden toiminta. Verihiutaleilla on keskeinen rooli ateroskleroosin, tromboosien ja akuuttien sydän tapahtumien syntymisessä. Ne ovat vuorovaikutuksessa verisuonten subendoteliaalisten komponenttien ja hyytymistekijöiden kanssa (Serrano ym. 2011). Kahdessa tutkimuksessa on osoitettu verisuonten laajenemiskyvyn (flow-mediated dilatation) olevan poikkeava sekä hoidetuilla että hoitamattomilla depressiopotilailla (Rajagoplan ym. 2001, Broadley ym. 2002). Lisäksi verihiutaleiden typpioksidisyntetaasin aktiivisuus on heikompaa ja plasman typpioksidipitoisuudet ovat merkittävästi pienemmät depressiopotilailla kuin terveillä verrokeilla (Charapko ym. 2004). Typpioksidi on yksi keskeisistä verihiutaleiden toiminnan säätelijöistä, ja sen väheneminen johtaa verihiutaleiden lisääntyneeseen aggregaatioon. Myös serotoniini säätelee verihiutaleiden kokkaroitumista. Poikkeavalla tavalla kokkaroituvat verihiutaleet saattavat siten sekä altistaa sydän- ja verisuonisairauksille että huonontaa niiden ennustetta. Inflammaatio. HPA-akselin hypotalaminen yliaktiivisuus yhdessä mantelitumakkeen aktivoitumisen kanssa johtaa kiihtyneeseen sympaattisen hermoston toimintaan, joka puolestaan lisää sytokiinien eritystä makrofageista. Sytokiinit ovat solujen erittämiä proteiineja, joilla on monia tehtäviä. Sytokiinien joukosta voidaan erottaa tulehdusreaktiota edistävät (proinflammatoriset) ja sitä estävät (anti-inflammatoriset) sytokiinit. Tulehdusta edistäviä sytokiineja tuotetaan nopeasti, ja ne saavat aikaan tulehdusvasteen syntymisen. Tulehdusta estävät sytokiinit taas tasapainottavat tulehdusvastetta ja ehkäisevät sen liiallista aktivaatiota. Erityisesti proinflammatoriset sytokiinit vähentävät myös kasvutekijöiden vaikutuksia ja keskushermoston välittäjä aineiden toimintaa. Toisaalta sytokiineilla on suoria depressiotyyppisiä oireita aiheuttavia vaikutuksia. Masennuspotilailla onkin havaittu suurentuneita tulehdusmerkkiainepitoisuuksia laboratoriokokeissa. Sytokiineista erityisesti tulehdusta edistävien sytokiinien (erityisesti CRP, IL-1, IL-6 ja TNF-alfa) eritys on depressiopotilailla lisääntynyt (Figueira ja Ouakinin 2008, Howren ym. 2009). Myös proinflammatoristen sytokiinien antaminen ihmisille indusoi masennusoireita. Merkittävälle osalle potilaista, jotka saavat hoidoksi alfainterferonia (proinflammatorinen sytokiini, jota käytetään tiettyjen syöpätautien hoidossa), kehittyy depressio-oireita (Capuron ym. 2002). H. Karlsson

4 Sytokiiniylimäärä saattaa myös johtaa insuliiniresistenssiin ja glukokortikoidireseptorien herkkyyden muutoksiin, jotka voivat pahentaa depression liittyviä metabolisia ja neuroendokriinisia häiriöitä (Weisler-Frank ym. 2005). Tämä on jälleen yksi niistä mekanismeista, jotka liittävät masennuksen moniin muihin ruumiillisiin sairauksiin. Tulehdusta edistävillä sytokiineilla on myös keskushermostovaikutuksia. Tämä on hieman yllättävää, kun otetaan huomioon, että veriaivoesteessä ei ole spesifisiä kuljettajaproteiineja suurille peptideille ja proteiineille. On kuitenkin mahdollista, että depressioon liittyy myös veri-aivoesteen vuotaminen. Toisaalta aivojen verisuonten endoteelisolut voivat tuottaa sytokiineja itse aivoissa. Kolmas mahdollisuus on, että tulehdusmarkkerit sitoutuvat vagushermon reseptoreihin ja aiheuttavat tulehdusmuutoksia aivoissa tätä kautta (Lothrich ym. 2011). Sytokiinit myös vähentävät neurotrofisten tekijöiden vaikutusta ja heikentävät monoamiinien toimintaa. Tämä voi puolestaan johtaa neuronien apoptoosiin ja gliavaurioihin. Mainitun hippokampusvaurion lisäksi depressiolla on kuvattu olevan myös muita vaikutuksia keskushermoston rakenteisiin. Sydämen syketaajuuden vaihtelu. Autonominen hermosto koostuu kahdesta osasta, sympaattisesta ja parasympaattisesta. Normaalisti nämä kaksi järjestelmää ovat tasapainossa toistensa kanssa. Epätasapainotiloissa tavallisesti sympaattinen järjestelmä toimii yliaktiivisesti ja parasympaattinen puolestaan hypoaktiivisesti (Thayer ym. 2010). Sydämen syketaajuuden vaihtelu yleensä vähenee, kun autonominen hermosto on epätasapainossa. Useissa tutkimuksissa on osoitettu, että masennukseen liittyy sydämen syketaajuuden vaihtelun väheneminen, mikä altistaa sepelvaltimotautipotilaat rytmihäiriöille ja äkkikuolemalle (Gehi ym. 2005). Tämä tilanne muodostaa erityisen suuren uhkan sydäninfarktin yhteydessä ja saattaa olla yksi niistä mekanismeista, jotka vaikuttavat depressiosta kärsivien infarktipotilaiden ennusteen huononemiseen (Serrano ym. 2011). Lopuksi YDINASIAT 88Masennukseen liittyy erilaisia biologisia muutoksia, jotka saattavat olla merkityksellisiä useiden somaattisten sairauksien patofysiologiassa. 88Masennus lisää useiden ruumiillisten sairauksien riskiä. 8 8 Parhaimmin tunnetut muutokset liittyvät HPAakselin toimintaan ja immuunijärjestelmän aktivoitumiseen. Vaikka masennukseen liittyy joukko biologisia muutoksia, ei mikään niistä ole nykyään depression positiivinen biomarkkeri (Schneider ym. 2011). Osittain tämä liittyy siihen, että depressio näyttää olevan biologisesti heterogeeninen sairaus. Yksi keskeisistä depression varhaisista riskitekijöistä on lapsuudenaikainen kaltoinkohtelu, ja eräs sen vaikutuksia välittävä mekanismi on juuri HPA-akselin ohjelmoituminen. Kiinnostava tuore havainto on, että lapsuudenaikainen kaltoinkohtelu ei ainoastaan vaikuta HPA-akselin toimintaan vaan on myös yhteydessä aikuisiän suurentuneeseen herkän CRP:n pitoisuuteen (Danese ym. 2007). Näin myös aikaisemmin mainittu tulehdusprosessi saattaa ohjelmoitua jo lapsuudessa ulkoisten tekijöiden vaikutuksesta. Lapsuudenaikainen stressi voikin osoittautua luultua tärkeämmäksi tekijäksi monien sairauksien etiopatogeneesissa (Karlsson ym. 2007) Toisaalta on selvää, että depressioon voi sairastua riittävän vaikean stressitilanteen yhteydessä ilman tällaisia vaikeita lapsuuden kokemuksiakin. Saattaa jopa olla, että on olemassa kaksi eri masennustyyppiä: toisessa elimistö on ainakin osittain kokemusten vaikutuksesta muovautunut depressioalttiiksi ja toisessa sairastuminen liittyy yksinkertaisesti kohtuuttomaan stressin määrään. 625

5 YLEISSAIRAALAPSYKIATRIA KIRJALLISUUTTA Broadley AJM, Korszun A, Jones CJ, Frenneaux MP. Arterial endothelial function is impaired in treated depression. Heart 2002;88: Capuron L, Gumnick JF, Musselman DL, ym. Neurobehavioral effects of interferonalpha in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology 2002;26: Chrapko WE, Juracz P, Radomski MW, Lara N, Archer SL, Le Melledo JM. Decreased plasma nitric oxide metabolites and platelet nitric oxide synthase activity in patients with major depression. Biol Psychiatry 2004;56: Cizza G. Major depressive disorder is a risk factor for low bone mass, central obesity, and other medical conditions. Dialogues Clin Neurosc 2011;13: Danese A, Pariante CM, Caspi A, Taylor A, Poulton R. Childhood maltreatment predicts adult inflammation in a life-course study. Proc Natl Acad Sci 2007;104: de Groot M, Anderson R, Freedland KE, Clouse RE, Lustman PJ. Association of depression and diabetes complications: a meta-analysis. Psychosom Med 2001;63: Everson SA, Roberts RE, Goldberg DE, Kaplan GA. Depressive symptoms and increased risk of stroke mortality over a 29-year period. Arch Intern Med 1998;158: Figueira ML, Ouakinin S. From psychosomatic to psychological medicine: what s the future. Curr Opinion Psychiatry 2008; 21: Gehi A, Mangano D, Pipkin S, Browner WS, Whooley MA. Depression and heart rate variability in patients with stable coronary heart disease: findings from the Heart and Soul Study. Arch Gen Psychiatry 2005;62: Golden SH, Williams JE, Ford DE, ym. Depressive symptoms and the risk of type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes Care 2004; 27: Hemingway H, Marmot M. Evidence based cardiology: psychosocial factors in the aetiology and prognosis of coronary heart disease. Systematic review of prospective cohort studies. BMJ 1999;318: Hirvonen J, Karlsson H, Kajander J, ym. Decreased brain serotonin 5-HT1A receptor availability in medication-naive patients with major depressive disorder: an in-vivo imaging study using PET and [carbonyl-11c]way Int J Neuropsychopharmacol 2008;11: Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med 2009;71: Karlsson L, Melartin T, Karlsson H. Lapsuuden stressi uhkaa aikuisiän terveyttä. Suom Lääkäril 2007;62: Kuper H, Marmot M, Hemingway H. Systematic review of prospective cohort studies of psychosocial factors in the etiology and prognosis of coronary heart disease. Semin Vasc Med 2002;2: Lotrich FE, El-Gabalawy H, Guenther LC, Ware CF. The role of inflammation in the pathophysiology of depression: different treatments and their effects. J Rheumatol Suppl 2011;88: Maletic V, Robinson M, Oakes T, Iyengar S, Ball SG, Russell J. Neurobiology of depression: an integrated view of key findings. Int J Clin Pract 2007; 61: Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, ym. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry 2003;53: Mann JN, Thakore JN. Melancholic depression and abdominal fat distribution: A mini-review. Stress 1999;3:1 15. Morris PL, Robinson RG, Andrzejewski P, Samuels J, Price TR. Association of depression with 10-year poststroke mortality. Am J Psychiatry 1993;150: Ownby RL, Crocco E, Acevedo A, John V, Loewenstein D. Depression and risk for Alzheimer disease: systematic review, metaanalysis, and metaregression analysis. Arch Gen Psychiatry 2006;63: Rajagopalan S, Brook R, Rubenfire M, Pitt E, Young E, Pitt B. Abnormal brachial artery flow-mediated vasodilatation in young adults with major depression. Am J Cardiol 2001;88: Schneider B, Prvulovic D, Oertel- Knöchel V, ym. Biomarkers for major depression and its delineation from neurodegenerative disorders. Prog Neurobiol 2011;94: Serrano CV, Setani KT, Sakamoto E, Andrei AM, Fraguas R. Association between depression and development of coronary artery diseases: pathophysiologic and diagnostic implications. Vasc Health Risk Manag 2011;7: Thayer JF, Yamamoto SS, Brosschot JF. The relationship of autonomic imbalance, heart rate variability and cardiovascular disease risk factors. Int J Cardiol 2010;141: Weisler-Frank J, Maier SF, Watkins LR. Immune-to-brain communication dynamically modulates pain: physiological and pathological consequences. Brain Behav Immun 2005;19: Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression: a meta-analysis of MRI studies. Am J Psychiatry 2004;161: HASSE KARLSSON, LT, FM, integratiivisen neurotieteen ja psykiatrian professori, ylilääkäri Turun yliopisto ja Varsinais-Suomen sairaanhoitopiiri/psykiatria Sidonnaisuudet Luentopalkkio (Lundbeck) Summary Depression as a systemic disease Depression has traditionally been considered as a mental illness, because basic biological methods previously failed to reveal any associated somatic changes. New more sensitive methods have, however, revealed many kinds of biological changes associated with depression. Scientific research has shown that the categorical division into mind and body is not justified. Instead, depression can be considered a systemic illness due to the manifold associated biological changes predisposing to somatic diseases and worsening their prognosis. 626