Koeputkihedelmöityshoitojen välittömät komplikaatiot

Transkriptio

1 Katsaus Varpu Jokimaa Koeputkihedelmöityshoitojen välittömät komplikaatiot Koeputkihedelmöityshoitojen komplikaatiot ovat harvinaisia ja vaihtelevat lievistä henkeä uhkaaviin. Kirjallisuuden mukaan komplikaatioita esiintyy 1,5 8,3 %:ssa hoitosykleistä ja hoitokäytännöt vaikuttavat esiintyvyyteen. Esiintyvyyden eroista eri maiden välillä ei ole tietoa. Aiheesta ei ole julkaistu myöskään suomalaista tutkimusta. Lyhyen aikavälin komplikaatiot liittyvät munasolujen keräykseen, munasarjojen stimulaatiohoitoon ja alkaneisiin raskauksiin. Tunnetuin komplikaatio on munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymä, mutta infektioiden, tromboembolioiden, munarakkulan repeämisen ja munasarjan kiertymän vaara on myös suurentunut. Ennen hoitojen aloittamista potilaille tulee antaa asianmukaista tietoa hoitojen tehosta ja komplikaatiomahdollisuuksista. Erityisen tärkeää on antaa kattava informaatio hoidon vaikutuksista ja riskeistä niille, jotka harkitsevat ryhtymistä munasolujen luovuttajiksi. S uomessa koeputkihedelmöityshoidot (in vitro fertilisaatio, IVF) aloitettiin yli kaksikymmentä vuotta sitten ja ensimmäiset lapset syntyivät vuonna Koeputki ja mikrohedelmöityshoitojen määräksi on vakiintunut noin vuodessa, mutta lahjamunasoluhoitojen alkionsiirrot ovat lisääntyneet vuosittain nopeasti: vuonna 2000 niitä raportoitiin Stakesin IVF tilastoihin 425 ja vuonna 2003 jo 810 ( Alkujaan munanjohdinperäisen hedelmättömyyden hoidoksi kehitetty koeputkihedelmöitys on osoittautunut lapsettomuuden etiologiasta riippumatta tehokkaimmaksi hoidoksi. Kokemuksen perusteella IVF hoitojen komplikaatiot ovat harvinaisia. Mahdolliset ongelmat on kuitenkin syytä tuntea, sillä vaikeimmillaan ne voivat heikentää hedelmällisyyttä entisestään ja olla jopa henkeä uhkaavia. Kuolemaan johtaneita komplikaatioita on raportoitu vähän: australialaisessa potilaan aineistossa kuolleisuus oli 1,7 tapausta sataatuhatta hoitokiertoa kohden (Venn ym. 2001). Stakesin IVF tilastoihin on raportoitu kaksi kuolemaan johtanutta hoitokomplikaatiota 12 vuoden aikana. Suomessa hedelmöityshoitojen määrää ja tehoa on seurattu vuodesta 1992 lähtien (www. stakes.fi) ja komplikaatiotietojen systemaattinen keräys aloitettiin vuonna Laajin komplikaatioiden esiintyvyydestä julkaistu retrospektiivinen aineisto koski 3 500:aa hoitokiertoa (Serour ym. 1998). Kirjallisuudessa komplikaatioriskiksi on esitetty 1,5 8,3 % (Bergh ja Lundkvist 1992, Roest ym. 1996, Govaerts ym. 1998, Serour ym. 1998). Lyhyen aikavälin komplikaatiot liittyvät munasolujen keräykseen, munasarjojen stimulaatiohoitoon ja alkaneisiin raskauksiin. Hedelmöityshoitojen tuloksena alkaneista raskauksista, syntyneiden lasten terveydestä ja hoitojen turvallisuudesta munasarjasyövän suhteen on aiemmin julkaistu kattavat katsaukset Aikakauskirja Duodecimissa (Grenman ja Salmi 2002, Isaksson ja Tiitinen 2004). Duodecim 2006;122: V. Jokimaa

2 Koeputkihedelmöityksen vaiheet Koeputkihedelmöityshoidossa munarakkuloiden kasvua stimuloidaan gonadotropiinipistoksin ja spontaani munasolun irtoaminen estetään GnRH analogilla tai antagonistilla. Munasolun loppukypsyminen varmistetaan noin 36 tuntia ennen munasolujen keräystä annettavalla istukkahormoni eli koriongonadotropiinipistoksella (hcg) tai indusoimalla luteinisoivan hormonin endogeeninen eritys. Kivun lievityksenä emättimen kautta kaikukuvausohjauksen avulla tehtävässä munasolujen keräyksessä käytetään suonensisäistä lääkitystä ja usein myös emättimen pohjan paikallispuudutusta. Hoitokaavan valinnalla, gonadotropiiniannoksilla ja siirrettävien alkioiden määrää rajoittamalla voidaan vaikuttaa komplikaatioiden esiintyvyyteen. Munasolujen keräykseen liittyvät komplikaatiot Koeputkihedelmöityshoitojen välittömät komplikaatiot Munasolujen keräyksiin liittyy noin 0,5 %:n komplikaatioriski (Bergh ja Lundkvist 1992). Infektioita on raportoitu esiintyvän noin 0,3 0,4 %:ssa munasolujen keräyksistä ja alkionsiirroista (Bergh ja Lundkvist 1992, Roest ym. 1996, Govaerts ym. 1998) ja merkittäviä verenvuotoja 0,1 0,2 %:ssa munasolujen keräyksistä (Dicker ym. 1993, Govaerts ym. 1998). Munasolujen keräyksen jälkeen kipuilevan tai huonokuntoisen potilaan seurantaan kuuluvat hemodynamiikan tarkkailu sekä hemoglobiinipitoisuuden ja tulehdusarvojen tarkistus. Tulosten tulkinnassa toistettujen tutkimusten kehityssuunta on merkittävämpi seikka kuin yksittäinen arvo. Infektiot johtuvat bakteerien kulkeutumisesta neulan mukana emättimestä vatsaontelon puolelle tai suolipistosta toimenpiteen yhteydessä. Myös lantion alueen latentin tulehduksen aktivoituminen toimenpiteen seurauksena on mahdollista (Peters ym. 1993, Almog ym. 2000). Infektiolle ovat alttiita erityisesti munanjohdinperäisestä lapsettomuudesta kärsivät potilaat, varsinkin silloin, kun munanjohdin muodostaa nestetäyteisen hydrosalpinksin. Toinen riskiryhmä ovat endometrioosipotilaat, joilla suolipiston riski on pikkulantion kiinnikkeisyyden vuoksi lisääntynyt ja joilla suklaakystien sisältö tarjoaa hyvän kasvualustan bakteereille. Vaikka munasolujen keräyksiin ei ole tarvetta liittää rutiinimaisesti antibioottiprofylaksia ja vaikka profylaksi ei täydellisesti suojaa infektioilta, näissä tapauksissa sitä kannattaa harkita (Almog ym. 2000). Munasolujen keräyksen jälkeisen lantion alueen tulehduksen toteaminen voi olla ongelmallista, koska infektio saattaa kehittyä hitaasti. Hitaasti kehittyneen lantion alueen absessin puhkeaminen johtaa peritoniittiin ja sepsikseen, jotka voivat olla sikiölle fataaleja (den Boon ym. 1999). Munasolujen keräykseen liittyy keskimäärin 200 ml:n verenvuoto. Yleisin vuotopaikka on emättimen seinämä, jonka vuoto on helposti tyrehdytettävissä komprimoimalla. Merkittävät intra abdominaaliset vuodot ovat harvinaisia (Dicker ym. 1993). Verenvuotoon viittaavat takykardia, verenpaineen lasku ja kaikututkimuksessa nähtävä vatsaontelon neste. Jos hemodynaamiset löydökset viittaavat verenvuotoon mutta vatsaontelossa ei näy kaikukuvauksessa nestettä, tulee muistaa retroperitoneaalitilaan kerääntyvän vuodon mahdollisuus (Azem ym. 2000). Harvinaisia komplikaatioita ovat virtsanjohdinten punktio ja tukos (Miller ym. 2002), vaginan seinämän repeämä (Cho ym. 2004), selkänikaman osteomyeliitti (Almog ym. 2000) ja emättimen pohjan puudutuksen toksisuus (Ayestaran ym. 2000). Munasarjojen stimuloimiseen liittyvät komplikaatiot Munasarjojen hyperstimulaatio oireyhtymä (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) on koeputkihedelmöityshoitojen yleisin ja tunnetuin komplikaatio. Oireyhtymä jaetaan lievään, keskivaikeaan, vaikeaan ja kriittiseen muotoon (Inki ja Anttila 1997). Lievä oireilu on yleistä, ja on vaikea määrittää, milloin kyse on tavanomaisesta hoitoon liittyvästä oirehdinnasta ja milloin sairaudesta. Vaikean OHSS:n esiintyvyydeksi IVF stimulaatioissa on raportoitu 0,7 5 % 435

3 (Bergh ja Lundkvist 1992, Govaerts ym. 1998, Delvigne ja Rozenberg 2002). Vaikeiden muotojen osuus kaikista OHSS tapauksista on alle 10 % (Abramov ym. 1998). Tyypillisiä oireita ovat vatsan turpoaminen, painon nousu, vatsakivut ja hengenahdistus. OHSS luokitellaan vaikeaksi, kun potilaalla todetaan runsaasti askitesta, hemokonsentraatio ja viitteitä munuaisten toiminnan häiriöstä. Kriittisessä OHSS:ssä kehittyy munuaisten vajaatoiminta, tromboembolioita tai akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) (Navot ym. 1992). Taulukossa 1 on esitetty vaikeaan ja kriittiseen OHSS:ään liittyvät oireet ja komplikaatiot. OHSS:n laukaiseva tekijä on hcg tilanteessa, jossa elimistön estradiolipitoisuus on epäfysiologisen suuri. Varhainen OHSS alkaa yleensä 3 4 päivää hcg pistoksen jälkeen ja myöhäinen runsaan viikon kuluttua munasolujen keräyksestä istukkakudoksen alkaessa tuottaa endogeenista hcg:tä (Lyons ym. 1994). Jos vatsakipu tai muu OHSS:aan viittaava oireilu alkaa alle 48 tunnin kuluttua hcg pistoksesta, on syytä epäillä, että oireen taustalla on muu syy (Delvigne ja Rozenberg 2003). Oireyhtymän kehittyessä elimistön kiertävät vasoaktiiviset aineet, sytokiinit ja kasvutekijät johtavat valtimosuonten laajenemiseen ja verisuonten läpäisevyyden lisääntymiseen (Elchalal ja Schenker 1997, Balasch ym. 1998). Suonensisäisen nesteen siirtyessä ekstravaskulaaritilaan tyypillisesti vatsaonteloon ja pleuraonteloon seuraa hemokonsentraatio, intravaskulaarinen hypovolemia, takykardia sekä verenpaineen ja keskuslaskimopaineen lasku. Tämän seurauksena munuaisperfuusio heikkenee, mikä yhdessä muuttuneen sytokiini ja kasvutekijäympäristön kanssa johtaa munuaisten toiminnan heikkenemiseen. Kehittyvälle elektrolyyttihäiriölle on tyypillistä seerumin kaliumpitoisuuden kasvu samalla kun natriumpitoisuus pysyy normaalina tai pienenee (Delvigne ja Rozenberg 2003). Hemokonsentraatio yhdessä hyytymistekijäsysteemin häiriöiden kanssa (Aune ym. 1991) altistaa tromboembolisille komplikaatioille. Taulukossa 2 on esitetty OHSS:ään liittyvät biokemialliset muutokset. Potilaat, joilla todetaan hemokonsentraatio, Taulukko 1. Vaikeaan hyperstimulaatio-oireyhtymän liittyviä oireita ja löydöksiä. Kliiniset löydökset Pinkeä vatsa, runsas askites Vatsanympärys Paino Pinnallinen, tiheä hengitys Basaalisesti vaimenneet hengitysäänet Virtsaneritys Verenpaine ja keskuslaskimopaine Syketaajuus Kuume yli 38 C (50 80 %:lla) Kuvantamislöydökset Kaikukuvaus Suuret kystiset munasarjat Askites Pleuraneste Röntgenkuvaus Pleuraneste Kohonnut palleakaari Atelektaasi ARDS-muutokset Taulukko 2. Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymään liittyvät laboratoriolöydökset. Hemoglobiini ja hematokriitti Leukosyytit Trombosyytit Natrium tai normaali, kalium Albumiini Kreatiniini normaali tai, urea ASAT, ALAT, glutamyylitransferaasi, AFOS normaali, bilirubiini normaali c-astrup: CO 2 bikarbonaatit Fibriinin hajoamistuotteet (FIDD) valkosolujen määrän lisääntyminen, askiteksen runsas muodostus tai hengenahdistus, kuuluvat sairaalahoitoon. OHSS:n hoidon kulmakivi on intravaskulaarisen hypovolemian korjaaminen suonensisäisellä nesteytyksellä. Sopiva korvausvauhti on ml/h eli noin ml/vrk. Liiallista nesteytystä tulee varoa, sillä yli ml:n nesteytys vuorokaudessa lisää ARDS:n kehittymisen riskiä (Delvigne ja Rozenberg 2003). Ellei nesteytys perus- ja korvausnesteillä riitä parantamaan diureesia, käytetään tarvittaessa plasman korvikkeita tai albumiinia. Intravaskulaarinen hypovolemia tulee korjata ennen diureettien käyttöä. Jos verenpaine on matala, natriumpitoisuus pieni ja hematokriit 436 V. Jokimaa

4 tiarvo suuri nesteytyksestä huolimatta, saattaa dopamiini olla furosemidia parempi diureesin kohentaja. Varoen tulee suhtautua diureettien lisäksi myös prostaglandiinin estäjien käyttöön, sillä munuaisperfuusio saattaa olla prostaglandiinivälitteisen vasodilataation varassa (Balasch ym. 1998). Askitespunktion on esitetty paitsi helpottavan potilaan oloa myös parantavan heikentynyttä diureesia (Levin ym. 2002). Pinkeän askitesvatsan sisäisen paineen pienentäminen vähentää alaonttolaskimoon kohdistuvaa painetta ja parantaa munuaisten verenkiertoa. Myös virtsanjohtimiin kohdistuva paine pienenee. Askitespunktioiden on todettu nopeuttavan OHHS:n paranemista. Tämä selittynee osin diureesin paranemisella ja osin OHSS:n välittäjäaineiden määrän vähenemisellä elimistöstä (Delvigne ja Rozenberg 2003). Munasarjapiston välttämiseksi askitespunktio on syytä tehdä aina kaikukuvausohjauksessa vaginaalisesti tai Cystofix dreenillä vatsaonteloon vatsanpeitteiden läpi, jos punktiotarpeen odotetaan toistuvan. Tromboemboliset komplikaatiot. Munasarjastimulaatiosta aiheutuvan hyperestrogeenisen tilan on todettu suurentavan fibrinogeenipitoisuuksia ja pienentävän antitrombiini III:n pitoisuutta (Kim ym. 1981, Aune ym. 1991), mikä johtaa suhteelliseen hyperkoagulaatioon ja altistaa tromboembolisille komplikaatioille. Tromboosiin liittyy leukosytoosi ja fibrinolyyttisen järjestelmän aktivoitumista osoittavien merkkiaineiden pitoisuuksien kasvu (Kodama ym. 1995). Munasarjastimulaatioon liittyvien tromboembolioiden riskiä lisäävät alkava raskaus ja OHSS. Stewartin ym. (1997) raportoimista 54 tapauksesta 84 % liittyi raskauteen ja 66 % OHSS:ään. Vaikeista OHSS tapauksista 2,4 10 %:ssa on todettu tromboembolioita (Abramov ym. 1998, Serour ym. 1998), joista % on ollut valtimopuolen ja % laskimopuolen komplikaatioita. Jopa % tromboembolioista esiintyy ylävartalossa, mm. yläraajoissa, aivoverisuonissa ja kaulalaskimoissa (Stewart ym. 1997, Delvigne ja Rozenberg 2003). Epätyypillisten oireiden yhteydessä onkin syytä muistaa tromboembolian mahdollisuus. Raskauden aikana tromboosi saattaa ilmetä akuuttien OHSS oireiden jo hävittyä (Stewart ym. 1997). Raskaana oleville OHSS potilaille on suositeltavaa aloittaa tromboosiprofylaksi pienimolekyylisellä hepariinilla, ja lääkitystä on suositeltu jatkettavaksi ainakin ensimmäisen raskauskolmanneksen loppuun asti (Hignett ym. 1995). Profylaksia on aiheellinen myös muille OHSS potilaille, jos todetaan huomattava hemokonsentraatio, leukosytoosi tai fibriinin hajoamistuotteiden (FIDD) suurentunut määrä tai potilaan suvussa esiintyy tromboosialttiutta. Munasarjojen suureen kokoon liittyvät ongelmat. Hallitun munasarjastimulaation aikana munasarjoihin kehittyy useita kypsiä follikkelirakkuloita, joiden vuoksi munasarjat ovat huomattavasti normaalia suuremmat, kivuliaat ja tärinälle arat. Haurautensa vuoksi kystiset munasarjat ovat alttiita kystien puhkeamiselle ja verenvuodoille, minkä vuoksi gynekologista tuty d i n a s i a t Koeputkihedelmöityshoitojen harvinaiset komplikaatiot vaihtelevat lievistä henkeä uhkaaviin. Merkittävin komplikaatio on munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, mutta myös muiden komplikaatioiden mahdollisuus tulee muistaa. Hyperstimulaatio-oireyhtymän hoidon kulmakiviä ovat nestetasapainon seuranta ja suonensisäinen nesteytys. Munasarjan kiertymän, retroperitoneaalisen verenvuodon ja lantion alueen subkliinisesti kehittyvän tulehduksen tunnistaminen on vaikeaa. Hyvään hoitoon kuuluu potilaan informointi komplikaatiomahdollisuuksista, ja erityisen tärkeää on antaa realistinen kuva hoidon vaikutuksista munasolujen luovutusta harkitseville. Koeputkihedelmöityshoitojen välittömät komplikaatiot 437

5 Kuva. Oikean munasarjan kiertymä noin vuorokauden kuluttua oireiden alusta. A) Vasemman munasarjan rakkuloiden väliset seinämät ovat tarkkarajaiset ja ohuet (nuoli). Osa rakkuloista on sameakaikuisia, osa kaiuttomia. B) Oikean munasarjan rakkulat ovat sameakaikuisia ja niiden seinämät paksut ja turvonneet (nuoli). Doppler-tutkimuksessa verivirtaukset olivat symmetriset. C) Diagnoosin viivästyessä munasarjaan kertyy hematoomaa ja kuva muuttuu tasakaikuiseksi follikkelirakenteiden hävitessä. kimusta ja munasarjojen tunnustelua tulee välttää. Suurten munasarjojen aiheuttaman paineen on myös kuvattu johtaneen virtsanjohdinten laajenemiseen (Delvigne ja Rozenberg 2003). Munasarjojen suuri koko lisää kiertymisvaaraa. Noin 1 %:ssa munasarjan kiertymistä altistavana tekijänä on ollut IVF hoito (Varras ym. 2004). Munasarjatorsion esiintyvyydeksi IVF hoitojen yhteydessä on raportoitu 0,01 0,13 %, ja riski on suurin OHSS tilanteissa ja raskauden aikana (Mashiach ym. 1990, Govaerts ym. 1998, Gorkemli ym. 2002). Israelilaisessa aineistossa tarvittiin kirurgisia toimenpiteitä vuodon tai torsion vuoksi 5,2 %:ssa vaikeista OHSS tapauksista (Abramov ym. 1998). Diagnostiikkaa vaikeuttavat OHSS:ään liittyvä kipu, pahoinvointi ja vatsan turvotus, jotka ovat myös torsion oireita. Munasarjan kiertymään liittyvä kipu on yleensä hyvin voimakasta, aaltoilevaa tai jatkuvaa, ja se saattaa säteillä kylkeen ja yläselkään ja muistuttaa virtsanjohtimen tukoksesta johtuvaa kipua. Seurannassa hemoglobiinipitoisuus pienenee nopeasti ja veren valkosolujen määrä ja CRP pitoisuus suurenevat huomattavasti (Delvigne ja Rozenberg 2003). Kaikututkimuksessa voidaan todeta munarakkuloiden seinämien turpoamista tai munarakkuloiden luhistumista, joka muistuttaa spontaanin ovulaation jälkeistä tilaa (kuva). Diagnoosin viivästyessä munasarja muuttuu tasakaikuiseksi ja hemorragiseksi ja paikoin alkaa näkyä runsaskaikuisia alueita. Dopplertutkimuksella todettu munasarjojen verenkierron epäsymmetrisyys tai puuttuminen viittaa torsioon, mutta virtauksen näkyminen ei sulje pois kiertymän mahdollisuutta (Vijayaraghavan 2004). TYKS:ssa vuosina hoidetusta viidestä IVF stimulaation jälkeisestä munasarjatorsiopotilaasta kolmella todettiin ennen leikkausta verenvirtaus molemmissa munasarjoissa, mikä johti yhdessä tapauksessa diagnoosin viivästymiseen ja munasarjan menetykseen. Torsioepäilyn herättyä hoito on aina kirurginen, mutta on muistettava, että erityisesti OHSS tilanteessa kirurginen ja anestesiologinen hoito on altis komplikaatioille munasarjojen suuren koon ja haurauden, vatsaontelon lisääntyneen paineen, osittaisen suolilaman, hemodynaamisten muutosten ja veren kemiallisten poikkeavuuksien vuoksi. Kokenut kirurgi voi tehdä leikkauksen laparoskopiassa (Goerkemli 438 V. Jokimaa

6 ym. 2002). Leikkaustilanteessa ei vitaaleiltakin vaikuttavien munasarjojen säästävä detorsio kannattaa, sillä vapautettujen munasarjojen on todettu toipuvan hyvin ja tuottavan myöhemmin IVF hoidoissa normaalisti hedelmöittyviä munasoluja (Oelsner ym. 2003). Alkuraskauteen liittyvät ongelmat Raskauden alkamisen todennäköisyys alkionsiirtoa kohden on noin 30 % ( Ilman hoitoa alkaneista todetuista raskauksista noin % päätyy keskenmenoon, IVF hoitojen avulla alkaneista % ( fi). Keskenmenon riskiä lisää hoidettujen potilaiden ikä, joka on jonkin verran korkeampi kuin ilman hoitoa hedelmöittyvillä, mutta myös lapsettomuuden taustalla ja synnytyshistorialla on merkitystä. Myös kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyys (2 4 %) on hiukan tavanomaista suurempi ( Roest ym. 1996). Lapsettomuuden hoidot ovat lisänneet myös heterotooppisten raskauksien (yhtäaikainen kohdunsisäinen ja ulkoinen raskaus) esiintyvyyttä (Fernandez ja Gervaise 2004). Alkuraskauden kaikututkimuksessa onkin muistettava tarkistaa myös kohdun vieruskudokset, vaikka todettaisiin kohdunsisäinen raskaus. Heterotooppisten ja monisikiöraskauksien riskiä voidaan vähentää yhden alkion siirroilla, joiden käyttöönotossa Suomi on ollut edelläkävijämaa (Tiitinen ja Gissler 2004). Yhden alkion siirtojen lisääntyessä monisikiöraskauksien osuus alkaneista raskauksista on pienentynyt vuoden 1995 huipusta 25,6 %:sta vuoden ,7 %:iin (www. stakes.fi). Lopuksi Koeputkihedelmöityshoitojen komplikaatiot ovat harvinaisia, mutta vaikeimmillaan henkeä uhkaavia. Potilaat ovat alttiita paitsi hyperstimulaatio oireyhtymälle myös infektiolle, tromboembolioille, munarakkulan repeämiselle ja munasarjan kiertymälle. Ennen hoitoa potilaita tulee informoida asianmukaisesti hoitojen tehosta ja komplikaatiomahdollisuuksista. Erityisen tärkeää on antaa kattavaa tietoa niille vapaaehtoisille naisille, jotka harkitsevat ryhtymistä munasolujen luovuttajiksi. * * * Kiitän dosentti Mika Gissleriä (Stakes) ystävällisestä avusta artikkelia laadittaessa. Kirjallisuutta Abramov Y, Elchalal U, Schenker JG. Febrile morbidity in severe and critical ovarian hyperstimulation syndrome: a multicentre study. Hum Reprod 1998;13: Almog B, Rimon E, Yovel I, Bar-Am A, Amit A, Azem F. Vertebral osteomyelitis: a rare complication of transvaginal ultrasound-guided oocyte retrieval. Fertil Steril 2000;73: Aune B, Hoie KE, Oian P, Holst N, Osterud B. Does ovarian stimulation for in-vitro fertilization induce a hypercoagulable state? Hum Reprod 1991;6: Azem F, Wolf Y, Botchan A, Amit A, Lessing JB, Kluger Y. Massive retroperitoneal bleeding: a complication of transvaginal ultrasonography-guided oocyte retrieval for in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 2000;74: Ayestaran C, Matorras R, Gomez S, Arce D, Rodriguez-Escudero F. Severe bradycardia and bradypnea following vaginal oocyte retrieval: a possible toxic effect of paracervical mepivacaine. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;91:71 3. Balasch J, Fabregues F, Arroyo V. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a new insight into the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1998;13: Bergh T, Lundkvist O. Clinical complications during in-vitro fertilization treatment. Hum Reprod 1992;7: den Boon J, Kimmel CE, Nagel HT, van Roosmalen J. Pelvic abscess in the second half of pregnancy after oocyte retrieval for in-vitro fertilization: case report. Hum Reprod 1999;14: Cho MM, McGovern PG, Colon JM. Vaginal perforation during transvaginal ultrasound-guided follicle aspiration in a woman undergoing multiple cycles of assisted reproduction. Fertil Steril 2004;81: Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update 2002;8: Delvigne A, Rozenberg S. Review of clinical course and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Hum Reprod Update 2003;9: Dicker D, Ashkenazi J, Feldberg D, Levy T, Dekel A, Ben-Rafael Z. Severe abdominal complications after transvaginal ultrasonographically guided retrieval of oocytes for in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 1993;59: Elchalal U, Schenker JG. The pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome views and ideas. Hum Reprod 1997;12: Fernandez H, Gervaise A. Ectopic pregnancies after infertility treatment: modern diagnosis and therapeutic strategy. Hum Reprod Update 2004;10: Gorkemli H, Camus M, Clasen K. Adnexal torsion after gonadotrophin ovulation induction for IVF or ICSI and its conservative treatment. Arch Gynecol Obstet 2002;267:4 6. Govaerts I, Devreker F, Delbaere A, Revelard P, Englert Y. Short-term medical complications of 1500 oocyte retrievals for in vitro fertilization and embryo transfer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;77: Grenman S, Salmi T. Hormonihoidot ja munasarjasyöpä. Duodecim 2002;118: Hignett M, Spence JE, Claman P. Internal jugular vein thrombosis: a late complication of ovarian hyperstimulation syndrome despite minidose heparin prophylaxis. Hum Reprod 1995;10: Inki P, Antila L. Munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooma. Duodecim 1997;113: Koeputkihedelmöityshoitojen välittömät komplikaatiot 439

7 Isaksson R, Tiitinen A. Hedelmöityshoitojen tuloksena syntyneiden lasten terveys. Duodecim 2004;120: Kim HC, Kemmann E, Shelden RM, Saidi P. Response of blood coagulation parameters to elevated endogenous 17 beta-estradiol levels induced by human menopausal gonadotropins. Am J Obstet Gynecol 1981;140: Kodama H, Fukuda J, Karube H, Matsui T, Shimizu Y, Tanaka T. Characteristics of blood hemostatic markers in a patient with ovarian hyperstimulation syndrome who actually developed thromboembolism. Fertil Steril 1995;64: Levin I, Almog B, Avni A, Baram A, Lessing JB, Gamzu R. Effect of paracentesis of ascitic fluids on urinary output and blood indices in patients with severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2002;77: Lyons CA, Wheeler CA, Frishman GN, Hackett RJ, Seifer DB, Haning RV Jr. Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation syndrome: two distinct entities with different risk factors. Hum Reprod 1994;9: Mashiach S, Bider D, Moran O, Goldenberg M, Ben-Rafael Z. Adnexal torsion of hyperstimulated ovaries in pregnancies after gonadotropin therapy. Fertil Steril 1990;53: Miller PB, Price T, Nichols JE Jr, Hill L. Acute ureteral obstruction following transvaginal oocyte retrieval for IVF. Hum Reprod 2002;17: Navot D, Bergh PA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 1992;58: Oelsner G, Cohen SB, Soriano D, Admon D, Mashiach S, Carp H. Minimal surgery for the twisted ischaemic adnexa can preserve ovarian function. Hum Reprod 2003;18: Peters AJ, Hecht B, Durinzi K, DeLeon F, Wentz AC. Salpingitis or oophoritis: what causes fever following oocyte aspiration and embryo transfer? Obstet Gynecol 1993;81: Roest J, Mous HV, Zeilmaker GH, Verhoeff A. The incidence of major clinical complications in a Dutch transport IVF programme. Hum Reprod Update 1996;2: Serour GI, Aboulghar M, Mansour R, Sattar MA, Amin Y, Aboulghar H. Complications of medically assisted conception in 3,500 cycles. Fertil Steril 1998;70: Stewart JA, Hamilton PJ, Murdoch AP. Thromboembolic disease associated with ovarian stimulation and assisted conception techniques. Hum Reprod 1997;12: Tiitinen A, Gissler M. Effect of in vitro fertilization practices on multiple pregnancy rates in Finland. Fertil Steril 2004;82: Varras M, Tsikini A, Polyzos D, Samara Ch, Hadjopoulos G, Akrivis Ch. Uterine adnexal torsion: pathologic and gray-scale ultrasonographic findings. Clin Exp Obstet Gynecol 2004;31:34 8. Venn A, Hemminki E, Watson L, Bruinsma F, Healy D. Mortality in a cohort of IVF patients. Hum Reprod 2001;16: Vijayaraghavan SB. Sonographic whirlpool sign in ovarian torsion. J Ultrasound Med 2004;23: Varpu Jokimaa, LT, erikoislääkäri varpu.jokimaa@tyks.fi TYKS:n naistenklinikka Kiinamyllynkatu Turku 440