Tupakka, nikotiini ja kognitiiviset toiminnot

Transkriptio

1 Katsaus Kristiina Patja ja Auli Verkkoniemi Tupakka, nikotiini ja kognitiiviset toiminnot Kiinnostus nikotiinin kognitiivisiin vaikutuksiin on herännyt tupakkariippuvuustutkimusten kautta, kun on tutkittu korvaushoidossa käytetyn nikotiinin ja tupakoinnin aivoissa aiheuttamia neurofysiologisia muutoksia. Nikotiinin vaikutukset kognitioon ovat tupakoivilla ja tupakoimattomilla erilaisia. Säännöllisesti tupakoivat kokevat tupakoinnin nopeuttavan oppimista, mutta tupakoimattomilla tupakka heikentää oppimista. Vieroitusvaiheessa tupakoivilla nikotiinipitoisuuden lasku elimistössä aiheuttaa vierotusoireita: ärtymystä ja keskittymisvaikeutta, joka heikentää kognitiivista suorituskykyä. Oireita voidaan lievittää korvaamalla tupakan nikotiini lääkkeellä. Epidemiologisten tutkimusten perusteella tupakoivilla esiintyy vähemmän Parkinsonin tautia kuin tupakoimattomilla, mikä on herättänyt kiinnostuksen nikotiinin tai sen johdosten terapeuttisista tai ehkäisevistä vaikutuksista etenevissä hermosolukatoa aiheuttavissa neurologisissa sairauksissa. Duodecim 2006;122:665 9 A ivojen kolinergiset hermosolut osallistuvat vireystilan ja tarkkaavuuden säätelyyn. Näihin tekijöihin vaikuttamalla kolinerginen järjestelmä säätelee myös toissijaisesti oppimista ja muistia. Kolinergisen järjestelmän asetyylikoliinireseptorit luokitellaan muskariini- ja nikotiinireseptoreihin. Nikotiinireseptorit rakentuvat viidestä alayksiköstä, joita elimistössä on neljänlaisia (α, β, γ, δ). Aivojen nikotiinireseptori koostuu kahdesta α-alayksiköstä ja kolmesta β-alayksiköstä. Nikotiinireseptorin rakenne vaikuttaa eläintutkimusten perusteella muistiin. Hiirillä, joilta puuttuu β2-alayksikkö, esiintyy vaikeuksia muistitoiminnoissa (Champtiaux ja Changeux 2004, Krauer 2005). Reseptorien rakenne, tiheys ja herkkyys vaihtelevat aivojen eri osissa. Erityisesti talamuksessa, hippokampuksessa ja striatumissa on runsaasti α 4 β 2 -reseptoreita (Leonard ja Bertrand 2001, Kinnunen 2004). Suurin osa keskushermoston asetyylikoliinireseptoreista on muskariinireseptoreita. Vallitsevan käsityksen mukaan muskariinireseptorivälitteinen järjestelmä on muistin kannalta keskeisempi kuin nikotiinireseptorivälitteinen. Kuvantamistutkimuksissa on saatu viitteitä siitä, että myös nikotiinireseptorivälitteiset toiminnot heikkenevät iän myötä ja Alzheimerin taudissa (Nordberg 1993). Nikotiiniantagonistien käyttö puolestaan heikentää muistitoimintoja, mutta lähinnä vain Alzheimer-potilailla (Newhouse ym. 2001). Kognitiivisilla toiminnoilla, joihin kuuluvat esimerkiksi muisti ja päättely, tarkoitetaan tiedonkäsittelyyn liittyviä ajattelutoimintoja. Tutkittaessa nikotiinin vaikutusta kognitiiviseen suoriutumiseen vaikeutena on erottaa nikotiinin suora vaikutus kognitioon epäsuorasta vaikutuksesta, joka välittyy vireystason ja tunnetilan kautta (kuva) (Waters ja Sutton 2000). Ongelmalliset tutkimusasetelmat Tutkimuksissa, joissa on selvitetty nikotiinin vaikutuksia kognitioon, on esiintynyt useita tutkimusasetelmiin liittyviä ongelmia: tarkkaa ni- 665

2 Mieliala Ulkoiset tekijät Nikotiini Kognitio Sisäiset tekijät Vireys Kuva. Reitit, joiden kautta nikotiini voi vaikuttaa kognitioon. Mukailtu Watersin ja Suttonin (2000) artikkelista. kotiinipitoisuutta tai annosvastetta ei ole kyetty määrittämään, pitoisuuden lähtötasoa tupakoivilla ei ole määritetty tai verrokkiryhmä on puuttunut kokonaan (Kassel 1997). Osa tutkimuksista ei täytä objektiivisuuden kriteereitä, koska ne ovat tupakkateollisuuden rahoittamia (Newhouse ym ja 2004). Nikotiinin käyttömuoto on myös tutkimuksissa sekoittava tekijä. Nikotiinin nauttiminen savukkeena on nopeaa, ja keskushermostossa tällöin saavutettavat pitoisuudet ovat suuria, jolloin nikotiinireseptorien määrän kasvu ja herkistyminen tapahtuu tehokkaasti. Savukkeesta nikotiini imeytyy suoraan keuhkoissa valtimoverenkiertoon ohittaen maksaverenkierron. Otettaessa nikotiinia suun kautta tai suoneen nikotiinipitoisuus kasvaa hitaasti, ja suun kautta nautittaessa hyötyosuus on pienempi, kun osa nikotiinista hajoaa maksassa. Tupakointitaajuus vaikuttaa nikotiinipitoisuuksiin ratkaisevasti, ja siksi annoksen määrittäminen on koeolosuhteissa vaikeaa. Yksilöiden välillä on suuria eroja mm. keskushermoston herkkyydessä nikotiinille ja nikotiiniaineenvaihdunnassa (Munafo ym. 2001). Tupakoinnin mahdollisesta ehkäisevästä vaikutuksesta etenevissä keskushermostosairauksissa on saatu ristiriitaisia tuloksia. Parkinsonin tautia esiintyy selvästi vähemmän tupakoivilla (riskisuhde 0,37, 95 %:n luottamusväli 0,33 0,41) (Allam ym. 2004). Sen sijaan Alzheimerin taudin kohorttitutkimuksissa tupakoinnin ns. suojaava vaikutus perustuu valikoivaan kuolleisuuteen (Wang ym. 1999, Fratiglioni ja Wang 2000). Tauti ilmaantuu myöhäisellä iällä, joten suuri osa tupakoivista on ehtinyt kuolla muihin sairauksiin ja syntyy virheellinen vaikutelma, että tupakointi suojaisi tältä taudilta. Nikotiinin vaikutus tupakoimattomiin Nikotiini stimuloi kolinergisia nikotiinireseptoreita, jotka ovat osa kolinergista järjestelmää. Suurina pitoisuuksina nikotiini lamaa nämä reseptorit (Yildiz 2004). Nikotiinireseptorien on esitetty olevan keskeisiä työmuistin ja huomiokyvyn toiminnalle ja eläinkokeet tukevat tätä havaintoa (Champtiaux ja Changeux 2004). Tutkittaessa muistitoiminnoiltaan terveitä tupakoimattomia henkilöitä nikotiini näyttää pikemmin heikentävän kognitiivista suorituskykyä kuin parantavan sitä (Hindmarch ym. 1990, Sherwood ym. 1992, Warburton ym. 2001, Newhouse ym. 2004). Nikotiini aiheuttaa siihen tottumattomalle myrkytysoireita, kuten pahoinvointia (Yildiz 2004), mikä selittää osittain kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemisen. Tupakoimattoman koehenkilön altistaminen nikotiinille ei ole eettisesti ongelmatonta. Se lisää kolinergisten nikotiinireseptorien määrää ja herkkyyttä aivoissa (Kinnunen 2004) ja aiheuttaa nikotiiniriippuvuuden riskin. Nikotiinin vaikutus tupakoijaan Tupakoivien kognitiivinen suoriutuminen paranee nikotiinin vaikutuksesta tietyissä tehtävissä mutta ei säännönmukaisesti aina eikä kaikissa kognitiivisissa tehtävissä. Esimerkiksi tehtävän suorittaminen lievän ulkoisen häiriötekijän häiritsemänä kohenee nikotiiniannoksella, mutta ilman ulkoista häiriötekijää kohenemista ei tapahdu (Kassel 1997). Tehtävän suoritus ei parane tupakoivalla myöskään silloin, kun hän saa nikotiinia vieroitusoireiden puuttuessa (Hindmarch ym. 1990). Kognition kohentami- 666 K. Patja ja A. Verkkoniemi

3 sen kannalta optimaalista nikotiiniannosta ei ole pystytty määrittämään. Yleinen käsitys on, että nikotiinin vaikutus kognitiivisiin toimintoihin välittyy tarkkaavuuden (attention) kautta. Erityisesti sen katsotaan vaikuttavan tarkkaavuuden intensiteettiin mutta ei kohteen valikoimiseen (Warburton ym. 2001). Nikotiini vaikuttaa laajemminkin aivojen välittäjäainepitoisuuksiin ja lisää esimerkiksi glutamaatin vapautumista hermosoluista (Kinnunen 2004). Se vaikuttaa pääasiassa kolinergisen järjestelmän kautta, ja on esitetty, että laskevat kolinergiset radat olisivat keskeisiä huomiokyvyn säätelyssä (Callaway ym. 1992). Nikotiini kaventaa huomiokykyä, ja tämä voisi olla yksi syy siihen, miksi nikotiini parantaa tupakoijan keskittymistä tilanteissa, joissa tehtävä tehdään taustahälyssä (Kassel 1997). Muistitehtävien suorittamisessa tupakoitsijat suoriutuivat tupakoimattomia heikommin lukuun ottamatta kahden merkityksen (merkitys/paikka) tehtäviä, joissa he yltävät samantasoiseen suoritukseen kuin tupakoimattomat (Andersson ja Hockey 1977). Nikotiini ilmeisesti parantaa semanttisen (ilmausten merkityksiin liittyvän) tiedon prosessointia mutta ei fonologisen tiedon käsittelyä. Se lisää tarkkaavuutta kirjallisissa, keskittymistä vaativissa tehtävissä, joissa on merkityssisältöjä, mutta kuvallisen tai sanallisen informaation käsittelyssä positiivista vaikutusta ei ole (Warburton ym. 2001). Vaikka tupakoitsijat kokevat tupakoinnin nopeuttavan oppimista, tutkimuksissa nikotiinin antagonistilla on todettu olevan varsin vähäiset vaikutukset uusien asioiden oppimiseen (Higgins ym. 1989). Muskariinireseptorien salpaajat, kuten skopolamiini, heikentävät muistia. Vieroitusoireet ja muisti Nikotiinin vaikutukset tupakoivan muistiin tulevat esiin vieroitusoireiden myötä noin neljän tunnin tupakoimattomuuden jälkeen (Heishman 1999). Kun vieroitusoireiselle annetaan nikotiinia esimerkiksi purukumissa, muistitoiminnat paranevat (Sherwood ym. 1992). Tupakointi ei näyttäisi lisäävän työmuistia, mutta tupakanhimo ja vieroitusoireet heikentävät työmuistia uusien tehtävien suorittamisessa (Zwaan ym. 2000) ja erityisesti sanallisista tehtävistä suoriutumista (Zwaan ym. 1998). Paradoksaalisesti suoriutuminen sanalistatehtävistä, jotka sisältävät tupakkaan liittyviä sanoja ja käsitteitä, on erityisesti heikentynyt (Zwaan ja Truitt 2000). Tämä kuvastaa sitä, että nikotiini lisää erityisesti tupakkaan liittyvien impulssien voimistumista (Chiamulera 2005). Tarkkaavuuden heikkeneminen ja ärsytyskynnyksen lasku ensimmäisinä viikkoina on selvästi osoitettu (al Absi ym. 2002). Tupakoinnin lopettajilla kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemistä ensimmäisinä viikkoina voitaisiin ehkäistä nikotiiniagonisteilla. Tupakka ja neurodegeneratiiviset sairaudet Nikotiinin ja sen johdosten vaikutuksia hermosolukatoa aiheuttavien etenevien sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa on tutkittu melko paljon. Alzheimerin taudissa nikotiinireseptoreiden tiheys aivoissa pienenee mutta muskariinireseptoreiden tiheys säilyy paremmin (Aubert ym. 1992). Nikotiiniantagonistien anto heikentää koehenkilöiden muistitoimintoja, mutta lähinnä y d i n a s i a t Nikotiini heikentää tupakoimattoman terveen henkilön kognitiivista suorituskykyä. Tupakoivan huomiokyky paranee nikotiinin saannin jälkeen. Tupakasta vieroitus johtaa muutaman viikon kestävään keskittymiskyvyn heikkenemiseen ja sitä kautta kognitiivisen suorituskyvyn lievään huononemiseen. Kolinergisen järjestelmän nikotiinireseptorit ovat mukana muistitoiminnoissa, mutta nikotiini ei sovellu muistilääkkeeksi. Tupakka, nikotiini ja kognitiiviset toiminnot 667

4 vain Alzheimer-potilailla (Newhouse ym. 2001). Tutkimustulokset tupakoinnin vaikutuksesta Alzheimerin taudin esiintyvyyteen ovat jonkin verran ristiriitaisia, mutta toisin kuin Parkinsonin taudin osalta tupakoinnin selkeää suojaavaa vaikutusta ei ole voitu useimmissa tutkimuksissa osoittaa (Debanne ym. 2000, Tyas ym ja 2003). Sekoittavana tekijänä saattavat olla aivoverenkierron häiriöt, joiden riskiä tupakointi lisää merkittävästi. Vaskulaariset muutokset altistavat myös Alzheimerin taudille. Nikotiinia on kokeiltu laastarimuodossa ja suoneen annettuna Alzheimerin taudin hoidossa sekä yksinään että muiden lääkkeiden kanssa. Vaikka nikotiinin vaikutus sairaisiin hiiriin on ollut merkittävä (Yildiz 2004), tulokset ihmisillä eivät ole olleet lainkaan lupaavia. Satunnaistettuja sokkotutkimuksia aiheesta on vain vähän. Nikotiinin on raportoitu parantavan uuden oppimista ja huomiokykyä (Wilson ym. 1995), mutta se ei paranna muistitoimintoja. Kahdessa tutkimuksessa nikotiinista ei ollut merkitsevää hyötyä (Engeland ym. 2002, Knott ym. 2002), eikä pitkäaikaista hyötyä ole myöskään osoitettu. Nikotiinin haittavaikutukset saattavat olla iäkkäillä henkilöillä huomattavia. Alzheimerin taudin hoidossa on käytössä kolme koliiniesteraasin estäjää, joista galantamiini muokkaa myös nikotiinireseptoreiden vastetta asetyylikoliiniin. Nikotiini lisää nikotiinireseptorien määrää ja herkkyyttä aivoissa. Tätä on arveltu mekanismiksi, jolla tupakkatuotteiden käyttö suojaisi Parkinsonin taudilta (Quik ja Kulak 2002, Quik 2004). Epidemiologisten tutkimusten mukaan Parkinsonin tautia esiintyy vähemmän tupakoivilla ja riski pienenee askivuosien mukaan (Wirdefeldt ym. 2004, Scott ym. 2005). Parkinsonin taudissa nikotiinireseptorien tuho on selektiivistä: α6- ja β3-alayksikköjen määrä pienenee mutta muiden alayksikköjen määrä säilyy ennallaan (Quik ja Jeyarasasingam 2000). Toisaalta tupakoivilla Parkinson-potilailla esiintyy enemmän dyskinesiaa (Nilsson ym. 1997). Nikotiinipurukumin käytöstä on julkaistu positiivisia tapausselostuksia (Fagerstrom ym. 1994) ja kaksi havainnoivaa tutkimusta (Clemens ym. 1995, Mitsuoka ym. 2002). Kahdessa kliinisessä sokkotutkimuksessa on kokeiltu nikotiinilaastaria Parkinsonin taudin hoitoon ilman vastetta (Clemens ym. 1995, Vieregge ym. 2001). Nikotiini ei ilmeisesti ole yksinään toimiva lääke, mutta selektiivisillä nikotiinireseptoreita stimuloivilla lääkkeillä voi olla tulevaisuudessa tärkeä merkitys Parkinsonin taudin ja nikotiiniriippuvuuden hoidossa. Lopuksi Nikotiinin vaikutukset kognitiiviseen suorituskykyyn välittyvät suurelta osin vieroitusoireiden helpottumisen kautta, ja suora muistia kohentava vaikutus on tupakoijalla vähäinen. Kokeelliset tutkimukset tuottavat tietoa nikotiinireseptorien merkityksestä kognitiivisissa toiminnoissa. Nikotiini ei ole osoittautunut tehokkaaksi lääkkeeksi, ja sen riippuvuutta aiheuttava ominaisuus estäisi sen laajan käytön hoidossa. Nikotiinireseptorin rakenteen, reseptorien jakautumisen ja toiminnan sekä toisaalta nikotiiniriippuvuuden mekanismien tutkimus tuottavat tietoa, jota tulee hyödyntää kehiteltäessä uusia hoitomuotoja esimerkiksi Parkinsonin taudin hoitoon. Nikotiinireseptorien alayksikköihin selektiivisesti vaikuttavia lääkkeitä käytetään tulevaisuudessa neurologisiin sairauksiin sekä mahdollisesti tupakkariippuvuuden ja vieroitusoireiden hoitoon. Kirjallisuutta al Absi MT, Amunrud, Wittmers LE. Psychophysiological effects of nicotine abstinence and behavioral challenges in habitual smokers. Pharmacol Biochem Behav 2002;72: Allam MF, Campbell MJ, Hofman A, Del Castillo AS, Fernandez-Crehuet Navajas R. Smoking and Parkinson s disease: systematic review of prospective studies. Mov Disord 2004;19: Andersson K, Hockey GR. Effects of cigarette smoking on incidental memory. Psychopharmacology (Berl) 1977;52: Aubert I, Araujo DM, Cecyre D, Robitaille Y, Gauthier S, Quirion R. Comparative alterations of nicotinic and muscarinic binding sites in Alzheimer s and Parkinson s diseases. J Neurochem 1992;58: Callaway E, Halliday R, Naylor H. Cholinergic activity and constraints on information processing. Biol Psychol 1992;33:1 22. Champtiaux N, Changeux JP. Knockout and knockin mice to investigate the role of nicotinic receptors in the central nervous system. Prog Brain Res 2004;145: K. Patja ja A. Verkkoniemi

5 Chiamulera C. Cue reactivity in nicotine and tobacco dependence: a»multiple-action» model of nicotine as a primary reinforcement and as an enhancer of the effects of smoking-associated stimuli. Brain Res Brain Res Rev 2005;48: Clemens P, Baron JA, Coffey D, Reeves A. The short-term effect of nicotine chewing gum in patients with Parkinson s disease. Psychopharmacology (Berl) 1995;117: Debanne SM, Rowland DY, Riedel TM, Cleves MA. Association of Alzheimer s disease and smoking: the case for sibling controls. J Am Geriatr Soc 2000;48: Engeland C, Mahoney C, Mohr E, Ilivitsky V, Knott V. Nicotine and sensory memory in Alzheimer s disease: an event-related potential study. Brain Cogn 2002;49: Fagerstrom KO, Pomerleau O, Giordani B, Stelson F. Nicotine may relieve symptoms of Parkinson s disease. Psychopharmacology (Berl) 1994;116: Fratiglioni L, Wang HX. Smoking and Parkinson s and Alzheimer s disease: review of the epidemiological studies. Behav Brain Res 2000;113: Heishman SJ. Behavioral and cognitive effects of smoking: relationship to nicotine addiction. Nicotine Tob Res 1999;1:S143 7, discussion S Higgins ST, Lamb RJ, Henningfield JE. Dose-dependent effects of atropine on behavioral and physiologic responses in humans. Pharmacol Biochem Behav 1989;34: Hindmarch I, Kerr JS, Sherwood N. Effects of nicotine gum on psychomotor performance in smokers and non-smokers. Psychopharmacology 1990;100: Kassel JD. Smoking and attention: a review and reformulation of the stimulus-filter hypothesis. Clin Psychol Rev 1997;17: Kinnunen T. Tupakkariippuvuuden neurobiologinen tausta. Duodecim 2004;120: Knott V, Mohr E, Mahoney C, Engeland C, Ilivitsky V. Effects of acute nicotine administration on cognitive event-related potentials in tacrine-treated and non-treated patients with Alzheimer s disease. Neuropsychobiology 2002;45: Krauer JA. A home for the nicotine habit. Nature 2005;436:31 2. Leonard S, Bertrand D. Neuronal nicotinic receptors: from structure to function. Nicotine Tob Res 2001;3: Mitsuoka T, Kaseda Y, Yamashita H, ym. Effects of nicotine chewing gum on UPDRS score and P300 in early-onset parkinsonism. Hiroshima J Med Sci 2002;51:33 9. Munafo M, Johnstone E, Murphy M, Walton R. New directions in the genetic mechanisms underlying nicotine addiction. Addict Biol 2001;6: Newhouse PA, Potter A, Kelton M, Corwin J. Nicotinic treatment of Alzheimer s disease. Biol Psychiatry 2001;49: Newhouse PA, Potter A, Singh A. Effects of nicotinic stimulation on cognitive performance. Curr Opin Pharmacol 2004;4: Nilsson A, Waller L, Rosengren A, Adlerberth A, Wilhelmsen L. Cigarette smoking is associated with abnormal involuntary movements in the general male population a study of men born in Biol Psychiatry 1997;41: Nordberg A. In vivo detection of neurotransmitter changes in Alzheimer s disease. Ann N Y Acad Sci 1993;695: Quik M. Smoking, nicotine and Parkinson s disease. Trends Neurosci 2004;27: Quik M, Jeyarasasingam G. Nicotinic receptors and Parkinson s disease. Eur J Pharmacol 2000;393: Quik M, Kulak JM. Nicotine and nicotinic receptors; relevance to Parkinson s disease. Neurotoxicology 2002;23: Scott W, Zhang KF, Stajich JM, Scott BL, Stacy MA, Vance JM. Family-based case-control study of cigarette smoking and Parkinson disease. Neurology 2005;64: Sherwood N, Kerr JS, Hindmarch I. Psychomotor performance in smokers following single and repeated doses of nicotine gum. Psychopharmacology (Berl) 1992;108: Tyas SL, Pederson LL, Koval JJ. Is smoking associated with the risk of developing Alzheimer s disease? Results from three Canadian data sets. Ann Epidemiol 2000;10: Tyas SL, White LR, Petrovitch H, ym. Mid-life smoking and late-life dementia: the Honolulu-Asia Aging Study. Neurobiol Aging 2003;24: Wang HX, Fratiglioni L, Frisoni GB, Viitanen M, Winblad B. Smoking and the occurrence of Alzheimer s disease: cross-sectional and longitudinal data in a population-based study. Am J Epidemiol 1999;149: Warburton DM, Skinner A, Martin CD. Improved incidental memory with nicotine after semantic processing, but not after phonological processing. Psychopharmacology (Berl) 2001;153: Waters AJ, Sutton SR. Direct and indirect effects of nicotine/smoking on cognition in humans. Addict Behav 2000;25: Vieregge AM, Sieberer H, Jacobs J, Hagenah M, Vieregge P. Transdermal nicotine in PD: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2001;57: Wilson AL, Langley LK, Monley J, ym. Nicotine patches in Alzheimer s disease: pilot study on learning, memory, and safety. Pharmacol Biochem Behav 1995;51: Wirdefeldt K, Gatz M, Schalling M, Pedersen NL. No evidence for heritability of Parkinson disease in Swedish twins. Neurology 2004;63: Yildiz D. Nicotine, its metabolism and an overview of its biological effects. Toxicon 2004;43: Zwaan RA, Stanfield RA, Madden CJ. How persistent is the effect of smoking urges on cognitive performance? Exp Clin Psychopharmacol 2000;8: Zwaan RA, Truitt TP. Smoking urges affect language processing. Exp Clin Psychopharmacol 1998;6: Zwaan RA, Truitt TP. Inhibition of smoking-related information in smokers and nonsmokers. Exp Clin Psychopharmacol 2000;8: Kristiina Patja, LT, asiantuntijalääkäri kristiina.patja@ktl.fi Kansanterveyslaitos, epidemiologian ja terveyden edistämisen osasto Mannerheimintie Helsinki Auli Verkkoniemi, LKT, dosentti, erikoislääkäri HYKS:n neurologian klinikka Haartmaninkatu 4 PL 340, HUS Tupakka, nikotiini ja kognitiiviset toiminnot 669