Suutaudit 2 Immuunipuolustukseen liittyvät taudit ja Pattipatologiaa

Transkriptio

1 Suutaudit 2 Immuunipuolustukseen liittyvät taudit ja Pattipatologiaa Jaana Hagström, Dos, EHL, Yliopistolehtori Patologian laitos/haartman instituutti ja Suupatologian osasto/ Hammaslääketieteen laitos, Helsingin Yliopisto

2 Ihmisen immuniteetti Synnynnäinen immuniteetti yleispuolustusmekanismit pattern recognition molekyylit (C, TLR) fagosyytit (PMN) inflammatio (mast, C) Hankittu immuniteetti B-solulinja > plasmasolut > vasta-aineet T-solulinja > sytokiinituotanto > soluaktivaatio

3 Immuunisysteemin solut T-lymfosyytit B-lymfosyytit Makrofagit Dendriittiset solut NK-solut (natural killer cells)

4 Immuunivälitteisiä mekanismeja I Anafylaktinen tyyppi IgE antibody -> vasoaktiiviset amiinit, basofiilien ja mast solujen välittäjäaineet anafylaksia, bronkiaali astma, allergia II Vasta-aine solu-antigeenille IgG tai IgM sitoutuu solunpinnan reseptoriin -> phagosytoosi tai lyysi autoimmuuni hemolyyttinen anemia, erytroblastosis fetalis, pemphigus vulgaris

5 Immuunivälitteisiä mekanismeja III Immuunikompleksitaudit antigen-antibody kompleksit -> komplementin aktivaatio -> neutrofiilien attraktio -> lysosomaalisten entsyymien aktivaatio, happiradikaalien vapautuminen etc. Arthus reactio, serum sickness, systeeminen lupus erythematosus, jotkut akuutit glomerulonefriitit

6 Immuunivälitteisiä mekanismeja IV Soluvälitteinen hypersensitiivisyys sensitized T-lymfosyytit -> sytokiinien vapautuminen ja T-soluvälitteinen sytotoksisuus tuberkuloosi, kontakti dermatiitti, kudossiirrännäisten rejectio

7 Autoimmuunitaudit immuunireaktio omille antigeeneille yhtä elintä tai solutyyppiä vastaan vaihtelee paikallisesta taudista systeemiseen, monen elimen tautiin

8 Autoimmuunitaudit: yksittäinen elin Hashimoton tyreoidiitti Autoimmuuni hemolyyttinen anemia pernisiöösi anemian autoimmuuni hemolyyttinen gastriitti autoimmuuni enkefalomyeliitti autoimmuuni orchitis Goodpasture syndrooma (anti-glomerular basement antibody disease) autoimmuuni trombosytopenia tyypin I Diabetes mellitus Myastenia gravis Basedowin tauti Ihon autoimmuunitaudit (käsitellään myöhemmin)

9 Autoimmuunitaudit, systeemiset Systeeminen Lupus erythematosus (SLE) rheumatoidi artriitti Sjögrenin syndrooma Reiterin syndrooma mahdollisesti myös Inflammatorinen myopatia systeeminen skleroosi polyarteritis nodosa

10 Systeeminen lupus erthematosus SLE multisysteemitauti, mikä elin tahansa ei ennustettavissa oleva, aaltoilevasti oireileva tauti ANA- vasta-aineet (antinuclear antibodies) yleisempi naisilla, v, muuta voi manifestoitua missä iässä tahansa

11 SLE:n kliinisiä manifestaatioita akuutti nekrotisoiva vaskuliitti iholla:valoherkkyys -> erytheema, kasvoilla perhoskuvio histologisesti: epidermiksen basaalikerroksen degeneraatio, edeema dermoepidermaali junktiossa, mononukleaari soluinfiltraatio suonien ja ihon apuelinten ympärillä IF: immunoglobuliini deposiot dermoepidermaali junktiossa

12 SLE:n kliinisiä manifestaatioita niveloireet: turvotus, epäspesifi mononukleaarisolujen infiltraatio synoviaali kalvoilla keskushermosto perna: fibroosi ja plasmasolukertymät sydän: nonbakterielli endokardiitti munuaiset: glomerulonefriitti, yleisin kuolinsyy tautiin

13 SLE:n oireiden hoitoon Prescribed Medications for Lupus Erythematosus 1.predniSONE(Deltasone, others...) 2.cyclophosphamide(Cytoxan, others...) 3.methotrexate(Trexall, Rheumatrex Dose Pack) 4.azathioprine(Imuran, Azasan) 5.hydroxychloroquine(Plaquenil Sulfate, Quineprox) 6.ibuprofen(Motrin, others...) 7.hydrocortisone(Cortef, others...) 8.indomethacin(Indocin, Indocin SR) 9.naproxen(Naprelan '500', others...) 10.diclofenac(Voltaren, others...)

14 Rheumatoidi artriitti systeeminen, krooninen inflammatorinen tauti, joka yleisimmin nivelissä tuhoaa rustoa ja luuta, voi aiheutta pysyvän ankyloosin nivelten ulkopuolella voi muistuttaa SLE:tä naisilla 20-40v. symmetrinen artriitti, useimmiten pienissä nivelissä

15 Sjögrenin syndrooma Henrik Sjögren ( ) klinikopatologinen entiteetti kuivat silmät (keratoconjuktivitis sicca) kuiva suu (xerostomia) rauhasrakenteiden tuhoutuminen; primäärikohde eksokriinisten rauhasten epiteelisolut paikallistunut muoto, primääri liittyen muuhun autoimmuunitautiin, sekundääri

16 Sjögrenin syndrooma Histologia: kudoksessa voimakas lymfosyytti infiltraatio (CD4+ T-solut), sekä joskus plasmasoluja. Voivat muodostaa lymfaattisia follikkelirakenteita itukeskuksineen naiset % myös joku muu autoimmuunitauti 40 kertainen riski non-hodgin B-solu lymfoomaan

17 Sjögrenin syndrooma ANA, tai SSA / SSB antigeenit usein positiivinen reumafaktori Schirmerin testi; filteripaperi alauomen reunaan 5 min, alle 5mm kosteutta indikoi SS Syljen eritystestit biopsia alahuulen pienistä sylkirauhasista; fokaali lymfosytäärinen sialadenittti. focus score> 1-2 (yli 50 lymfaria per 4 mm 2 ) Parotis turvotukset

18 Sjögrenin hoito Supportiivista keinosylki oireita voi helpotta laktoperoksidasia, lysotsyymiä tai laktoferriininä sisältävillä suunhoitoaineilla. Esim. Biothene hammastahnat ja suuvesi ja Oral balance geeli Pilokarpiini stimuloimaan syljeneritystä sienilääkkeet fluoriterapia joskus kortikosteroideja tai metotreksaattia

19 Systeeminen skleroosi, Skleroderma sklero = kova, derma = iho eksessiivinen fibroosi kaikkialla elimistössä, kollageenin keräytyminen 95% iho-oireita naisilla v. usein ensioire Raynaudin ilmiö (ei kuitenkaan spesifi)

20 Skleroderma: suuoireet microstomia, 70 % suun avaamisvaikeuksia kiinnittyneen ikenen häviäminen puhevaikeudet, nielemisvaikeudet parodontaaliligamentin leventyminen ramuksen, processus coronoideuksen ja kondyylin resorptiota

21 Rajoittunut Scleroderma CREST syndrooma Raynaudin ilmiö kasvoilla ja sormissa iho-oireita voi mennä vuosia ennen yleisoireita

22 Sleroderma iho: Massiivinen fibroosi basaalilamina paksuuntunut epidermis ohentunut ihon apuelinten atrofia arteriolien ja kapillaarien seinämien hyalinisoitunut paksuuntuminen Suoli: progressoiva atrofia ja lihaksen korvautumista kollageenilla limakalvo ulseraatioita ja villusten katoamista -> malabsorbaatio Keuhkot, Munuaiset ja sydän: fibroosi

23 Scleroderma: hoito oireenmukainen verenpainelääkitys verenkierron tehostamista tulehdusten hoito iho-oireiden esim. kutinan paikallinen hoito systeemisenä usein fataali

24 Arteriitit tulehdus verisuonten seinämissä arteriat, arteriolit, laskimot ja kapillaarisuonet temporaali arteriitti, polyarteritis nodosa, Kawasakin tauti

25 Immuunipuutostaudit primäärit immuunipuutostaudit harvinaisia, geneettisiä tauteja yleensä ilmenevät varhain 6kk-2 vuotta B tai T solulähtöisiä esim. agammaglobulinemia, Brutonin tauti (Bsolujen kypsymishäiriö) Wiskott-Aldrichin syndrooma: trombosytopenia ja ekseema (T- solujen ja immuniteetin häviäminen)

26 Sekundaaarset immuunipuutostaudit HIV (human immunodeficiency virus) AIDS, Acquired immunodeficiency syndrome, HIV-infektion terminaalivaihe kuume, laihtuminen, diarrea, yleinen lympadenopatia, infektiot, neurologiset oireet, sekundääriset neoplasiat

27 Granulomatoottinen tulehdus kroonisen tulehduksen muoto, jossa aktivoituneet makrofagit muodostavat jättisoluja jotka muistuttvt epiteloidi (levyepiteliä muistuttavia) soluja joskus kaseaationekroosia T-solulähtöiset sytokiinit aiheuttavat pysyvän makrofagi-aktivaation bakteeri, inorgaaninen pöly, vierasesine

28 Granulomatoottiset tautitilat Crohnin tauti Sarcoidoosi Wegenerin granulomatoosi Tuberculoosi Lepra, syfilis, cat-scratch-disease muut mycobakteeri-infektiot alkueläin- ja sieni-infektiot (Melkersson-Rosenthal-syndrooma ja cheilitis granulomatosa)

29 Crohnin tauti nuorilla, GI-kanavan alueella yleisesti etiologia tuntematon: tulehdus? bakteeri? krooninen tauti: aaltoileva kulku Limakalvotulehdus krooninen limakalvovaurio ulseratio transmuraali tulehdus Nonkaseaatio granuloomat

30 Crohnin tauti Joskus jopa primäärioireena suussa : huulet, ien, sulcus ja posken limakalvo Ödeema, ulseraatio tai hyperplastinen papuloottinen limakalvo komplikaatioita: suolitukos, fistulat, aliravitsemustilat, arthritis, iho-oireet Suolen adenoca riski kasvaa

31 Crohnin diagnostiikka ja hoito verestä: anemia, leukosyytit koholla rtg colonoskopia ja biopsointi Hoito erikoissairaanhoitona: Antiinflammatoriset lääkkeet, kortikosteroidit, immunosupressantit, antibiootit, Infliximab

32 Sarkoidoosi aikuiset 20-40v. periaatteessa voi oireilla lähes missä kudoksessa vaan Etiologia on tuntematon; mahdollisesti immuunivälitteinen, T-solu aktivaatio? Nonkaseaatio granulomat 70% paranee (hoidolla tai ilman), 20% pysyvä keuhkovaurio, 10% fataali

33 sarkoidoosin oireet keuhkot (88-95%) iholla (24%) ja limakalvoilla kohoumat ja haavaumat kuiva suu: parotis affisioituu (6-40%) lympadenopatia (15-27%) sisäelimet (maksa 11.5%, perna 6.7%, sydän 2.3%) silmät (12%) luusto; kädet ja jalat

34 Wegenerin granulomatoosi harvinainen ei ikäratiota, miehillä useimmin (2:1) multisysteemitauti, voi oireilla missä elimessä tahansa, voi olla myös varsin rajoittunut. Yleisin ylähengitysteissä.

35 Wegeneris granulomatoosi nekrotisoivat granuloomat ja systeeminen vaskulitti arterioissa ja laskimoissa aiemmin fataali: 80 % mortaliteetti / 1 vuosi taudin puhkeamisesta 90 % potilaista kehittyy pään ja kaulan alueelle manifestaatioita sinusiitti, septaperforaatioita, keskikorvan tulehduksia

36 Wegener s granulomatosis upper respiratory tract 90 % patients develop manifestations to head and neck area sinusitis, septal perforation, otitis media

37 Wegenerin granulomatoosi Nekrotisoivat granulomat ylä- ja alahengitysteissä: poskiontelot, keuhkot Fokaali tai nekrotisoiva glomeruliitti Iho-oireita: papulat, rakot, ulseraatiot silmät: konjunktiviitti, skleriitti

38 Wegenerin granulomatoosi ELK-classifikaatio E : ear, nose, and throat L: lung involvement K: kidney involvement paikallinen tauti (E and EL) and systeeminen tauti (ELK) systemisessä taudissa keuhkot ja/tai munuaiset affisioituvat Thomson & Wenig: Diagnostic Pathology of Head and Neck 2011

39 Localised upper aerodigestive tract WG miehiillä useammin (paitsi kurkunpään WG) useimmiten nenäontelossa tai sinuksissa (maxillary, ethmoid, frontal, and sphenoid) muita alueita: nasopharynx, larynx (subglottis), suuontelo, korva, and sylkirauhaset suu manifestaatiot ovat uleensä haavumai ja gingiviitti (mansikka gingiviitti)

40 Wegenerin diagnostiikka ja hoito varhainen diagnoosi tärkeä verikokein voidaan poissulkea muita tauteja Rtg-löydökset Serologisesti C-ANCA vasta-aineeet

41 Wegener s granulomatosis hoitona immunosupressiivinen lääkitys: corticosteroidit+ syclophosphamide 75 % kokonaan remissioon paikallinen tauti hoidetaan joskus antibiooteilla rituximab terapia nykyisin krooninen tauti, jota voidaan pitää kurissa Taylor et al: 2012 Laryngoscope

42 Tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Granuloomat, joissa kaseaationekroosia keuhkot, imusolmukkeet voi esiintyä lähes missä elimessä tahansa maailmassa 9 milj uutta tapausta/ 2 milj kuolemaa vuosittain 90% infektioista latentteja

43 Tubin diagnostiikka ja hoito Ziehl-Nielsen värjäys, hapon kestävät sauvat Tubi-PCR Tubi- viljely ysköksistä, kudosnäytteestä Hoitona: kombinoitu antibioottiterapia resistenttejä kantoja on jo

44 Orofakiaali granulomatoosi etiologia tuntematon: allergia? infektio? persistoiva granulomatoottinen tulehdus; voi aluksi heiketä, mutta lopulta usein jää pysyväksi poissuljettava muut mahdolliset taustalla olevat granulomatoottisen tulehduksen aiheuttajat hoitona kortikosteroidi-injektiot

45 Melkersson-Rosenthal syndrome Melkersson-Rosenthal-syndrooma (MRS) on harvinainen etiologialtaan tuntematon monitekijäinen oireyhtymä, johon liittyy klassinen oiretriadi: toistuva huulen turvotus, kasvohermon halvaus ja uurteinen kieli voi parantua itsestään ja uusiutua remittoivasti hoito oireenmukainen: kortikosteroidit, tulehduskipulääkkeet, immunosuppressantit

46 Graft versus host disease GVHD useimmiten luuydin siirännäisissä lahjoittajan immunokompetentit T-solut hyökkäävät isännän kudoksia vastaan voi ilmetä myös elinsiirrossa, jos elin runsaasti lymfaattista kudosta sisältävä esim. maksa

47 GVHD akuutti yleensä kohteena: maksa, iho ja suolisto (epiteelisolunekroosi) tulee päivien tai viikkojen kuluessa krooninen voi seurata akuuttia vaihetta tai tulla myöhemmin oireina yleensä iholeesiot (muistuttavat systeemistä skleroosia tai muuta autoimmuunitautia mimikoivat oireet

48 Akuutti GVHD Stage 1 (mild) : a skin rash over less than 25% of the body. Stage 2 (moderate) : a skin rash over a more than 25% of the body accompanied by mild liver or stomach and intestinal disorders. Stage 3 (severe) : redness of the skin, similar to a severe sunburn, and moderate liver, stomach and intestinal problems. Stage 4 (life-threatening) : blistering, peeling skin, and severe liver, stomach, and intestinal problems

49 GVHD Potentiaalisti letaali voidaan hoitaa immunosuppressiivisella lääkityksellä voidaan tuhota antajan T-solut ennen siirtoa

50 Immunosuppressiiviset lääkkeet Kortikosteroidit Metotreksaatti Leflunomidi Atsatiopriini Syklofosfamidi Siklosporiini A TNF-alfa-salpaajat (infliksimabi, etanersepti)

51 Immunosuppressiiviset lääkkeet Kortikosteroidit Metotreksaatti Leflunomidi Atsatiopriini Syklofosfamidi Siklosporiini A TNF-alfa-salpaajat (infliksimabi, etanersepti)

52 AtsatiopriiniA zamun, Imuprin, Imurel solunsalpaaja, reumalääke T-solufunktio laskee Sivuvaikutuksena mm. leukopenia, maksavauriot Sulfasalatsiini Salazopyrin nivelreuman ensisijaislääke, mikäli sopii potilaalle Haittavaikutukset : maha-suolikanavan ärsytys, päänsärky, allergia

53 Syklosporiini Sandimmun Neoral reuman hoito, kehitetty alun- perin elinhyljinnän hoitoon Sytokiinituotanto laskee, estää lymfosyyttien jakautumista munuaisvaikutukset, kohottaa verenpainetta käsien vapinaa, ikenien liikakasvua, karvoituksen lisääntymistä, pahoinvointia, väsymystä sekä raajojen tuntopuutoksia lääkeaineyhteisvaikutukset

54 Syklofosfamidi Sendoxan, Syklofosfamid solunsalpaaja / sytostaatti käytetään syövän hoidossa T-solufunktio laskee (vrt HIV) Haittavaikutuksena mm. pahoinvointi ja oksentelu, alopesia, leukosytopenia, trombosytopeniaa saattaa esiintyä

55 Metotreksaatti Trexan, Methotrexate kuuluu solunsalpaajiin ja estää lymfosyyttienjakautumista estämällä solujen DNAsynteesin nivelreuman ensilääkehoidossa yhdistettynä muihin Laskee mm. sytokiinien tuottoa mutta heikentää puolustusta myös muilla mekanismeilla pahoinvointi, maha-suolikanavan ärsytysoireet sekä maksan toimintaa mittaavien laboratoriokokeiden seuranta-arvojen (ALAT) nousu erittyy munuaisten kautta, joten vajaatoiminta on vasta-aihe lääkitykselle aiheuttaa reumakyhmyjä ja sikiövaurioita

56 Leflunomidi Arava Immunomoduloiva, immunosuppresiivinen, antiinflammatorinen, antiproliferativinen Solunsalpaajaryhmään kuuluva leflunomidi vähentää pyrimidiinisynteesiä -> Teho selittyy lymfosyyttien jakautumisen sekä metalloproteinaasien ja osteoklastitoiminnan estolla niveltulehdusten hoitoon hiusten lähtö, laihtuminen,maksatoksinen sivuvaikutukset vähenevät hoidon aikana Kohtalainen infektioriski, varastoituu elimistöön

57 Biologiset lääkkeet Remicade, Enbrel, Kineret Infliksimabi, Adalimumabi, Anakinra Haittavaikutuksina tuberkuloosi Vaikeita infektioita on raportoitu Infliksimabi Remicade, Humira Anti-TNF-alfa vasta-aine Etanersepti Enbrel TNF-alfa reseptorin vasta-aine Anakinra Kineret : IL-1 vasta-aine

58 Biologiset lääkkeet Uudet biologiset lääkkeet ovat tähän mennessä olleet lähinnä nivelreuman ja lastenreuman lääkkeitä Enbrelillä hoidetaan nykyisin myös selkärankareumaa ja nivelpsoriaasia Remicadella myös selkärankareumaa sekä Crohnin tautia sairastavia Biologisia lääkkeitä on yksittäistapauksissa käytetty joidenkin harvinaisten reumasairauksien, kuten Wegenerin taudin ja Behcetin taudin hoidoksi, jos tavanomainen lääkitys ei ole tehonnut tai sopinut.

59 Immunosupression haittoja opportunisti-infektiot: sieni, virus etc. EBV:n indusoiman lymfooman riski kasvaa papilloma-levyepiteelikarsinooman riski kasvaa Kaposin sarcoman riski kasvaa maligniteettien riski ylipäätään suurempi

60 Limakalvon eksofyyttisiä muutoksia patti-patologiaa

61 Hyperplasia fibroepithelialis