Alkoholiriippuvuuden lääkehoito kriittinen tarkastelu. Mikko Salaspuro

Transkriptio

1 Alkoholihaitat Alkoholiriippuvuuden lääkehoito kriittinen tarkastelu Mikko Salaspuro Lääkkeiden tehoa alkoholiriippuvuuden hoidossa on tutkittu kymmenissä hyvin tehdyissä satunnaistetuissa tutkimuksissa. Lähes kaikille tutkittavaa lääkettä saaneille on annettu samaa psykososiaalista hoitoa kuin lumelääkeryhmälle. Tulosten perusteella erilaiset psykososiaaliset menetelmät muodostavat edelleenkin alkoholiriippuvuuden hoidon perustan. Tosin tietyillä lääkityksillä voidaan parantaa merkitsevästi hoidon tulosta. Tieteellisen näytön valossa eräiden lääkkeiden kuten naltreksonin ja akamprosaatin teho on kuitenkin varsin rajallinen. Ne parantavat hoitotulosta vain noin %. Disulfiraamin valvotulla antamisella on hyvä teho. Lupaavin uusi tulokas alkoholiriippuvuuden lääkehoidossa on epilepsialääkkeenä käytetty topiramaatti. Eri lääkehoitojen tehoa koskevia vertailevia tutkimuksia tai niiden yhteiskäyttöä mittaavia tutkimuksia ei toistaiseksi ole käytettävissä. Viime vuosina valmistuneiden systemoitujen katsausten perusteella tehokkaiksi psykososiaalisiksi hoitomuodoiksi retkahtamisen estossa on osoitettu itsehallinnan vahvistamiseen perustuva käyttäytymisterapia, motivoiva terapia, perheterapia, sosiaalisten taitojen lisäämiseen perustuva terapia sekä ns. kahteentoista askeleeseen perustuvat AA-ohjelmat (Berglund 2003, Slattery ym. 2003). Lisäksi toimenpiteet, joilla parannetaan alkoholiriippuvuudesta kärsivän sosiaalista asemaa, kuten toimeentuloa, asumisolosuhteita ja työntekoa, edistävät toipumista (Slattery ym. 2003). Lääkkeitä on käytetty alkoholiriippuvuuden hoidossa jo yli 50 vuoden ajan. Niiden tehokkuutta mittaavat satunnaistetut tutkimukset ovat lisääntyneet 1960-luvulta lähtien. Näistä viimeisten kymmenen vuoden aikana ilmestyneet ovat jo varsin laadukkaita (Berglund 2003). Tieteellinen näyttö farmakologisten hoitomuotojen tehosta on miltei poikkeuksetta saatu tutkimuksissa, joissa lääkitys on liitetty ainakin jonkinasteiseen psykososiaaliseen hoitoon (Berglund 2003, Slattery ym. 2003). Inhotushoito Disulfiraami (Antabus) ja kalsiumkarbimidi estävät alkoholin palaessa muodostuvan asetaldehydin palamista edelleen etikkahapoksi. Asetaldehydin kertyminen verenkiertoon aiheuttaa kasvojen ja ylävartalon punoitusta, päänsärkyä, pahoinvointia, sydämentykytystä ja hypertensiota. Näiden joskus hankalienkin vaikutusten tähden potilaan ajatellaan välttävän alkoholinkäyttöä lääkitystä käyttäessään. Disulfiraamia on verrattu lumelääkkeeseen kolmessa ja kalsiumkarbimidia (kalsiumsyanamidia) yhdessä satunnaistetussa tutkimuksessa (Berglund 2003, Slattery et al 2003, Niederhofer ym. 2003). Disulfiraamilla suoritetuissa tutkimuksissa lumeläkettä saaville ilmoitettiin satunnaistamisen jälkeen, että he eivät saaneet disulfiraamia. Kalsiumkarbimidilla tehdyssä tut- Duodecim 2003;119:

2 YDINASIAT Erilaiset psykososiaaliset menetelmät muodostavat alkoholiriippuvuuden hoidon perustan. Erilaiset lääkitykset parantavat hoitotulosta %. Tällaisia lääkkeitä ovat naltreksoni, akamprosaatti, topiramaatti ja valvonnassa annettu disulfiraami. kimuksessa potilaita seurattiin vain kolme kuukautta. Heille ei ilmoitettu mitä lääkettä he saivat, ja lisäksi he olivat vain vuotiaita. Molemmat lääkkeet osoittautuivat lumelääkettä tehokkaammiksi, disulfiraami valvotusti annettuna ja kalsimkarbimidi psykososiaaliseen hoitoon liitettynä. Kalsiumkarbimidi ei kuitenkaan ole tällä hetkellä kliinisessä käytössä. Kahdessa disulfiraamilla tehdyssä tutkimuksessa lumelääkkeen ottamista ei valvottu (Fuller ja Roth 1979, Fuller ym. 1983). Niissä vain 20 % potilaista otti lääkettä. Ensimmäisessä ja pienemmällä aineistolla tehdyssä tutkimuksessa lume- ja disulfiraamiryhmien välillä ei todettu merkitseviä eroja raittiiden päivien määrässä. Laajemmassa tutkimuksessa raittiiden päivien määrä oli disulfiraamia saaneilla merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä. Kolmannessa disulfiraamitutkimuksessa lääkkeiden ottoa valvottiin (Chick ym. 1992). Siinä raittiiden päivien määrä oli disulfiraamiryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lumelääkettä saaneiden joukossa. Valvottua disulfiraamihoitoa on verrattu valvomattomaan neljässä satunnaistetussa tutkimuksessa. Nämä kaikki tutkimukset osoittivat dilsulfiraamihoidon tuottavan paremman tuloksen silloin, kun lääkkeen ottoa valvotaan. Metaanalyysin perusteella valvotun disulfiraamihoidon vaikuttavuus valvomattomaan verrattuna on ollut hyvä (D = 0,53, luottamusväli 0,26 0,79) (Berglund 2003). Kaikissa edellä mainituissa tutkimuksissa sekä aktiivista että lumelääkettä saaneille annettiin myös erityyppisiä psykososiaalisia hoitoja. Näitä olivat mm. yksilöterapia, AA-ryhmätapaamiset psykososiaalinen tuki, käyttäytymisterapia ja verkostoterapia. Tällä perusteella voidaan todeta, että valvottu disulfiraamilääkitys parantaa merkitsevästi pelkillä psykososiaalisilla menetelmillä saatuja alkoholiriippuvuuden hoitotuloksia. Ihon alle asetettavista disulfiraami-depotvalmisteista ei vaikuttava aine imeydy riittävästi. Tästä syystä näillä valmisteilla voi korkeintaan olla lumevaikutusta (Berglund 2003). Naltreksoni ja nalmefeeni Naltreksoni ja nalmefeeni ovat opioidiantagonisteja, joiden ajatellaan vähentävän humaltumiseen liittyvää mielihyvää. Opioidiantagonistien vaikutukset kohdistuvat keskushermoston mesolimbis-hyptotalaamiseen mielihyväjärjestelmään, jota säätelevät mm. luontaiset endogeeniset opiaatit eli endorfiinit. On arveltu, että näiden lääkkeiden vaikutuksesta juominen ei enää ole alkoholiriippuvuudesta kärsivälle yhtä palkitsevaa kuin aikaisemmin. Tämän toivotaan johtavan vähitellen sekä juomahimon että retkahdusten määrän ja vaikeusasteen vähenemiseen. Tähän mennessä naltreksonia on verrattu lumelääkkeeseen 21:ssä ja nalmefeenia kahdessa julkaistussa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (Gastpar ym. 2002, Guardia ym. 2002, Romach ym. 2002, Rubio ym. 2002, Berglund 2003). Seitsemässätoista potilaiden määrä oli yli viisikymmentä, ja näistä 12:ssa opioidiantagonistilla saatu tulos oli parempi kuin lumelääkeryhmässä. Kolmessa tutkimuksessa alun perin saatu positiivinen tulos hävisi»intention to treat» -analyysissä. Viidessä tutkimuksessa hoitoryhmien välillä ei todettu merkitsevää eroa. Viidessä systemoidussa katsauksessa ja yhdessä meta-analyysissa opioidiantagonistien on osoitettu lisäävän lumelääkkeeseen 2504 M. Salaspuro

3 verrattuna merkitsevästi raittiiden päivien määrää ja vähentävän retkahduksia (Kranzler ja van Kirk 2001, Streeton ja Wheelan 2001, Srisurapanont ja Jarusuraisin 2002, Berglund 2003, Slattery ym. 2003). Kahdeksaan tutkimukseen pohjautuvan meta-analyysin perusteella ero naltreksonia saaneiden hyväksi oli 12 % täydellisen raittiuden ja 16 % retkahdusten määrän suhteen (Kranzler ja van Kirk 2001). Streetonin ja Whelanin (2001) meta-analyysissä vastaavat luvut olivat 10 % ja 14 %. Vaikka naltreksonihoidon vaikutus lumelääkkeeseen verrattuna on tilastollisesti merkitsevä, sitä on kuitenkin pidettävä huomattavan vähäisenä. Opioidiantagonistihoidon merkitys kliinisessä työssä on täten varsin rajallinen. Kaikissa edellä mainituissa tutkimuksissa sekä opioidiantagonistia että lumelääkettä saaneille annettiin myös jotain psykososiaalista hoitoa. Kuudessa tutkimuksessa seitsemästä opioidiantagonisti paransi merkitsevästi hoitotulosta lumelääkkeeseen verrattuna, jos potilaat olivat saaneet samanaikaisesti kognitiivista käyttäytymisterapiaa (Berglund 2003). Vain kahdessa tutkimuksessa seitsemästä naltreksoni paransi tulosta, jos perushoitoon kuului vain psykososiaalista tukea. Opioidiantagonistien merkitys erilaisilla psykososiaalisilla hoidoilla saatujen tulosten parantajana vaatii vielä lisätutkimuksia, sillä toistaiseksi julkaistuissa tutkimuksissa käytetyt psykososiaaliset hoidot ovat olleet varsin kirjavia (taulukko 1). Akamprosaatti Akamprosaatti on tauriinin kalsiumsuola. Sillä on osoitettu olevan vaikutuksia aivojen eksitatoriseen glutaminergiseen hermojärjestelmään. Lisäksi akamprosaatti toimii GABA-reseptorin agonistina. Myös tämän aineen ajatellaan vähentävän alkoholinhimoa. Vaikutuksen perusmekanismeja solutasolla ei vielä tunneta. Alkoholiriippuvuuden akamprosaattihoitoa koskevat satunnaistetut kliiniset tutkimukset on tehty Euroopassa ja Koreassa (Kranzler ja van Kirk 2001, Berglund 2003, Namkoong ym. 2003, Slattery ym. 2003). Seitsemässätoista tutkimuksessa on satunnaistettu yhteensä Taulukko 1. Psykososiaaliset hoitomuodot, joita on käytetty opioidiantagonistien vaikuttavuutta mittaavissa satunnaistetuissa tutkimuksissa. Psykososiaalinen Tutkimuksia 1 hoito Laitoshoito 1 kk + ryhmähoito avohoidossa 1 kahdesti viikossa Laitoshoito 1 Tavanomainen psykososiaalinen hoito 4 Tiedon jakamiseen perustuva tukihoito 1 Lääkärin antama neuvonta 1 Ryhmähoito + yksilöhoito tarpeen mukaan 1 Kognitiivinen käyttäytymisterapia kertaa viikossa Sosiaalisten taitojen opetteleminen 2 Retkahdusten esto 1»Kahteentoista askeleeseen» 1 perustuva hoito Psykososiaalinen hoito (BRENDA) 1 Kognitiivinen käyttäytymisterapia 1 vs tavanomainen hoito Kognitiivinen käyttäytymisterapia 1 vs tukihoito Kahden viikon sairaalahoito: 1 ehdollistamishoito vs tiedon antaminen 1 Osassa tutkimuksista opioidiantagonistia tai lumelääkettä saaneille annettiin samaa psykososiaalista hoitoa. Joissakin tutkimuksissa opioidiantagonistia saaneet oli satunnaistettu kahteen erilaiseen psykososiaaliseen hoitomuotoon. potilasta joko akamprosaatti- tai lumelääkeryhmään.»intention to treat» -analyysin mukaan akamprosaatti tuotti yhdeksässä tutkimuksessa merkitsevästi paremman hoitotuloksen kuin lumelääke (Berglund 2003). Kolmessa tulos oli negatiivinen ja muissa todettiin ei-merkitsevä suuntaus akamprosaatin hyväksi. Lisäksi on tehty kaksi toistaiseksi julkaisematonta tutkimusta, joissa molemmissa hoitotulos oli negatiivinen. Kaikissa akamprosaattitutkimuksissa lääkitystä käytettiin jonkinlaisen psykososiaalisen hoitomuodon lisänä. Tällaisia menetelmiä olivat mm. supportiivinen terapia, psykoterapia, ryhmähoito, perheterapia ja yksilöllinen käyttäytymisterapia. Kolmen meta-analyysin perusteella akamprosaattilääkitys parantaa merkitsevästi pelkällä psykososiaalisella hoidolla saatavaa tulosta lumelääkkeeseen verrattuna (Kranzler ja van Kirk 2001, Berglund 2003, Slattery Alkoholiriippuvuuden lääkehoito kriittinen tarkastelu 2505

4 ym. 2003). Hoidon vaikuttavuus on kuitenkin varsin vähäinen (OR: Berglund 1,93, Slattery ym. 1,73). Kranzlerin ja van Kirkin meta-analyysin perusteella naltreksoni ja akamprosaatti parantavat pelkällä psykososiaalisella hoidolla saatua tulosta suunnilleen yhtä paljon. Muut lääkkeet Serotoniinin takaisinoton estäjät. Kymmenestä tutkimuksesta ainoastaan yhdessä»intention to treat» -analyysiin perustuneessa satunnaistetussa tutkimuksessa saatiin vaikuttavalla aineella parempi tulos kuin lumelääkkeellä (Berglund 2003). Laadultaan parhaissa tutkimuksissa serotoniinin takaisinoton estäjät eivät eronneet merkitsevästi pelkästä psykososiaalisesta hoidosta ja lumelääkkeestä (Berglund 2003). Näissä tutkimuksissa käytetyt psykososiaaliset hoidot olivat periaatteessa samoja kuin naltreksoni- ja akamprosaattitutkimuksissa. Serotoniinin takaisinoton estäjät eivät siis paranna pelkällä psykososiaalisella hoidolla saatua tulosta. Bromokriptiini. Dopamiiniagonisti bromokriptiinia on verrattu lumelääkkeeseen seitsemässä satunnaistetussa tutkimuksessa (Berglund 2003). Näistä kahden tuloksia julkaistaessa ei ilmoitettu käytettyä psykososiaalista hoitomenetelmää. Muissa bromokriptiini tai lumelääke liitettiin ns. standardihoitoon. Ainoastaan yhdessä tutkimuksessa bromokriptiinilla saatiin parempi tulos kuin lumelääkkeellä. Toisessa bromokriptiini vähensi alkoholinhimoa potilailla, joilla oli dopamiini 2 -reseptorin A1-alleeli (Lawford ym. 1995). Dopamiiniagonistit eivät siis näytä parantavan pelkällä muulla hoidolla saatua tulosta. 5-hydroksitryptamiiniantagonistit. Buspironi, ritanseriini, ondansetroni ja tianeptiini eivät ole osoittautuneet lumelääkettä paremmiksi satunnaistetuissa tutkimuksissa, joissa psykososiaalisen hoidon tulosta on pyritty parantamaan lääkityksellä (Berglund 2003). Näissä tutkimuksissa käytettyjä psykososiaalisia hoitomuotoja olivat mm. käsikirjaan perustuva kognitiivinen käyttäytymisterapia, supportiivinen terapia, lyhyt interventio ja ns. normaali hoito. Topiramaatti on epilepsialääke, joka vähentää dopamiinin vapautumista mesolimbisellä aivoalueella. Lisäksi se lisää gamma-aminovoihapon toimintaa ja toimii myös glutamaattiantagonistina. Lääkkeen on osoitettu vähentävän alkoholinhimoa (Johnson ym. 2003). Johnsonin ym. (2003) satunnaistetussa tutkimuksessa topiramaatti ( mg/vrk) vähensi lumelääkkeeseen verrattuna erittäin merkitsevästi sekä päivittäin että juomapäivinä käytettyä alkoholimäärää. Lisäksi se lisäsi erittäin merkitsevästi raittiiden päivien määrää ja vähensi retkahdusten määrää. Tulokset pystyttiin vahvistamaan alkoholinkäyttöä heijastavilla laboratorio-osoittimilla. Sekä topiramaattia että lumelääkettä saaneille annettiin lisäksi käsikirjaan perustuvaa lyhyttä käyttäytymisterapiaa, jonka tarkoituksena oli lisätä potilaiden sitoutumista hoitoon. Tämän yhden tutkimuksen valossa topiramaatin teho psykososiaalisella hoidolla saavutetun tuloksen parantamisessa vaikuttaa yhtä hyvältä kuin valvotun disulfiraamihoidon ja paremmalta kuin naltreksonilla tai akamprosaatilla on toistaiseksi saatu. Muiden tutkijaryhmien täytyy luonnollisesti vielä varmistaa tulokset, ja lisäksi tarvitaan tutkimuksia, joissa topiramaattia verrataan muihin lääkehoitoihin. Lopuksi Joillakin lääkkeillä voidaan parantaa merkitsevästi mutta varsin vähän alkoholiriippuvuuden hoidon tulosta pelkkään psykososiaaliseen hoitoon verrattuna. Tässä suhteessa riittävään tieteelliseen näyttöön perustuvat disulfiraamin antaminen valvotusti sekä topiramaatti-, naltreksoni- ja akamprosaattilääkitys M. Salaspuro

5 Kirjallisuutta Berglund M. Pharmacotherapy for alcohol dependence. Kirjassa: Berglund M, Thelander S, Jonsson E, toim. Treating alcohol and drug abuse. WILEY-VCH, 2004, s Chick J, Gough K, Falkowski W, ym. Disulfiram treatment of alcoholism. Br J Psychiatry 1992;161:84 9. Gastpar M, Bonnet U, Boning J, ym. Lack of efficacy of naltrexone in the prevention of alcohol relapse: results from a German multicenter study. J Clin Psychopharmacol 2002;22: Guardia J, Caso C, Arias F, ym. A double-blind, placebo-controlled study of naltrexone in the treatment of alcohol-dependence disorder: results from a multicenter trial. Alcohol Clin Exp Res 2002; 26: Johnson BA, Ait-Dauoud N, Bowden CL, ym. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence. Lancet 2003;361: Fuller RK, Branchey L, Brightwell DR, ym. Disulfiram for treatment of alcoholism. A Veterans Administration cooperative study. JAMA 1986;256: Fuller RK, Roth H. Disulfiram for treatment of alcoholism. An evaluation in 128 men. Ann Intern Med 1979;90: Kranzler HR, van Kirk J. Efficacy of naltrexone and acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25: Lawford BR, Young R McD, Rowell JA, ym. Bromocriptine in the treatment of alcoholics with the D2 dopamine receptor A1 allele. Nat Med 1995;1: Namkoong K, Lee B-O, Lee P-G, ym. Acamprosate in Korean alcoholdependent patients: a multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Alcohol Alcohol 2003;38: Niedehofer H, Staffen W, Mair A. Comparison of cyanamide and placebo in the treatment of alcohol dependence of adolescents. Alcohol Alcohol 2003;38:50 3. Romach MK, Sellers EM, Somer GR, ym. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence: a Canadian trial. Can J Clin Pharmacol 2002; 9: Rubio G, Manzanares J, Lopez-Munoz F, ym. Naltrexone improves outcome of a controlled drinking program. J Subst Abuse Treat 2002; 23: Slattery J, Chick J, Cochrane M, ym. Prevention of relapse in alcohol dependence. In Health Technology Assessment Report 3, 2003, Glasgow, Health Technology Board of Scotland. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Opioid antagonists for alcohol-dependence (Cochrane Review). Tietokannassa: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. Streeton C, Whelan G. Naltrexone, a relapse prevention maintenance treatment of alcohol dependence: a meta-analysis of randomized controlled trials. Alcohol Alcohol 2001;36: MIKKO SALASPURO, LKT, päihdelääketieteen professori mikko.salaspuro@hus.fi Biomedicum Helsinki, Päihdelääketieteen tutkimusyksikkö PL 63, Helsingin yliopisto Alkoholiriippuvuuden lääkehoito kriittinen tarkastelu 2507