VALMISTEYHTEENVETO. Viazet on otettava joko 2 tuntia ennen sappihappoja sitovien aineiden ottamista tai 4 tuntia sen jälkeen.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Viazet 40 mg/10 mg kovat kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kapseli sisältää 40 mg rosuvastatiinia (rosuvastatiinisinkkinä) ja 10 mg etsetimibia. Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova. Merkitsemätön itsesulkeutuva Coni-Snap-tyyppinen, koko 0, kova liivatekapseli, jossa punainen kansi ja keltainen pohjaosa, kapseli sisältää kaksi tablettia. Kapselin pituus on noin 21,7 mm (± 0,5 mm). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Viazet on tarkoitettu ruokavaliohoidon lisäksi primaarisen hyperkolesterolemian hoitoon aikuispotilaille, joiden hyperkolesterolemia on saatu hallintaan käyttäen vaikuttavia aineita erillisinä lääkevalmisteina, korvaamaan yhdistelmäkapselilla samat annokset erillisiä lääkevalmisteita. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Viazet on tarkoitettu aikuispotilaille, joiden hyperkolesterolemia on hallinnassa käytettäessä erikseen annosteltuja yhtä vaikuttavaa ainetta sisältäviä lääkevalmisteita samalla annoksella kuin yhdistelmäkapseli. Potilaan on oltava asianmukaisella veren lipidejä vähentävällä ruokavaliolla, ja hänen on jatkettava tätä ruokavaliota Viazet-hoidon aikana. Suositeltu vuorokausiannos on yksi kapseli määrättyä vahvuutta; joko aterian yhteydessä tai tyhjään vatsaan. Viazet ei sovellu hoidon aloittamiseen. Hoito tulisi aloittaa ja annosta tarvittaessa säätää vain antamalla yhtä vaikuttavaa ainetta sisältävää lääkevalmistetta, ja vasta sitten, kun sopivat annokset on määritelty on mahdollista siirtyä kiinteään annosyhdistelmään sopivalla vahvuudella. Viazet on otettava joko 2 tuntia ennen sappihappoja sitovien aineiden ottamista tai 4 tuntia sen jälkeen. Pediatriset potilaat Viazetin turvallisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuotiailla lapsilla ei ole vielä osoitettu. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, mutta annostuksesta ei kuitenkaan voida antaa suosituksia. Iäkkäät potilaat Suositeltu aloitusannos >70-vuotiailla on 5 mg rosuvastatiinia (katso kohta 4.4). Yhdistelmä ei sovellu hoidon aloittamiseen. Hoito tulisi aloittaa ja annosta tarvittaessa säätää vain antamalla yhtä vaikuttavaa

2 ainetta sisältävää lääkevalmistetta, ja vasta sitten, kun sopivat annokset on määritelty, on mahdollista siirtyä kiinteään annosyhdistelmään sopivalla vahvuudella. Annos potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Suositeltu aloitusannos potilaille, jotka kärsivät lievästä tai kohtalaisesta munuaisten vajaatoiminnasta, on 5 mg rosuvastatiinia (kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min). Kiinteä annosyhdistelmä ei sovellu hoidon aloittamiseen. Hoito tulee aloittaa ja annos määrittää yhtä vaikuttavaa ainetta sisältävällä lääkevalmisteella. Viazet 40 mg/10 mg kovat kapselit on vasta-aiheinen potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Rosuvastatiinin käyttö on kontraindisoitu kaikilla annoksilla potilailla, jotka kärsivät vakavasta munuaisten vajaatoiminnasta (katso kohdat 4.3 ja 5.2). Annos potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (pistemäärä Child-Pughasteikolla 5 6). Viazet-hoitoa ei suositella potilailla, joilla on kohtalainen (Child-Pugh-pisteet 7 9) tai vakava maksan toimintahäiriö (Child-Pugh-pisteet >9) (katso kohdat 4.4 ja 5.2.). Viazet on vasta-aiheinen potilailla, joilla on aktiivinen maksasairaus (kirroosi) (katso kohta 4.3). Rotu Suurentunutta systeemistä rosuvastatiinialtistusta on havaittu aasialaista syntyperää olevilla potilailla (katso kohdat 4.4 ja 5.2). Suositeltu aloitusannos aasialaista syntyperää oleville on 5 mg rosuvastatiinia. Kiinteä annosyhdistelmä ei sovellu hoidon aloittamiseen. Hoito tulee aloittaa ja annos määrittää yhtä vaikuttavaa ainetta sisältävällä lääkevalmisteella. Viazet 40 mg/10 mg kovat kapselit on vasta-aiheinen näillä potilailla (katso kohdat 4.3 ja 5.2). Geneettinen polymorfismi Tietyt geneettiset polymorfismit voivat suurentaa rosuvastatiinialtistusta (katso kohta 5.2). Potilaille, joilla tiedetään olevan tällainen polymorfismi, suositellaan pienempää Viazet-vuorikausiannosta. Annos potilaille, joilla on myopatialle altistavia tekijöitä Suositeltu aloitusannos potilaille, joilla on myopatialle altistavia tekijöitä, on 5 mg rosuvastatiinia (katso kohta 4.4). Kiinteä annosyhdistelmä ei sovellu hoidon aloittamiseen. Hoito tulee aloittaa ja annos määrittää yhtä vaikuttavaa ainetta sisältävällä lääkevalmisteella. Viazet 40 mg/10 mg kovat kapselit on vasta-aiheinen osalla näistä potilaista (katso kohta 4.3). Samanaikainen hoito Rosuvastatiini on erilaisten kuljettajaproteiinien (esim. OATP1B1 ja BCRP) substraatti. Myopatian (mukaan lukien rabdomyolyysin) riski kasvaa, kun Viazetin kanssa samanaikaisesti annetaan lääkkeitä, jotka vaikuttavat näiden kuljettajaproteiinien toimintaan ja jotka siten voivat lisätä plasman rosuvastatiinipitoisuuksia (esim. siklosporiini ja tietyt proteaasin estäjät mukaan lukien ritonaviirin yhdistelmät atatsanaviirin, lopinaviirin ja/tai tipranaviirin kanssa; katso kohdat 4.4 ja 4.5). Aina, kun mahdollista, tulee harkita vaihtoehtoista lääkitystä, ja tarvittaessa Viazet-hoidon tilapäistä keskeyttämistä. Tilanteissa, joissa näiden lääkkeiden samanaikaista antoa Viazetin kanssa ei voida välttää, samanaikaisen hoidon hyötyjä ja riskejä sekä rosuvastatiiniannoksen muuttamista on harkittava huolellisesti (katso kohta 4.5). Antotapa Suun kautta. Viazet otetaan joka päivä samaan aikaan vuorokaudesta, joko aterian yhteydessä tai tyhjään vatsaan. Kapseli niellään kokonaisena veden kanssa. 4.3 Vasta-aiheet Viazet on vasta-aiheinen:

3 potilaille, jotka ovat yliherkkiä vaikuttaville aineille (rosuvastatiini, etsetimibi) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. potilaille, joilla on aktiivinen maksasairaus, mukaan lukien tuntemattomasta syystä pysyvästi korkeat seruumin transaminaasiarvot ja potilaille, joilla jokin seerumin transaminaasiarvo ylittää kolme kertaa viitearvojen ylärajan. raskauden ja imetyksen aikana sekä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisyä. potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min). potilaille, joilla on myopatia. potilaille, jotka saavat samanaikaisesti siklosporiinia. potilaille, joilla on myopatialle/rabdomyolyysille altistavia tekijöitä. Tällaisia tekijöitä ovat esimerkiksi: hypotyreoosi perinnöllinen lihassairaus potilaalla tai suvussa aiempi lihastoksisuus toisen HMG-CoA-reduktaasin estäjän tai fibraatin käytön yhteydessä alkoholin väärinkäyttö tilanteet, joissa rosuvastatiinin pitoisuudet plasmassa voivat suurentua aasialaiset potilaat samanaikainen fibraattien käyttö. (Katso kohdat 4.4, 4.5 ja 5.2.) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Luustolihasvaikutukset Vaikutuksia luustolihaksiin, esim. myalgiaa (lihaskipua), myopatiaa ja harvoin rabdomyolyysia, on raportoitu rosuvastatiinilla hoidetuilla potilailla kaikilla annoksilla ja erityisesti >20 mg:n annoksilla. Kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien käytön yhteydessä, rosuvastatiiniin liittyvää rabdomyolyysiä on raportoitu markkinoille tulon jälkeen useimmin 40 mg:n annoksesta. Etsetimibin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu myopatia-ja rabdomyolyysitapauksia. Rabdomyolyysistä on kuitenkin raportoitu erittäin harvoin etsetimibi-monoterapian yhteydessä ja erittäin harvoin, kun etsetimibia on käytetty muiden sellaisten valmisteiden lisänä, joiden tiedetään lisäävän rabdomyolyysiriskiä. Jos myopatiaa epäillään lihasoireiden vuoksi tai jos se vahvistetaan mittaamalla kreatiinikinaasiarvo, potilaan on välittömästi keskeytettävä seuraavien lääkkeiden käyttö: etsetimibi, mikä tahansa statiini, sekä kaikki valmisteet, joiden tiedetään lisäävän rabdomyolyysiriskiä. Kaikkia hoidon aloittavia potilaita tulee pyytää kertomaan viipymättä kaikista selittämättömistä lihaskivuista, -arkuudesta tai -heikkoudesta (katso kohta 4.8). Maksavaikutukset Kontrolloidussa yhdistelmähoitokokeessa potilailla, jotka saivat etsetimibia yhdessä statiinin kanssa, on havaittu transaminaasiarvojen kohoamista ( kolme kertaa viitearvojen ylärajan). On suositeltavaa, että maksan toimintaa mittaavat laboratoriokokeet otetaan 3 kuukauden kuluttua rosuvastatiinihoidon aloittamisesta. Rosuvastatiinin käyttö on keskeytettävä tai annosta vähennettävä, jos seerumin transaminaasitaso on yli kolme kertaa suurempi kuin viitearvojen yläraja. Vakavia maksaan liittyviä haittatapahtumia (pääasiassa maksan transaminaasiarvojen nousua) on raportoitu markkinoille tulon jälkeen useimmin 40 mg:n annoksesta. Potilailla, joilla on hypotyreoosin tai nefroottisen oireyhtymän aiheuttama sekundaarinen hyperkolesterolemia, pohjalla oleva sairaus on hoidettava ennen Viazet-hoidon aloittamista. Suurentuneen etsetimibialtistuksen tuntemattomien vaikutusten vuoksi Viazetia ei suositella potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (katso kohta 5.2). Munuaisvaikutukset Potilailla, jotka ovat saaneet suuria annoksia (40 mg) rosuvastatiinia, on virtsan liuskatesteissä havaittu proteinuriaa. Se on osoittautunut pääasiassa tubulusperäiseksi ja useimmissa tapauksissa se on ollut ohimenevää tai ajoittaista. Proteinurian ei ole osoitettu ennustavan akuuttia tai progressiivista munuaissairautta (katso kohta 4.8). Vakavia munuaisiin liittyviä haittatapahtumia on raportoitu

4 markkinoille tulon jälkeen useimmin 40 mg:n annoksesta. Munuaisten toiminta on arvioitava (vähintään 3 kuukauden välein) 40 mg:n annosta saavien potilaiden rutiiniseurannassa. Kreatiinikinaasin määritys Kreatiinikinaasiarvoja (CK) ei tule määrittää rasittavan liikunnan jälkeen tai mahdollisten muiden CK-arvojen suurenemista aiheuttavien syiden vuoksi, jotka saattavat vaikuttaa tuloksiin. Jos CK-perusarvot ovat lähtötasolla huomattavasti koholla (>viisi kertaa viitearvojen yläraja), varmistuskoe on otettava 5 7 päivän kuluessa. Hoitoa ei tule aloittaa, jos uusi koe vahvistaa, että CK on > viisi kertaa viitearvojen ylärajan. Fusidiinihappo Viazetia ei saa käyttää samanaikaisesti systeemisten fusidiinihappovalmisteiden kanssa eikä 7 päivään fusidiinihappohoidon päätyttyä. Jos systeemisen fusidiinihappohoidon katsotaan olevan potilaalle välttämätöntä, statiinihoito on keskeytettävä koko fusidiinihappohoidon ajaksi. Rabdomyolyysitapauksia (osa kuolemaan johtaneita) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet fusidiinihappoa yhdessä statiinien kanssa (ks. kohta 4.5). Potilasta pitää ohjeistaa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, mikäli lihasheikkoutta, -kipua tai -arkuutta ilmenee. Statiinihoito voidaan aloittaa uudelleen seitsemän päivää fusidiinihapon viimeisen annoksen jälkeen. Poikkeustapauksissa, jos pidempi fusidiinihapon käyttö on tarpeen esimerkiksi vakavien tulehdusten hoitamiseksi, Viazetin ja fusidiinihapon samanaikaista käyttöä tulisi harkita vain tapauskohtaisesti ja tarkassa lääketieteellisessä seurannassa. Ennen hoitoa Kuten muitakin HMG-CoA-reduktaasin estäjiä käytettäessä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä Viazetia potilaille, joilla on todettu myopatialle/rabdomyolyysille mahdollisesti altistavia tekijöitä. Tällaisia tekijöitä ovat esimerkiksi: munuaisten vajaatoiminta hypotyreoosi perinnöllinen lihassairaus potilaalla tai suvussa aiempi lihastoksisuus toisen HMG-CoA-reduktaasin estäjän tai fibraatin käytön yhteydessä alkoholin väärinkäyttö ikä >70 vuotta tilanteet, joissa pitoisuudet plasmassa voivat suurentua (katso kohta 5.2) samanaikainen fibraattien käyttö. Harkittaessa hoitoa tällaisille potilaille sen riskit ja hyödyt tulee arvioida tarkoin ja kliininen seuranta on suositeltavaa. Hoitoa ei tule aloittaa, jos CK-arvot ovat lähtötasolla huomattavasti koholla (> viisi kertaa viitearvojen yläraja). Hoidon aikana Potilaita on pyydettävä viipymättä kertomaan selittämättömistä lihaskivuista, -heikkouksista tai - kouristuksista, erityisesti jos niihin liittyy pahoinvointia tai lämmönnousua. Näiden potilaiden CK-arvot on määritettävä. Hoito on keskeytettävä, jos CK-arvot ovat selvästi koholla (> 5 kertaa viitearvojen yläraja) tai jos lihasoireet ovat vakavia ja aiheuttavat päivittäistä haittaa (vaikka CK-arvot olisivatkin 5 kertaa viitearvojen yläraja). Oireettomilla potilailla CK-arvoja ei tarvitse rutiininomaisesti seurata. Immuunivälitteisestä nekrotisoivasta myopatiasta (IMNM) on ilmoitettu erittäin harvoin statiinihoidon, rosuvastatiini mukaan lukien, aikana tai sen jälkeen. IMNM:lle ominaisia kliinisiä merkkejä ovat proksimaalinen lihasheikkous ja kohonneet seerumin kreatiinikinaasiarvot, jotka jatkuvat statiinihoidon keskeyttämisestä huolimatta. Kliinisissä tutkimuksissa pienissä potilasryhmissä ei havaittu todisteita lisääntyneistä luustolihasvaikutuksista käytettäessä rosuvastatiinia yhdistettynä muuhun lääkehoitoon. Myosiitin ja myopatian esiintyvyyden on kuitenkin havaittu lisääntyvän potilailla, jotka saivat muita HMG-CoA-reduktaasin estäjiä samanaikaisesti fibriinihappojohdannaisten (mukaan lukien gemfibrotsiili), siklosporiinin, nikotiinihapon, atsolityyppisten sienilääkkeiden, proteaasin estäjien ja

5 makrolidiantibioottien kanssa. Gemfibrotsiili lisää myopatiariskiä, kun sitä käytetään samanaikaisesti joidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa. Näin ollen Viazetin ja gemfibrotsiilin yhdistelmää ei suositella. Viazetin ja fibraatin tai niasiinin yhdistelmähoidon lipiditasojen muutoksiin tuomat hyödyt tulee tarkoin arvioida suhteessa yhdistelmähoidon mahdollisiin riskeihin. 40 mg:n annos on vasta-aiheinen samanaikaisen fibraatin käytön kanssa (katso kohdat 4.5 ja 4.8). Rosuvastatiinia ei suositella käytettäväksi yhdessä fusidiinihapon kanssa. Rabdomyolyysiä (mukaan lukien joitakin kuolemantapauksia) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet tätä yhdistelmähoitoa (ks. kohta 4.5). Viazetia ei tule käyttää potilailla, joilla on akuuttiin, vakavaan myopatiaan viittaavia oireita tai rabdomyolyysistä johtuvan munuaisvaurion kehittymiseen altistavia tekijöitä (esim. sepsis, hypotensio, laaja kirurginen toimenpide, trauma, vaikea metabolinen, endokriininen tai elektrolyyttihäiriö tai hallitsemattomia kouristuskohtauksia). Rotu Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että altistus rosuvastatiinille on suurempi aasialaisilla kuin valkoihoisilla (katso kohdat 4.2 ja 5.2). Proteaasin estäjät Systeemisen rosuvastatiinialtistuksen suurenemista on havaittu potilailla, jotka saavat samanaikaisesti rosuvastatiinia eri proteaasin estäjien kanssa yhdistettynä ritonaviiriin. Käytettäessä Viazetia HIV-potilaille, jotka saavat proteaasin estäjiä, on huolellisesti verrattava lipidipitoisuuksien laskusta saatavaa hyötyä sekä mahdollista rosuvastatiinipitoisuuksien suurenemista plasmassa rosuvastatiininihoitoa aloitettaessa ja annosta titrattaessa. Samanaikaista hoitoa tiettyjen proteaasin estäjien kanssa ei suositella, ellei Viazet-annosta muuteta (katso kohdat 4.2 ja 4.5). Interstitiaalinen keuhkosairaus Poikkeuksellisia tapauksia interstitiaalista keuhkosairautta on raportoitu ilmenneen joidenkin statiinien käytön yhteydessä, erityisesti pitkäaikaisessa hoidossa (katso kohta 4.8). Oireita saattavat olla hengenahdistus, kuiva yskä ja yleiskunnon heikkeneminen (väsymys, painon lasku ja kuume). Jos epäillään, että potilaalle on kehittynyt interstitiaalinen keuhkosairaus, statiinihoito tulee lopettaa. Diabetes mellitus On merkkejä siitä, että statiinit luokkavaikutuksenaan nostaisivat verensokeria ja joillekin riskiryhmään kuuluville potilaille aiheuttaisivat hyperglykemian, johon tarvitaan tavanomaista diabeteksen hoitoa. Suotuisat verisuonivaikutukset kuitenkin ylittävät diabetesriskin, eikä tämän vuoksi ole syytä lopettaa statiinihoitoa. Riskipotilaita (paastoverensokeri 5,6 6,9 mmol/l, painoindeksi >30kg/m2, kohonnut triglyseridipitoisuus, kohonnut verenpaine) on seurattava sekä kliinisesti että laboratoriotutkimuksin kansallisten hoitosuositusten mukaan. JUPITER-tutkimuksessa diabeteksen kokonaisesiintyvyys oli 2,8 % rosuvastatiinia saaneilla ja 2,3 % lumelääkettä saaneilla potilailla, pääasiassa niillä potilailla, joiden paastoverensokeri oli 5,6 6,9 mmol/l. Fibraatit Etsetimibin turvallisuutta ja tehoa yhdessä fibraattien kanssa ei ole vahvistettu. Jos sappikivitautia (kolelitiaasia) epäillään Viazetia ja fenofibraattia saavalla potilaalla, sapporakkotutkimukset ovat tarpeen, ja tämä hoito on keskeytettävä (katso kohdat 4.5 ja 4.8). Antikoagulantit Jos Viazetia annetaan yhdessä varfariinin, toisen kumariiniantikoagulantin tai fluindionin kanssa, INRarvoja (International Normalised Ratio) on asianmukaisesti seurattava (katso kohta 4.5). Siklosporiini: Katso kohdat 4.3 ja 4.5. Lapsipotilaat Viazetin turvallisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuotiailla lapsilla ei ole vielä osoitettu; näin ollen sen käyttöä ei suositella tässä ikäryhmässä.

6 Maksasairaus ja alkoholi Viazetia tulee käyttää varoen potilailla, jotka käyttävät paljon alkoholia ja/tai joilla on ollut maksasairaus. 4.5 Yhteisvaikutuksen muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Vasta-aiheet Siklosporiini: Rosuvastatiinin ja siklosporiinin samanaikaisen käytön yhteydessä rosuvastatiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) suureni keskimäärin seitsenkertaiseksi verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin tutkimushenkilöihin (katso kohta 4.3). Samanaikainen käyttö ei vaikuttanut plasman siklosporiinipitoisuuksiin. Viazetin ja siklosporiinin yhdistelmäkäyttö on vasta-aiheista (katso kohta 4.3). Kahdeksan munuaissiirteen saanutta potilasta, joiden kreatiniinipuhdistuma oli > 50 ml/min ja jotka saivat stabiilia siklosporiiniannosta, osallistui tutkimukseen jossa he saivat 10 mg kerta-annoksen etsetimibiä. Potilaiden kokonaisetsetimibin AUC-arvo oli keskimäärin 3,4-kertainen (2,3 7,9-kertainen) verrattuna terveeseen verrokkiryhmään, joka sai pelkästään etsetimibia toisessa tutkimuksessa (n=17). Toisessa tutkimuksessa munuaissiirtopotilaalla, jolla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta ja joka sai siklosporiinia sekä useita muita lääkkeitä, havaittiin 12-kertaisesti suurempi kokonaisetsetimibialtistus kuin verrokeilla, jotka saivat pelkästään etsetimibia. Kaksivaiheisessa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa kahdellatoista terveellä tutkimushenkilöllä päivittäinen 20 mg:n etsetimibiannos 8 päivän ajan yhdistettynä 100 mg:n kerta-annokseen siklosporiinia päivänä 7 suurensi siklosporiinin AUC-arvoa keskimäärin 15 % (vaihtelu 10 % laskusta 51 % nousuun) verrattuna yksinään annettuun100 mg:n kerta-annokseen siklosporiinia. Kontrolloitua tutkimusta etsetimibin vaikutuksista siklosporiinialtistukseen munuaissiirtopotilailla ei ole suoritettu. Gemfibrotsiili ja muut lipidejä alentavat valmisteet: 40 mg:n rosuvastatiiniannos on vasta-aiheinen samanaikaisen fibraatin käytön kanssa (katso kohdat 4.3 ja 4.4). Yhdistelmät, joita ei suositella Proteaasin estäjät: Vaikka yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta tarkasti, proteeasin estäjien käyttö samanaikaisesti rosuvastatiinin kanssa voi voimakkasti suurentaa rosuvastatiinialtistusta (katso kohdan 4.5 taulukko). Esimerkiksi eräässä farmakokineettisessä tutkimuksessa annettiin samanaikaisesti 10 mg rosuvastatiinia ja kahta proteaasin estäjää sisältävää yhdistelmävalmistetta (300 mg atatsanaviiria / 100 mg ritonaviiria) terveille vapaaehtoisille. Tämä johti rosuvastatiinin AUC-arvon kolminkertaistumiseen ja Cmax-arvon seitsenkertaistumiseen. Rosuvastatiinin ja joidenkin proteaasin estäjien yhdistelmäkäyttöä voidaan harkita, kunhan rosuvastatiiniannosta muutetaan odotettavissa olevan rosuvastatiinialtistuksen suureneman perusteella (katso kohdat 4.2, 4.4 ja kohdan 4.5 taulukko). Yhdistelmä ei sovellu hoidon aloittamiseen. Hoito tulisi aloittaa ja annosta tarvittaessa säätää antamalla vain yhtä vaikuttavaa ainetta sisältävää lääkevalmistetta, ja vasta sitten, kun sopivat rosuvastatiinin tai molempien yksittäisten komponenttien annokset on määritelty, on mahdollista siirtyä kiinteään annosyhdistelmään sopivalla vahvuudella. Kuljettajaproteiinien estäjät: Rosuvastatiini on tiettyjen kuljettajaproteiinien substraatti, mukaan lukien maksan soluunoton OATP1B1-kuljettaja ja BCRP-effluksikuljettaja. Kun Viazetia annetaan samanaikaisesti lääkkeiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien estäjiä, seurauksena voivat olla suurentuneet plasmanrosuvastatiinipitoisuudet ja se voi myös lisätä myopatian riskiä (katso kohdat 4.2, 4.4 ja kohdan 4.5 taulukko). Gemfibrotsiili ja muut lipidejä alentavat valmisteet: Rosuvastatiinin ja gemfibrotsiilin samanaikainen käyttö johti kaksinkertaiseen nousuun rosuvastatiinin Cmax-ja AUC-arvoissa (katso kohta 4.4). Spesifisten interaktiotutkimusten perusteella oleellista farmakokineettistä yhteisvaikutusta fenofibraatin kanssa ei ole odotettavissa, sen sijaan farmakodynaamisti yhteisvaikutuksia voi ilmetä. Gemfibrotsiili, fenofibraatti sekä muut fibraatit ja lipidejä laskevat annokset ( 1 g/päivä) niasiinia (nikotiinihappoa) lisäsivät myopatiariskiä, kun niitä annettiin samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa, todennäköisesti siksi, että ne voivat aiheuttaa myopatiaa myös yksistään annettuina. Fenofibraattia ja etsetimibia saavien potilaiden kohdalla lääkärien on oltava tietoisia mahdollisesta

7 sappikivi-ja sappirakkosairauden riskistä (katso kohdat 4.4 ja 4.8). Jos sappikivitautia (kolelitiaasia) epäillään etsetimibia ja fenofibraattia saavalla potilaalla, sapporakkotutkimukset ovat tarpeen, ja tämä hoito on keskeytettävä (katso kohta 4.8). Samanaikaisesti annettu fenofibraatti suurensi etsetimibin kokonaispitoisuuden noin 1,5-kertaiseksi ja gemfibrotsiili 1,7-kertaiseksi. Etsetimibin yhdistelmäkäyttöä muiden fibraattien kanssa ei ole tutkittu. Fibraatit saattavat lisätä kolesterolin erittymistä sappeen ja sappikivien muodostumista. Eläinkokeissa etsetimibi joskus lisäsi kolesterolia sappirakon sapessa, mutta ei kaikilla lajeilla (katso kohta 5.3). Ezetimibin terapeuttiseen käyttöön liittyvää sappikivien muodostumisen vaaraa ei voida sulkea pois. Fusidiinihappo: Myopatian vaara mukaan lukien rabdomyolyysi saattaa kasvaa statiinien ja systeemisen fusidiinihapon samanaikaisessa käytössä. Tämän vuorovaikutuksen mekanismi (farmakodynaaminen tai farmakokineettinen tai molempia) on vielä tuntematon. Rabdomyolyysistä (myös kuolemantapauksista) on ilmoitettu potilailla, jotka saavat näiden aineiden yhdistelmää. Jos systeeminen fusidiinihappohoito on välttämätöntä, tulee rosuvastatiinihoito keskeyttää fusidiinihappohoidon ajaksi. Katso myös kohta 4.4. Muut yhteisvaikutukset Antasidi: Rosuvastatiinin samanaikainen käyttö alumiini-ja magnesiumhydroksidia sisältävän antasidisuspension kanssa laski plasman rosuvastatiinipitoisuuksia keskimäärin 50 %. Tämä vaikutus väheni, kun antasidia annettiin 2 tuntia rosuvastatiinin jälkeen. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole tutkittu. Antasidin samanaikainen käyttö vähensi etsetimibin imeytymisnopeuttaä, mutta sillä ei ollut vaikutusta etsetimibin hyötyosuuteen. Imeytymisnopeuden vähenemistä ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Erytromysiini: Rosuvastatiinin ja erytromysiinin samanaikainen käyttö vähensi rosuvastatiinin AUC0-t arvoa 20 % ja Cmax-arvoa 30 %. Tämä saattaa johtua erytromysiinin suolistoon kohdistamasta prokineettisesta vaikutuksesta. Sytokromi-P450-entsyymit: In vitro-ja in vivo -tutkimustulokset osoittavat, että rosuvastatiini ei inhiboi eikä indusoi sytokromi-p450-isoentsyymejä. Lisäksi rosuvastatiini on substraattina heikko näille isoentsyymeille. Näin ollen ei ole odotettavissa, että sytokromi-p450-isoentsyymien välittämiä yhteisvaikutuksia syntyisi. Kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia ei ole todettu rosuvastatiinin ja joko flukonatsolin (CYP2C9:n ja CYP3A4:n estäjä) tai ketokonatsolin (CYP2A6:n ja CYP3A4:n estäjä) välillä. Prekliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että etsetimibi ei indusoi lääkeaineita metaboloivia sytokromip450-entsyymejä. Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole todettu etsetimibin ja sellaisten lääkkeiden välillä, joiden tiedetään metaboloituvan sytokromien P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 tai N-asetyylitransferaasin välityksellä. K-vitamiiniantagonistit: Kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien kohdalla, rosuvastatiinihoidon aloitus tai annoksen suurentaminen potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti K-vitamiiniantagonisteja (esim. varfariinia tai muuta kumariiniantikoagulanttia), saattaa johtaa INR-arvojen (International Normalised Ratio) nousuun. Rosuvastatiinihoidon keskeytys tai annoksen pienentäminen saattaa laskea INR-arvoja. Tällaisissa tilanteissa INR-arvojen seuranta on suotavaa. Samanaikaisella etsetimibin käytöllä (10 mg kerran vuorokaudessa) ei ollut vaikutusta varfariinin ja protrombiinin hyötyosuuksiin tutkimuksessa, joka tehtiin kahdelletoista aikuiselle miehelle. Markkinoille tulon jälkeen on kuitenkin ilmoitettu INR-arvojen nousua potilailla, joiden varfariini-tai fluindionihoitoon oli lisätty etsetimibi. Jos Viazetia annetaan yhdessä varfariinin, muun kumariiniantikoagulantin tai fluindionin kanssa, INR-arvoja on asianmukaisesti seurattava (katso kohta 4.4). Oraaliset ehkäisyvalmisteet/hormonikorvaushoito: Rosuvastatiinin ja suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden samanaikainen käyttö suurensi etinyyliestradiolin AUC-arvoa 26 % ja norgestreelin AUC-arvoa 34 %. Nämä tulee ottaa huomioon suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen

8 annosta määritettäessä. Farmakokineettistä tietoa rosuvastatiinia ja hormonikorvaushoitoa samanaikaisesti saaneista potilaista ei ole, ja näin ollen vastaavaa vaikutusta ei voida sulkea pois. Kliinisiin lääketutkimuksiin osallistuneet naiset ovat kuitenkin käyttäneet tätä lääkeyhdistelmää laajasti, ja se oli hyvin siedetty. Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa etsetimibilla ei ollut farmakokineettisia vaikutuksia suun kautta otettaviin ehkäisyvalmisteisiin (etinyyliestradioli ja levonorgestreeli). Kolestyramiini: Samanaikainen kolestyramiinin käyttö laski etsetimibin kokonaispitoisuuden (etsetimibi + etsetimibiglukuronidi) AUC:n keskiarvoa noin 55 %. Tämä yhteisvaikutus saattaa heikentää LDL-kolesterolin laskua tehostavaa vaikutusta, jota etsetimibin lisääminen kolestyramiinihoitoon saa aikaan (katso kohta 4.2). Statiinit: Kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun etsetimibiä annettiin yhdessä atorvastatiinin, simvastatiinin, pravastatiinin, lovastatiinin, fluvastatiinin tai rosuvastatiinin kanssa. Muut lääkevalmisteet: Spesifisten yhteisvaikutustutkimusten tietojen perusteella kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia rosuvastatiinin jan digoksiinin välillä ei ole odotettavissa. Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa etsetimibillä ei ollut farmakokineettista vaikutusta dapsoniin, dekstrometorfaaniin, digoksiiniin, glipitsidiin, tolbutamidiin eikä midatsolaamiin yhdistelmähoidon aikana. Samanaikaisesti etsetimibin kanssa annetulla simetidiinilla ei ollut vaikutusta etsetimibin hyötyosuuteen. Rosuvastatiiniannoksen muuttamista edellyttävät yhteisvaikutukset (katso myös alla oleva taulukko): Kun rosuvastatiinin kanssa samanaikaisesti on käytettävä muita lääkevalmisteita, joiden tiedetään suurentavan rosuvastatiinialtisutsta, annoksia on muutettava. Aloitusannos on 5 mg rosuvastatiinia kerran vuorokaudessa, jos altistuksen (AUC) odotetaan suurenevan noin kaksinkertaiseksi tai enemmän. Rosuvastatiinin suurin vuorokausiannos on määriteltävä siten, että odotettu rosuvastatiinialtistus ei ylitä altistusta, jonka tuottaa 40 mg rosuvastatiinia vuorokaudessa otettuna ilman yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita, esimerkiksi 20 mg rosuvastatiinia gemfibrotsilin kanssa (1,9-kertainen lisäys) ja 10 mg rosuvastatiinia atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa (3,1-kertainen lisäys). Samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden vaikutus rosuvastatiinialtistukseen (AUC; alenevassa järjestyksessä) julkaistuista kliinisistä tutkimuksista Samanaikaisesti käytetty lääke ja lääkeannos Rosuvastatiini Muutos rosuvastatiinin AUC:ssa* Siklosporiini 75 mg 2 x /vrk - 10 mg 1 x /vrk, 10 vrk 7,1-kertainen 200 mg 2 x /vrk, 6 kuukautta Atatsanaviiri 300 mg/ritonaviiri 10 mg, kerta-annos 3,1-kertainen 100 mg 1 x /vrk, 8 vrk Lopinaviiri 400 mg/ritonaviiri 20 mg 1 x /vrk, 7 vrk 2,1-kertainen 100 mg 2 x /vrk, 17 vrk Klopidogreeli latausannos mg, kerta-annos 2-kertainen mg, 24 tunnin kuluttua 75 mg Gemfibrotsiili 600 mg 2 x /vrk, 80 mg, kerta-annos 1,9-kertainen 7 vrk Eltrombopagi 75 mg 1 x /vrk, 10 mg, kerta-annos 1,6-kertainen 10 vrk Darunaviiri 600 mg/ritonaviiri 10 mg 1 x /vrk, 7 vrk 1,5-kertainen 100 mg 2 x /vrk, 7 vrk Tipranaviiri 500 mg/ritonaviiri 10 mg, kerta-annos 1,4-kertainen 200 mg 2 x /vrk, 11 vrk Dronedaroni 400 mg 2 x /vrk Ei tiedossa 1,4-kertainen Itrakonatsoli 200 mg 1 x /vrk, 5 10 mg, kerta-annos 1,4-kertainen **

9 vrk Fosamprenaviiri mg, kerta-annos mg/ritonaviiri 100 mg 2 x /vrk, 8 vrk Aleglitatsaari 0,3 mg, 7 vrk 40 mg, 7 vrk Silymariini 140 mg 3 x /vrk, 5 10 mg, kerta-annos vrk Fenofibraatti 67 mg 3 x /vrk, 7 10 mg, 7 vrk vrk Rifampisiini 450 mg 1 x /vrk, 7 20 mg, kerta-annos vrk Ketokonatsoli 200 mg 2 x /vrk, 7 80 mg, kerta-annos vrk Flukonatsoli 200 mg 1 x /vrk, mg, kerta-annos vrk Erytromysiini 500 mg 4 x /vrk, 7 80 mg, kerta-annos 28% vrk Baikaliini 50 mg 3 x /vrk, 14 vrk 20 mg, kerta-annos 47% *x-kertainen muutos kuvaa yhteiskäytön ja pelkän rosuvastatiinin yksinkertaista suhdetta. Muutos-% kuvaa prosentuaalista muutosta suhteessa pelkkään rosuvastatiiniin. Suureneminen on osoitettu merkillä, ei muutosta ja pieneneminen. **Useita interaktiotutkimuksia on tehty eri suuruisilla rosuvastatiiniannoksilla, taulukossa on kuvattu merkittävimmät suhteet. Hoito tulisi aloittaa ja annosta tarvittaessa säätää vain antamalla yhtä vaikuttavaa ainetta sisältävää lääkevalmistetta, ja vasta sitten, kun sopivat annokset on määritelty, on mahdollista siirtyä kiinteään annosyhdistelmään sopivalla vahvuudella. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Viazet on vasta-aiheinen raskauden ja imetyksen aikana. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on syytä käyttää asianmukaista ehkäisyä. Raskaus Rosuvastatiini: HMG-CoA-reduktaasin inhibition tuoma riski kehittyvälle sikiölle on suurempi kuin raskaudenaikaisen hoidon hyöty, koska kolesteroli ja sen biosynteesiin liittyvät muut aineenvaihduntatuotteet ovat välttämättömiä sikiön kehitykselle. Eläinkokeista saatu näyttö lisääntymistoksisuudesta on niukkaa (katso kohta 5.3). Jos Viazetia käyttävä nainen tulee raskaaksi, sen käyttö on lopetettava heti. Etsetimibi: Kliinistä tietoa etsetimibin käytöstä raskauden aikana ei ole saatavilla. Etsetimibin käytöstä monoterapiana tehdyistä eläinkokeista ei ole saatu näyttöä suorista tai epäsuorista haittavaikutuksista raskauteen, akion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen (katso kohta 5.3). Imetys Rosuvastatiini: Rotilla rosuvastatiini erittyy maitoon. Ihmisen osalta rosuvastatiinin erittymisestä maitoon ei ole tietoa (katso kohta 4.3). Etsetimibi: Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että etsetimibi erittyi imettävien rottien maitoon. Ei ole tiedossa, erittyykö etsetimibi myös ihmisen rintamaitoon.

10 Hedelmällisyys Kliinistä tietoa etsetimibin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Etsetimibilla ei ole havaittu vaikutuksia uros-eikä naarasrottien hedelmällisyyteen (katso kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Viazetilla ei ole lainkaan vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Tutkimuksia rosuvastatiinin ja/tai etsetimibin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole suoritettu. Ajoneuvoa ajaessa tai koneita käytettäessä on kuitenkin huomiotava, että heitehuimausta saattaa ilmetä hoidon aikana. 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Rosuvastatiinin käytön yhteydessä ilmenevät haittavaikutukset ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa alle 4 % rosuvastatiinilla hoidetuista potilaista vetäytyi tutkimuksesta haittavaikutusten vuoksi. Kliinisissä tutkimuksissa, jotka kestivät enintään 112 viikkoa, etsetimibiä 10 mg vuorokaudessa annettiin yksinään 2396 potilaalle, yhdessä statiinin kanssa potilaalle ja yhdessä fenofibraatin kanssa 185 potilaalle. Haittavaikutukset olivat tavallisesti lieviä ja ohimeneviä. Haittavaikutusten kokonaismäärä oli samansuuruinen etsetimibi-ja plasebohoidon yhteydessä. Haittavaikutuksista johtunut keskeyttämisprosentti oli myös samansuuruinen etsetimibi-ja plasebohoidon aikana. Saatavilla olevan tiedon mukaan 1200 potilasta sai rosuvastatiinia ja etsetimibia yhdistelmänä kliinisissä tutkimuksissa. Kuten julkaistussa kirjallisuudessa on raportoitu, rosuvastatiini-etsetimibiyhdistelmähoitoon liittyvät yleisimmät haittatapahtumat hyperkolesterolemiasta kärsivillä potilailla ovat kohonneet maksan transaminaasiarvot, ruoansulatuselimistöön liittyvät ongelmat ja lihaskivut. Nämä ovat vaikuttavien aineiden tunnettuja haittavaikutuksia. Haittavaikutuksiin liittyvää farmakodynaamista yhteisvaikutusta rosuvastatiinin ja etsetimibin välillä ei kuitenkaan voida sulkea pois (katso kohta 5.2). Haittavaikutustaulukko Haittavaikutusten esiintyvyys on määritelty seuraavasti: Yleinen ( 1/100 <1/10); Melko harvinainen ( 1/1000 <1/100); Harvinainen ( 1/ <1/1000); Hyvin harvinainen (<1/10 000); Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). MedDRA- Yleinen järjestelmän elinluokitus Veri ja imukudoshäiriö t Immuunijärjest elmän häiriöt Umpierityshäiri diabetes mellitus 1, 2 öt Melko harvinainen Harvinainen trombosytopenia 2 yliherkkyysr eaktiot ml. angioedeema 2 Hyvin harvinainen Tuntematon trombosytopenia 5 yliherkkyys (ml. ihottuma, nokkosihottuma, anafylaksia ja angioedeema) 5 Aineenvaihdunt a- ja ravitsemushäiri öt Vähentynyt ruokahalu 3

11 Psyykkiset häiriöt Hermostolliset häiriöt Verisuoniston häiriöt Hengityselinten, rintakehän ja välikarsinan häiriöt Ruoansulatuseli mistön häiriöt Maksan ja sapen häiriöt Ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriöt Luuston, lihaston ja sidekudoksen häiriöt Munuaisten ja virtsateiden häiriöt Sukupuolielimi en ja rintarauhasen häiriöt masennus 2,5 päänäsrky 2,4, heitehuimaus 2 parestesia 4 polyneuropatia perifeerinen 2, neuropatia 2 muistinmenety unihäiriöt (ml. s 2 unettomuus ja painajaiset) 2 ummetus 2, pahoinvointi 2, vatsakipu 2,3 ripuli 3 ; ilmavaivat 3 kuumat aallot 3 ; hypertensio 3 heitehuimaus 5 ; parestesia 5 yskä 3 yskä 2, hengenahdistus 2,5 ruoansulatush äiriö (dyspepsia) 3 ; ruokatorven refluksitauti 3 ; pahoinvointi 3 Suun kuivuminen 4 ; gastriitti 4 kutina 2,4, ihottuma 2,4, nokkosihottu ma 2,4 lihassärky 2,4 nivelkipu 3 ; lihaskouristuk s et 3 ; niskakipu 3 selkäkipu 4 ; lihasheikkoou s 4 ; raajakipu 4 pankreatiitti 2 ripuli 2 kohonneet maksan transaminaas iarvot 2 myopatia (ml. lihastulehdus) 2, rabdomyolyysi 2 pankreatiitti 5 ; ummetus 5 keltaisuus 2, hepatiitti 5, hepatiitti 2 sappikivitauti (kolelitiaasi) 5, sappirakkotulehd us (kolekystiitti) 5 Stevens-Johnson i n oireyhtymä 2 erythema multiforme 5 nivelkipu 2 immuunivälittein e n nekrotisoiva myopatia 2, jännesairaus, jonka komplikaationa joskus jänteen repeämä 2, nivelkipu 5, lihassärky 5 ; myopatia/rabdo m yolyysi 5 (katso kohta 4.4) hematuria 2 gynekomastia 2

12 Yleisoireet ja antokohdassa todettavat haitat Tutkimukset voimattomuus 2 väsymys 3 ALAT ja/tai ASAT kohonnut 4 rintakipu, kipu 3 voimattomuus 4 ; perifeerinen turvotus 4 ALAT ja/tai ASAT kohonnut 3 ; veren CK-arvo kohonnut 3 ; gammaglutam y ylitransferaasi kohonnut 3 ; poikkeava maksan toimintakoe 3 edeema 2 voimattomuus 5 1 Esiintyvyys riippuu riskitekijöistä (paastoverensokeri 5,6 mmol/l, painoindeksi > 30kg/m 2, kohonnut triglyseridipitoisuus, kohonnut verenpaine) rosuvastatiinille. 2 Haittavaikutusprofiili rosuvastatiinille kliinisistä tutkimuksista ja laajoista markkinoille tulon jälkeisistä kokemuksista peräisin olevan tiedon perusteella. 3 Etsetimibi monoterapiana. Haittavaikutuksia havaittiin pelkkää etsetimibiä saaneilla potilailla (N=2396) ja niitä ilmaantui enemmän kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (N=1159). 4 Etsetimibi yhdessä statiinin kanssa. Haittavaikutuksia havaittiin etsetimibiä yhdessä statiinin kanssa saaneilla potilailla (N=11308) ja niitä ilmaantui enemmän kuin pelkkää statiinia saaneilla potilailla (N=9361). 5 Etsetimibin haittavaikutuksia, joita on raportoitu markkinoille tulon jälkeen. Koska haittavaikutuskokemukset on saatu oma-aloitteisista ilmoituksista, niiden todellista esiintyvyyttä ei tiedetä eikä voida arvioida. Kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien käytön yhteydessä, haittavaikutuksen esiintyminen riippuu usein annoksen suuruudesta. Munuaisvaikutukset: Rosuvastatiinia saaneilla potilailla on virtsan liuskatesteissä havaittu proteinuriaa, joka on osoittautunut yleensä tubulusperäiseksi. Annoksilla 10 ja 20 mg proteiinin määrä virtsassa muuttui <1 %:lla potilaista jossakin vaiheessa hoidon aikana liuskatestin arvosta nolla tai juuri havaittava arvoon ++ tai yli, ja 40 mg:n annoksella noin 3 %:lla. Vastaava muutos arvoon + oli vähäisenä todettavissa 20 mg:n annoksella. Proteiinin määrä virtsassa pienenee ja katoaa useimmissa tapauksissa itsestään hoitoa jatkettaessa. Kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeisistä kokemuksista saatujen tietojen tarkastelu ei ole osoittanut syy-yhteyttä proteinurian ja akuutin tai progressiivisen munuaissairauden välillä. Hematuriaa on havaittu rosuvastatiinilla hoidetuilla potilailla, ja kliiniset tutkimustiedot osoittavat, että sen esiintymistiheys on pieni. Luustolihasvaikutukset: Vaikutuksia luustolihaksiin, esim. myalgiaa (lihaskipua), myopatiaa (mukaan lukien myosiitti) ja harvinaista rabdomyolyysia, johon saattaa liittyä akuutti munuaisvaurio, on raportoitu rosuvastatiinilla hoidetuilla potilailla kaikilla annoksilla ja erityisesti >20 mg:n annoksilla. Rosuvastatiinia käyttävillä potilailla on todettu annoksesta riippuvaa CK-arvon nousua; useimmiten kyse oli lievistä, oireettomista ja ohimenevistä tapauksista. Jos CK-arvo on noussut (> viisi kertaa viitealueen yläraja), hoito on syytä keskeyttää (katso kohta 4.4). Maksavaikutukset: Kuten muidenkin HMG-CoA-reduktaasin estäjien käytön yhteydessä ovat seerumin transaminaasiarvot suurentuneet pienellä määrällä rosuvastatiinia käyttäneistä potilaista annoksesta riippuvasti; suurin osa tapauksista on ollut lieviä, oireettomia ja ohimeneviä.

13 Joidenkin statiinien käytön yhteydessä on raportoitu ilmenneen seuraavia haittavaikutuksia: Seksuaalinen toimintahäiriö Poikkeuksellisissa tapauksissa interstitiaalinen keuhkosairaus, erityisesti pitkäaikaisen hoidon yhteydessä (katso kohta 4.4) Rabdomyolyysia sekä vakavia munuais-ja maksahaittavaikutuksia (pääasiassa maksan transaminaasiarvojen nousua) on raportoitu useimmin 40 mg:n annoksesta. Laboratorioarvot Kontrolloiduissa kliinisissä monoterapiatutkimuksissa kliinisesti merkittävää seerumin transaminaasiarvojen nousua (ALAT ja/tai ASAT kolme kertaa viitearvojen yläraja, peräkkäisissä mittauksissa) esiintyi samassa määrin etsetimibin (0,5 %) ja lumelääkkeen (0,3 %) yhteydessä. Yhdistelmähoitotutkimuksissa näitä esiintyi 1,3 %:lla etsetimibin ja statiinin yhdistelmää ja 0,4 %:lla pelkkää statiinia saaneista potilaista. Nämä muutokset olivat yleensä oireettomia, eikä niihin liittynyt kolestaasia, ja arvot palautuivat lähtötasolle hoidon lopettamisen jälkeen tai hoitoa jatkettaessa (katso kohta 4.4). Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin kreatiinikinaasiarvoja (CK), jotka olivat > 10 kertaa viitearvojen yläraja, neljällä potilaalla 1674 potilaasta (0,2 %), jotka saivat pelkkää etsetimibiä; yhdellä potilaalla 786 potilaasta (0,1 %), jotka saivat lumelääkettä; yhdellä potilaalla 917 potilaasta (0,1 %), jotka saivat etsetimibiä ja statiinia yhdessä; sekä neljällä 929 potilaasta (0,4 %), jotka saivat pelkkää statiinia. Etsetimibiin ei liittynyt enempää myopatiaa tai rabdomyolyysia kuin asianmukaisiin vertailuhoitoihin (lumelääke tai pelkkä statiini) (katso kohta 4.4). Lapsipotilaat Viazetin turvallisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuotiailla lapsilla ei ole vielä osoitettu (katso kohta 5.1). Rosuvastatiini: Kreatiinikinaasiarvojen nousua > 10 kertaa viitearvojen ylärajan ja liikunnan tai lisääntyneen fyysisen aktiivisuuden jälkeisiä lihasoireita havaittiin useammin 52 viikkoa kestäneessä lasten ja nuorten kliinisessä tutkimuksessa verrattuna aikuisiin. Muissa suhteissa rosuvastatiinin turvallisuusprofiili oli samankaltainen lapsissa ja nuorissa kuin aikuisissa. Etsetimibi: Tutkimuksessa, johon osallistui nuoria (10 17-vuotiaita) potilaita, joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (n = 248), ALAT-ja/tai ASAT-arvojen nousua ( kolme kertaa viitearvojen ylärajan, peräkkäisissä mittauksissa) esiintyi 3 %:lla (4 potilaalla) etsetimibia/simvastatiinia saaneista potilaista ja 2 %:lla (2 potilaalla) simvastatiinimonoterapiaryhmässä. CK-arvon osalta nousua ( 10 kertaa viitearvojen ylärajan) oli vastaavasti 2 % (2 potilaalla) ja 0 %:lla. Myopatiatapauksia ei raportoitu. Tämä tutkimus ei soveltunut lääkkeiden harvinaisten haittavaikutusten arviointiin. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Julkaistua kirjallista tietoa rosuvastatiinin yliannostuksesta ei ole. Rosuvastatiinin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa.

14 Etsetimibi oli yleisesti ottaen hyvin siedettyä, kun sitä annettiin kliinisissä tutkimuksissa 15 terveelle henkilölle 50 mg/vrk enintään 14 päivän ajan tai 18 potilaalle, jotka sairastivat primaarista hyperkolesterolemiaa, 40 mg/vrk enintään 56 päivän ajan. Eläinkokeissa ei havaittu toksisia vaikutuksia, kun etsetimibia annettiin suun kautta kerta-annoksina rotille ja hiirille 5000 mg/kg ja koirille 3000 mg/kg. Etsetimibin yliannostustapauksia on raportoitu muutamia: useimpiin niistä ei ole liittynyt haittavaikutuksia. Raportoidut haittavaikutukset eivät olleet vakavia. Yliannostustapauksissa on annettava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa. Maksan toimintaa ja kreatiinikinaasiarvoja tulee seurata. Hemodialyysistä on potilaalle tuskin hyötyä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: lipidejä muuntavat lääkeaineet; HMG-CoA-reduktaasin estäjien ja muiden lipidejä muuntavien lääkeaineiden yhdistelmävalmisteet; ATC-koodi: C10BA06 Rosuvastatiini Vaikutusmekanismi Rosuvastatiini estää selektiivisesti ja kilpailevasti HMG-CoA-reduktaasia. Tämä entsyymi katalysoi 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n muuttumisen kolesterolin prekursoriksi mevalonaatiksi ja määrää reaktionopeuden. Rosuvastatiinin ensisijainen vaikutuspaikka on maksa, joka on kolesterolipitoisuuden pienentämiseen pyrittäessä keskeinen kohde-elin. Rosuvastatiini lisää maksasolujen pinnalla olevien LDL-reseptorien määrää, mikä lisää LDL:n soluunottoa ja kataboliaa ja estää VLDL:n muodostumista maksassa. Näin VLDL-ja LDL-partikkeleiden kokonaismäärä pienenee. Farmakodynamiikka Rosuvastatiini pienentää kohonneita LDL-kolesteroli-, kokonaiskolesteroli-ja triglyseridipitoisuuksia ja suurentaa HDL-kolesterolipitoisuutta. Se pienentää myös ApoB:n, muun kuin HDL-kolesterolin, VLDL-kolesterolin ja VLDL-triglyseridien pitoisuuksia ja suurentaa ApoA-I:n pitoisuutta (katso taulukko 1). Rosuvastatiini pienentää myös seuraavia suhdelukuja: LDL-/HDL-kolesteroli, kokonaiskolesteroli/hdl, muu kuin HDL-kolesteroli/HDL-kolesteroli sekä ApoB-/ApoA-I. Annosvaste primaaria hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla (tyyppi IIa ja IIb) (korjattu keskimääräinen prosentuaalinen muutos suhteessa lähtötasoon) Annos N LDL-kol. Kokonais HDL-kol. Triglyseri Muu kuin ApoB ApoA-I kol. di HDL-kol. Lumelääke mg mg mg mg Hoitovaste saavutetaan viikon kuluessa hoidon aloittamisesta, ja 90 % maksimivasteesta saavutetaan kahdessa viikossa. Maksimivaste saavutetaan yleensä neljässä viikossa, jonka jälkeen vaste säilyy. Etsetimibi Ezetimibi kuuluu uuteen lipidejä vähentävien lääkeaineiden luokkaan. Se estää selektiivisesti kolesterolin ja vastaavien kasvisterolien imeytymistä suolistossa. Ezetimibi on tehokas suun kautta annettuna, ja sen vaikutusmekanismi poikkeaa muiden kolesterolia alentavien lääkeaineryhmien (esim. statiinien, sappihappoja sitovien aineiden [resiinien], fibraattijohdosten ja kasvistanolien) vaikutusmekanismeista. Etsetimibin vaikutuskohde molekyylitasolla on sterolien kuljettaja, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) -proteiini, joka vastaa kolesterolin ja fytosterolien imeytymisestä suolistossa.

15 Etsetimibi asettuu ohutsuolen sukareunukseen, missä se estää kolesterolin imeytymistä, ja vähentää siten suolistossa olevan kolesterolin siirtymistä maksaan; statiinit vähentävät kolesterolin synteesiä maksassa ja yhdessä nämä erilliset mekanismit täydentävät toistensa kolesterolia alentavaa vaikutusta. Kaksi viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa oli mukana 18 hyperkolesterolemiapotilasta, etsetimibi vähensi kolesterolin imeytymistä suolistossa 54 % lumelääkkeeseen verrattuna. Etsetimibin kolesterolin imeytymistä estävän vaikutuksen selektiivisyyttä on tutkittu prekliinisissä tutkimuksissa. Etsetimibi esti [ 14 C]-kolesterolin imeytymistä, mutta sillä ei ollut vaikutusta triglyseridien, rasvahappojen, sappihappojen, progesteronin, etinyyliestradiolin tai rasvaliukoisten A-ja D-vitamiinien imeytymiseen. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kardiovaskulaarinen sairastuvuus ja kuolleisuus ovat suoraan verrannollisia kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolipitoisuuteen ja kääntäen verrannollisia HDL-kolesterolipitoisuuteen. Etsetimibin ei ole toistaiseksi osoitettu vaikuttavan suotuisasti kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Rosuvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmä Kliininen teho Kuusi viikkoa kestäneessä kliinisessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa arvioitiin etsetimibin (10 mg) turvallisuutta ja tehoa lisättynä vakaaseen rosuvastatiinihoitoon verrattuna rosuvastatiinin annoksen suurentamiseen 5 mg:sta 10 mg:aan tai 10 mg:sta 20 mg:aan (n=440). Yhdistetyt tiedot osoittivat, että etsetimibi lisättynä vakaaseen 5 tai 10 mg:n rosuvastatiiniannokseen vähensi LDL-kolesterolia 21 %:lla. Rosuvastatiiniannoksen kaksinkertaistaminen 10 tai 20 mg:aan vähensi LDL-kolesterolia 5,7 %:lla (ryhmien välinen ero oli 15,2%, p < 0,001). Etsetimibi ja rosuvastatiini 5 mg vähensi LDL-kolesterolia enemmän kuin rosuvastatiini 10 mg (ero 12,3 %, p < 0,001). Etsetimibi ja rosuvastatiini 10 mg vähensi LDL-kolesterolia enemmän kuin rosuvastatiini 20 mg (ero 17,5 %, p < 0,001). Kuusi viikkoa kestäneen satunnaistetun tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia tehoa ja turvallisuutta, kun 40 mg rosuvastatiinia annetaan joko pelkästään tai yhdistelmänä etsetimibin 10 mg kanssa potilaille, joilla on suuri sepelvaltimotaudin vaara (n=469). ATP III LDL -kolesterolitavoitteen (<100 mg/dl) saavutti merkittävästi useampi potilas rosuvastatiini/etsetimibiryhmässä kuin rosuvastatiiniryhmässä (94,0 % vs 79,1 %, p < 0,001). Rosuvastatiini 40 mg oli tehokas aterogeenisen lipidiprofiilin parantamisessa tässä suuren riskin populaatiossa. Satunnaistetussa, avoimessa 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin LDL-kolesterolin määrän vähenemistä seuraavissa hoitoryhmissä: rosuvastatiini 10 mg ja etsetimibi 10 mg; rosuvastatiini 20 mg ja etsetimibi 10 mg; simvastatiini 40 ja etsetimibi 10 mg; simvastatiini 80 ja etsetimibi 10 mg. Rosuvastatiini/etsetimibi 10/10 mg vähensi LDL-kolesterolia lähtötasoon verrattuna 59,7 %, mikä oli merkitsevästi enemmän kuin simvastatiini/etsetimibi 40/10 mg (55,2 %; p < 0,05). Rosuvastatiini/etsetimibi 20/10 mg vähensi LDL-kolesterolia 63,5 %, ja simvastatiini/etsetimibi 80/10 mg 57,4 % (p < 0,001). Lapsipotilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Viazet-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheessa hyperkolesterolemian hoito (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Rosuvastatiini-ja etsetimibiyhdistelmähoito 10 mg rosuvastatiinin ja 10 mg etsetimibin samanaikainen käyttö johti rosuvastatiinin AUC-arvon 1,2kertaiseen suurenemiseen hyperkolesterolemiapotilailla. Haittavaikutuksiin liittyvää farmakodynaamista yhteisvaikutusta rosuvastatiinin ja etsetimibin välillä ei voida sulkea pois. Rosuvastatiini Imeytyminen: Rosuvastatiinin maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 5 tunnin kuluttua

16 suun kautta otetusta annoksesta. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 20 %. Jakautuminen: Rosuvastatiini kertyy pääasiassa maksaan, joka vastaa ensisijaisesti kolesterolisynteesistä ja LDL-kolesterolipuhdistumasta. Rosuvastatiinin jakautumistilavuus on noin 134 litraa. Noin 90 % rosuvastatiinista sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin. Biotransformaatio: Rosuvastatiini metaboloituu vain vähän (noin 10 %). Ihmisen maksasoluilla tehdyissä in vitro -metaboliatutkimuksissa rosuvastatiini osoittautui heikoksi substraatiksi sytokromi P450 -pohjaiselle metabolialle. CYP2C9-isoentsyymin osuus oli suurin, ja 2C19:n, 3A4:n ja 2D6:n osuudet olivat pienempiä. Pääasialliset tunnistetut aineenvaihduntatuotteet ovat N-desmetyyli-ja laktonimetaboliitit. N-desmetyylimetaboliitin aktiivisuus on noin 50 % pienempi kuin rosuvastatiinin, ja laktonimuotoa pidetään kliinisesti vaikuttamattomana. Yli 90 % elimistössä kiertävän HMG-CoA-reduktaasin inhibitioaktiivisuudesta on peräisin rosuvastatiinista. Eliminaatio: Noin 90 % rosuvastatiiniannoksesta (josta osa on imeytynyt ja osa imeytymättä) poistuu elimistöstä muuttumattomana ulosteen mukana, ja loppu erittyy virtsaan. Noin 5 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Eliminaation puoliintumisaika plasmasta on noin 19 tuntia. Eliminaation puoliintumisaika ei pitene annoksen suurentuessa. Plasmapuhdistuman geometrinen keskiarvo on noin 50 l/h (variaatiokerroin 21,7 %). Kuten muutkin HMG-CoA-reduktaasin estäjät myös rosuvastatiini kulkeutuu maksaan OATP-Cmembraanitransportterin välityksellä. Tämä kuljetusproteiini vaikuttaa suuresti rosuvastatiinin maksaperäiseen eliminaatioon. Lineaarisuus: Rosuvastatiinialtistus elimistössä suurenee annoksen mukaisesti. Rosuvastatiinin farmakokineettiset parametrit eivät muutu useiden vuorokausien käytön jälkeen. Erityisryhmät Ikä ja sukupuoli: Ikä ja sukuopuoli eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi rosuvastatiinin farmakokinetiikkaan aikuisilla. Rosuvastatiinin farmakokinetiikka heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla lapsilla ja nuorilla oli samankaltainen kuin aikuisilla vapaaehtoisilla (katso kohta "Lapsipotilaat" alta). Rotu: Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että aasialaisilta (japanilaisilta, kiinalaisilta, filippiiniläisiltä, vietnamilaisilta ja korealaisilta) mitatut AUC-ja Cmax-arvot ovat noin kaksinkertaiset verrattuna valkoihoisiin; aasialais-intialaisilla potilailla on osoitettu, että AUC-ja Cmax-arvot kohoavat noin 1,3-kertaisiksi. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella valkoihoisten ja mustaihoisten välillä ei farmakokinetiikassa ole kliinisesti merkittäviä eroja. Munuaisten vajaatoiminta: Kun tutkittiin potilaita, joilla oli eriasteisesti heikentynyt munuaisten toiminta, ilmeni, että lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut rosuvastatiinin tai N- desmetyylimetaboliitin pitoisuuteen plasmassa. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (Cr Cl < 30 ml/min) plasman rosuvastatiinipitoisuus kolminkertaistui ja N-desmetyylimetaboliitin pitoisuus yhdeksänkertaistui verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Vakaan tilan rosuvastatiinipitoisuus plasmassa oli hemodialyysipotilailla 50 % suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla. Maksan vajaatoiminta: Kun tutkittiin potilaita, joilla oli eriasteisesti heikentynyt maksan toiminta, ei rosuvastatiinialtistuksessa todettu muutosta potilailla, joiden Child-Pugh-pisteet olivat 7 tai alle. Kahden potilaan, joiden Child-Pugh-pisteet olivat 8 ja 9, plasman rosuvastatiinialtistus kuitenkin suureni. Näiden potilaiden elimistö altistui rosuvastatiinille vähintään kaksinkertaisesti verrattuna niihin, joiden ChildPugh-pisteet olivat alhaisemmat. Ei ole kokemuksia käytöstä tapauksissa, joissa potilaan Child-Pugh-pisteet ovat yli 9. Geneettinen polymorfismi: OATP1B1-ja BCRP-kuljettajaproteiinit vaikuttavat rosuvastatiinin ja muiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien jakautumiseen. Potilailla, joilla on SLCO1B1-(OATP1B1-) ja/tai ABCG2-(BCRP-) polymorfismi, on suurentuneen rosuvastatiinialtistuksen riski. Yksittäisistä

17 polymorfismeista SLCO1B1 c.521cc-ja ABCG2 c.421aa-polymorfismit liittyvät suurempaan rosuvastatiinialtistukseen (AUC) verrattuna SLCO1B1 c.521tt-tai ABCG2 c.421cc-genotyyppeihin. Tämä nimenomainen genotyypitys ei ole rutiininomaisessa kliinisessä käytössä, mutta potilaille, joilla tiedetään olevan tämäntyyppisiä polymorfismeja, suositellaan pienempää Viazet-annosta. Lapsipotilaat: Rosuvastatiinin farmakokineettisiä parametreja heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavien vuotiaiden lapsipotilaiden elimistössä ei ole täysin selvitetty. Pieni 18 lapsipotilaalle tehty farmakokineettinen tutkimus rosuvastatiinilla (annettiin tabletteina) osoitti, että lapsipotilaisiin kohdistuva altistus näyttää olevan verrattavissa aikuispotilaiden altistukseen. Lisäksi tulokset osoittivat, että suurta hajontaa annos-pitoisuusvasteessa ei ole odotettavissa. Etsetimibi Imeytyminen: Etsetimibi imeytyy nopeasti suun kautta annettaessa ja konjugoituu merkittävässä määrin farmakologisesti aktiiviseksi fenoliglukuronidiksi (etsetimibiglukuronidiksi). Etsetimibiglukuronidin keskimääräinen maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) saavutetaan 1 2 tunnissa ja etsetimibin maksimipitoisuus 4 12 tunnissa. Etsetimibin absoluuttista hyötyosuutta ei voida määrittää, sillä valmiste on lähes täysin liukenematon vesipitoisiin injektionesteisiin. Samanaikaisella ruokailulla (rasvapitoinen tai rasvaton ateria) ei ollut vaikutusta etsetimibin hyötyosuuteen. Etsetimibi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään vatsaan. Jakautuminen: Etsetimibi sitoutuu 99,7-prosenttisesti ja etsetimibiglukuronidi prosenttisesti plasman proteiineihin. Biotransformaatio: Etsetimibi metaboloituu pääasiassa ohutsuolessa ja maksassa glukuronidikonjugaation (II vaiheen reaktio) kautta ja erittyy sen jälkeen sappeen. Kaikilla tutkituilla lajeilla on todettu vain hyvin vähäistä oksidatiivista metaboliaa (I vaiheen reaktio). Etsetimibi ja etsetimibiglukuronidi ovat tärkeimmät plasmassa havaitut lääkeaineesta peräisin olevat yhdisteet; etsetimibin osuus on noin %ja etsetimibiglukuronidin osuus % koko lääkeainepitoisuudesta plasmassa. Sekä etsetimibi että etsetimibiglukuronidi eliminoituvat plasmasta hitaasti, ja enterohepaattinen kierto on merkittävä. Etsetimibin ja etsetimibiglukuronidin puoliintumisaika on noin 22 tuntia. Eliminaatio: Koehenkilöille suun kautta annetun 14C-etsetimibiannoksen (20 mg) jälkeen etsetimibin kokonaispitoisuus vastasi noin 93 % plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Ulosteeseen erittyi noin 78 % ja virtsaan noin 11 % of radioaktiivisesti merkitystä annoksesta 10 päivän keräysjakson aikana. 48 tunnin kuluttua plasmassa ei ollut havaittavaa radioaktiivisuutta. Erityisryhmät Ikä ja sukupuoli: Etsetimibin kokonaispitoisuus plasmassa on iäkkäillä ( 65-vuotiaat) noin kaksi kertaa suurempi kuin nuorilla ( vuotiaat). LDL-kolesteroliarvon pieneneminen ja turvallisuusprofiili ovat vertailukelpoiset etsetimibia saaneilla iäkkäillä ja nuorilla koehenkilöillä. Näin ollen annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa. Etsetimibin kokonaispitoisuus plasmassa on naisilla jonkin verran korkeampi (noin 20 %) kuin miehillä. LDL-kolesteroliarvon lasku ja turvallisuusprofiili ovat vertailukelpoiset etsetimibia saaneilla miehillä ja naisilla. Näin ollen annostusta ei tarvitse muuttaa sukupuolen perusteella. Munuaisten vajaatoiminta: Kun etsetimibia annettiin 10 mg:n kerta-annoksena vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (n=8; kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 30 ml/min/1,73m 2 ), etsetimibin kokonaispitoisuuden AUC-keskiarvo oli noin 1,5-kertainen verrattuna terveisiin koehenkilöihin (n=9). Tätä tulosta ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa. Lisäksi yhdellä tämän tutkimuksen potilaalla (munuaissiirtopotilas, joka sai useita lääkkeitä, mm. siklosporiinia) etsetimibin kokonaispitoisuus nousi 12-kertaiseksi. Maksan vajaatoiminta: Etsetimibin 10 mg:n kerta-annoksen jälkeen etsetimibin kokonaispitoisuuden AUC:n keskiarvo oli lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-pistemäärä 5 tai 6) sairastavilla

18 potilailla 1,7-kertainen verrattuna terveisiin koehenkilöihin. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-pistemäärä 7 9) sairastaville potilaille tehdyssä 14 päivän moniannostutkimuksessa (10 mg/vrk) etsetimibin kokonaispitoisuuden AUC:n keskiarvo oli ensimmäisenä ja neljäntenätoista tutkimuspäivänä noin nelinkertainen verrattuna terveisiin koehenkilöihin. Annostusta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa. Suurentuneen etsetimibialtistuksen tuntemattomien vaikutusten vuoksi Viazetia ei suositella potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä > 9) (katso kohta 4.4). Lapsipotilaat: Etsetimibi imeytyy ja metaboloituu lasten ja nuorten ( vuotiaat) elimistössä samalla tavoin kuin aikuisilla. Etsetimibin kokonaispitoisuuden perusteella nuorten ja aikuisten välillä ei ole farmakokineettisiä eroja. Alle 10-vuotiaiden lasten ikäryhmästä ei ole farmakokineettistä tutkimustietoa. Kliiniset kokemukset lasten ja nuorten hoidosta kattavat HoFH-, HeFH-ja sitosterolemiapotilaat. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Etsetimibin ja statiinien yhdistelmähoidosta tehdyissä tutkimuksissa havaitut toksiset vaikutukset olivat pääasiassa statiineille tyypillisiä toksisia vaikutuksia. Jotkin näistä vaikutuksista olivat voimakkaampia kuin pelkän statiinilääkityksen aikana. Tämän katsotaan johtuvan yhdistelmähoitoon liittyvistä farmakokineettisistä ja farmakodynaamisista yhteisvaikutuksista. Kliinisissä tutkimuksissa ei esiintynyt tällaisia yhteisvaikutuksia. Myopatioita esiintyi rotilla vain annostasoilla, jotka olivat moninkertaisia ihmisen terapeuttiseen annokseen verrattuna (noin 20 kertaa statiinien AUC-arvo ja kertaa aktiivisten metaboliittien AUC-arvo). In vivo-ja in vitro -analyysisarjoissa joko etsetimibilla yksinään tai yhdessä statiinien kanssa annosteltuna ei havaittu genotoksisia vaikutuksia. Etsetimibin pitkäaikaisten karsinogeenisuustutkimusten tulokset olivat negatiivisia. Etsetimibin ja statiinien yhdistelmähoidossa ei ilmennyt teratogeenisiä vaikutuksia rotilla. Tiineillä kaniinineilla todettiin vähäisessä määrin luuston epämuodostumia (yhteensulautuneita rinta-ja häntänikamia, häntänikamien vähenemistä). Rosuvastatiini: Farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten prekliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisillä. Erityisiä kokeita vaikutuksista herg:iin ei ole arvioitu. Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin eläinkokeissa kliinisillä annoksilla, mutta ei kliinisissä tutkimuksissa: pitkäaikaistoksisuustutkimuksissa maksan histopatologisia muutoksia hiirillä ja rotilla, todennäköisesti rosuvastatiinin farmakologisesta vaikutuksesta johtuen. Vähäisemmässä määrin todettiin myös vaikutuksia sappirakkoon koirilla, mutta ei apinoilla. Lisäksi apinoilla ja koirilla havaittiin kiveksiin kohdistunutta toksisuutta suuremmilla annoksilla. Rotilla ilmeni selvää lisääntymistoksisuutta, joka ilmeni pesuekokojen pienenemisenä, poikasten painon ja henkiinjäämisen muutoksina, kun emo sai toksisia annoksia. Elimistön altistuminen oli tällöin moninkertainen terapeuttiseen altistustasoon verrattuna. Etsetimibi: Etsetimibin pitkäaikaistoksisuutta selvittelevissä eläinkokeissa ei havaittu toksisia vaikutuksia missään kohde-elimissä. Koirilla, jotka saivat etsetimibia ( 0,03 mg/kg/vrk) neljän viikon ajan, sappirakon sapen kolesterolipitoisuus nousi 2,5 3,5-kertaiseksi. Vuoden kestäneessä tutkimuksessa, jossa koirat saivat etsetimibia enintään 300 mg/kg/vrk, ei kuitenkaan havaittu tavallista runsaampaa sappikivien muodostumista tai muita hepatobiliaarisia vaikutuksia. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tunneta. Ezetimibin terapeuttiseen käyttöön liittyvää sappikivien muodostumisen riskiä ei voida sulkea pois. Etsetimibi ei vaikuttanut uros-eikä naarasrottien fertiliteettiin, sen ei havaittu aiheuttavat teratogeenisuutta rotilla ja kaniineilla, eikä se vaikuttanut prenataaliseen tai postnataaliseen kehitykseen. Etsetimibi läpäisi tiineiden rottien ja kaniinien istukan, kun sitä annettiin toistuvina annoksina 1000 mg/kg/vrk. Etsetimibin ja lovastatiinin yhteiskäyttö aiheutti alkioiden kuolemaan johtaneita vaikutuksia.

19 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin ydin: Silikonoitu mikrokiteinen selluloosa (mikrokiteinen selluloosa (E460) ja vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)) Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551) Magnesiumstearaatti (E572) Povidoni (E1201) Kroskarmelloosinatrium (E468) Mikrokiteinen selluloosa (E460) Mannitoli (E421) Natriumlauryylisulfaatti (E514) Matalasubstituoitu hydroksipropyyliselluloosa (E463) Kapselikuori: Kansi: Punainen rautaoksidi (E172), titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172), liivate Pohjaosa: Liivate, keltainen rautaoksidi (E172), titaanidioksidi (E171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Pakkauskoot: 10, 28, 30, 56, 60, 84 ja 90 kovaa kapselia läpipainopakkauksissa (OPA/Al/PVC/Al). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA EGIS Pharmaceuticals PLC 1106 Budapest, Keresztúri út Unkari 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ / UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

20 Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ