Ensimmäinen koeputkihedelmöityksen avulla. Hedelmöityshoitojen tuloksena syntyneiden lasten terveys. Katsaus

Transkriptio

1 Katsaus RITA ISAKSSON JA AILA TIITINEN Hedelmöityshoitojen tuloksena syntyneiden lasten terveys Koeputkihedelmöitys (IVF) on mullistanut lapsettomien parien hoidon viime vuosikymmenien aikana. Toistettujen hoitojen avulla jopa % lapsettomista pareista voi saada toivomansa lapsen. Suomessa on syntynyt tämän hoidon tuloksena yli lasta, ja nykyisin tämän menetelmän avulla syntyy vuosittain 2,5 % lapsista. Saman verran lapsia arvioidaan syntyvän myös lapsettomuuden muiden hoitojen tuloksena. Hoidon tavoitteena ovat turvallinen raskaus ja terve lapsi. Aiemmin noin % IVF-raskauksista oli kaksosraskauksia, joihin valtaosa näiden raskauksien ja niistä syntyvien lasten ongelmista liittyy. Lievästi suurentunut ennenaikaisen synnytyksen ja lapsen pienipainoisuuden riski liittyy kuitenkin myös yksisikiöisiin raskauksiin. Joidenkin tutkimusten mukaan kehityshäiriöiden ja epämuodostumien vaara on lisääntynyt IVF-raskauksissa, mutta tutkimusaineistot ovat olleet pieniä ja riskisuhteiden luottamusvälit suuria. Lasten kehitys näyttää normaalilta, mutta laajoja ja huolellisesti analysoituja pitkäaikaisseurantoja ei ole toistaiseksi julkaistu. Tärkein hedelmöityshoitojen riskeistä eli monisikiöisyys on vältettävissä pyrkimällä mahdollisimman usein yhden alkion siirtoon. Tässä Suomi on ollut edelläkävijämaa. Ensimmäinen koeputkihedelmöityksen avulla alkunsa saanut lapsi syntyi Suomessa 20 vuotta sitten ja sen jälkeen toiminta laajeni nopeasti (Tiitinen ym. 1998). Yli lasta on syntynyt maassamme koeputkihedelmöityksen tuloksena. Suomessa tehdään vuosittain noin alkionsiirtoa, ja näistä saa alkunsa yli lasta eli 2,5 % syntyvistä lapsista (Stakes 2003). Hedelmöityshoidolla tähdätään terveen lapsen syntymään. Tärkein hedelmöityshoitoihin liittyvä ongelma on monisikiöisyys (Vilska ja Martikainen 2002). Hoitoa aloitettaessa parille pyritään antamaan riittävät tiedot hoidon tuloksesta ja syntyvän lapsen terveydestä. Viime aikoina on julkaistu useita laajoja tutkimuksia koeputkihedelmöityksellä alkaneista raskauksista ja syntyneiden lasten terveydentilasta. Duodecim 2004;120: Ennenaikaisuus ja pienipainoisuus lisäävät sairastavuutta Pitkä lapsettomuus lisää raskauteen liittyviä riskejä, vaikka raskaus ei olisikaan alkanut minkään hoidon avulla (Basso ja Baird 2003). Ei tiedetä varmasti, lisääkö jokin lapsettomuuden hoitomuoto näitä ongelmia muuten kuin monisikiöisyyden riskin osalta. Omassa tutkimuksessamme munarakkulan kypsytyshoito ei lisännyt raskauskomplikaatioiden riskiä lukuun ottamatta hieman pienempää syntymäpainoa (Isaksson ja Tiitinen 1998). Tuoreessa skotlantilaisessa tutkimuksessa tulokset olivat samansuuntaisia (Gaudoin ym. 2003). Ovulaationinduktion ja inseminaation avulla alkaneisiin raskauksiin liittyi enemmän pienipainoisuutta (4,85 kertaa) ja ennenaikaisia synnytyksiä kuin verrokeilla. Tut- 1947

2 kijat arvelivat, että riskien lisäys johtui tässäkin ennen kaikkea heikentyneestä hedelmällisyydestä eikä niinkään hoidosta. Tähän viittaa sekin, että raskauskomplikaatiot eivät lisääntyneet, kun ovulaation induktio yhdistettynä luovutetuilla siit tiöillä tehtyyn inseminaatioon suoritettiin naisille, joiden lapsettomuus johtui puolisosta (Gaudoin ym. 2003). Koeputkihedelmöityksen avulla alkaneisiin raskauksiin sekä yksi- että kaksisikiöisiin liittyy toistaiseksi tuntemattomasta syystä johtuva ennenaikaisen synnytyksen ja lapsen pienipainoisuuden riski (Bergh ym. 1999, Hansen ym. 2002, Olivennes ym. 2002, Schieve ym. 2002, Wang ym. 2002). Yksisikiöisissä ras kauksissa ongelma ei ole kovin suuri, sillä näiden lasten on todettu syntyvän vain keskimäärin viisi päivää aiemmin ja painavan keskimäärin vain 214 g vähemmän verrattuna spontaanisti alkaneista raskauksista syntyneisiin (3 112 g vs g) (Koudstaal ym. 2000a). Täysiaikaisissa yksisikiöisissä IVF-raskauksissa lapsen pienipainoisuuden (syntymäpaino alle g) riski oli Schieven ym. (2002) aineistossa 2,6-kertainen spontaanisti alkaneisiin raskauksiin verrattuna. Tulokset ovat olleet samansuuntaisia muissakin tutkimuksissa. Koudstaalin ym. (2002a) aineistossa yksisikiöisestä IVF-raskaudesta syntyneen syntymäpaino oli raskauden kestoon nähden pieni 13,4 %:ssa tapauksista. Vastaava osuus oli spontaanisti alkaneissa raskauksissa 7,3 %. Erittäin pieni syntymäpaino (alle g) on todettu 2,6 %:lla lapsista IVF-hoidon jälkeen ja 1 %:lla spontaanisti alkaneissa raskauksissa (Hansen ym. 2002, Schieve ym. 2002). Kuten munarakkulan kypsytyksellä alkaneissa ras kauk sissa sikiöiden pieni syntymäpaino ei näyttäisi johtuvan myöskään IVF-raskauksissa itse hoitomenetelmästä vaan muista tekijöistä potilaassa. Syyt voivat olla geneettisiä, metabolisia tai ravintotekijöitä. Myös korkeampi ikä, synnytysten pienempi määrä ja mahdollisesti erilaiset sukusoluihin ja kohtuun liittyvät tekijät voivat altistaa raskauden huonommalle ennusteelle (Olivennes ym. 2002, Gaudoin ym. 2003). Monisikiöisyys on merkittävin koeputkihedelmöitykseen liittyvä ongelma Monisikiöraskauden esiintyvyydeksi on todettu laajoissa eurooppalaisissa tutkimuksissa noin % IVF-hoidon ja siittiön mikroinjektion (ICSI) jälkeen (Wennerholm ym. 2000, Nygren ja Nyboe Andersen 2001). Määrä on ajan mittaan hieman pienentynyt. Spontaaneissa ras kauksissa monisikiöisyyden esiintyvyys on vain 1 % (Bergh ym. 1999). Pääasiallinen syy monisikiöisyyden suurempaan osuuteen koeputkihedelmöityksellä alkaneissa raskauksissa on siirrettyjen alkioiden lukumäärä. Monisikiöraskautta pidetään lapsettomuuden hoidon komplikaationa siihen liittyvien riskien vuoksi (Vilska ja Martikainen 2002). IVF-kaksosten sikiöaikaiset ja synnytykseen liittyvät riskit vastaavat kaksosten yleisiä riskejä. Eniten ongelmia kaksosille aiheuttavat Y D I N A S I A T Lapsettomuushoidolla voidaan auttaa % lapsettomista pareista saamaan toivomansa lapsen. Koeputkihedelmöityshoitoon liittyy sekä yksi- että kaksisikiöisissä raskauksissa hieman lisääntynyt ennen aikaisen synnytyksen ja lapsen pienipainoisuuden riski. Lasten terveydentila koeputkihedelmöityshoidon jälkeen on yleensä hyvä, jos vastasyntyneisyyskausi on sujunut ongelmitta. Monisikiöraskautta voidaan pitää koeputkihedelmöityshoidon komplikaationa, jota pyritään välttämään yhden alkion siirrolla. Koeputkihedelmöityshoidolla syntyneiden kaksosten riskit vastaavat pääasiassa muiden kaksosten riskejä mutta ovat moninkertaisia yksisikiöisiin raskauksiin verrattuna R. Isaksson ja A. Tiitinen

3 ennen aikaisuus ja kasvuhäiriöt. IVF-kaksos ras - kauksien osalta tutkimustulokset ovat kuitenkin jonkin verran ristiriitaisia. Uusimmassa suuressa 96 kaksosparia käsittävässä tutkimuksessa todettiin IVF-kaksosilla merkitsevästi pienempi syntymäpaino (2 228 g) kuin spontaanista raskaudesta syntyneillä kaksosilla (2 407 g, p = 0,04) (Koud staal ym. 2000b). Ennen aikaisia synnytyksiä oli yhtä paljon IVF-kaksosten (51,0 %) kuin muiden kaksosten joukossa (41,7 %) (Koud staal ym. 2000b). Erikokoisuutta (yli 20 %:n tai yli 25 %:n ero syntymäpainossa) on esiintynyt enemmän IVF-kaksosten joukossa (22,7 23 % vs 11,5 14 %) (Bernasko ym. 1997, Koudstaal ym. 2000b). Joissakin tutkimuksissa ei ole todettu eroa IVF-kaksosten ja muiden kaksosten syntymäpainoissa, eikä IVF-kaksosraskauksissa myöskään ole todettu sen enempää ennenaikaisia synnytyksiä kuin spontaanisti alkaneissa kaksosraskauksissa (Westergaard ym. 1999, Isaksson ym. 2002, Schieve ym. 2002). Jotta kaksosten selviytymisestä saataisiin luotettavaa tietoa, tulisi verrokkien valinnassa huomioida tsygoottisuus. Monotsygoottisia kaksosia esiintyy enemmän spontaaneista raskauksista syntyneiden kaksosten (jopa 25 %) kuin IVF-kaksosten joukossa, ja monotsygoottisilla kaksosilla tiedetään esiintyvän enemmän komplikaatioita, esimerkiksi sikiöiden erikokoisuutta (Bernasko ym. 1997). Koudstaalin ym. (2000b) aineistossa istukka oli dikoriaalinen 97,7 %:ssa IVF-kaksosraskauksista ja 76,8 %:ssa vastaavista spontaaniraskauksista (p < 0,001). Kaksosten tsygoottisuus on valitettavasti huomioitu tutkimuksissa erittäin harvoin. Perinataalivaihe IVF-raskaudet päättyvät useammin keisarileikkaukseen kuin spontaanit. Yksisikiöisten ras kauk sien joukossa osuus on noin % (Tanbo ym. 1995, Bergh ym. 1999, Hansen ym. 2002). Synnytystapa ratkaistaan obstetrisin perustein, mutta pitkään kestänyt lapsettomuus, korkeampi synnytysikä, ensisynnyttäjien suurempi osuus ja synnyttäjien toiveet saattavat lisätä keisarileikkausten osuutta. Perinataalikuolleisuus on IVF-raskauksissa sama kuin muissa Hedelmöityshoitojen tuloksena syntyneiden lasten terveys eli noin 1,5 % (Koudstaal ym. 2000a) (taulukko 1). Suomalaisissa tutkimuksissa määrä on ollut 0,8 1,5 % (Isaksson ym. 2002, Klemetti ym. 2002) (taulukko 2). Asfyksiaa (ph alle 7,1 tai alle seitsemän Apgarin pistettä viiden minuutin iässä) ei esiinny IVF-raskauksissa enempää kuin muissa (Koudstaal ym. 2000a). Hoitoajat sairaalassa ovat IVF-lapsilla pidempiä kuin muilla (5,6 vs. 2,3 päivää) ja tehohoidon kesto on pidempi (0,4 vs 0,02 vrk) (Koivurova ym. 2002, Koudstaal ym. 2000a). Kehityshäiriöt Epämuodostumia esiintyy noin 2,3 4,4 %:lla IVF-lapsista. Määrä on sama kuin spontaaneissa raskauksissa (Koudstaal 2000a, Isaksson ym. 2002). Kehityshäiriöiden ilmaantuvuus näyttää olevan yhtä suuri IVF- ja ICSI-hoitojen jälkeen (Bonduelle ym. 2002). Tuoreessa australialaisessa tutkimuksessa todettiin kuitenkin huomattavasti enemmän synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia (erityisesti sydämen ja verisuonten, urogenitaalialueen, lihasten ja luuston poikkeavuuksia sekä kromosomihäiriöitä) IVFhoidon (9 %) ja ICSI-hoidon (8,6 %) jälkeen kuin spontaanisti alkaneen raskauden jälkeen (4,2 %) (Hansen ym. 2002). Kehityshäiriöiden suuren esiintyvyyden syyksi on arveltu tämän tutkimuksen huolellista toteuttamista ja tavallista pidempää seuranta-aikaa. Eräät tutkimukset ovat osoittaneet hermostoputken sulkeutumishäiriön, ruoansulatuskanavan atresian, omfaloseelen ja hypospadian riskin (Bergh ym. 1999, Silver ym. 1999, Ericson ja Källén 2001) sekä sydämen epämuodostumien (eteis- tai kammioväliseinän aukko, suurten suonten transpositio) (Koivurova ym. 2002) lisääntyneen IVF-aineistoissa. Viimeksi mainitussa laajassa suomalaisessa tutkimuksessa osoitettiin sydämen kehityshäiriöiden riskin vähäinen lisääntyminen (2,0 % yksisikiöisillä IVF-lapsilla vs 0,7 % verrokkilapsilla), mutta muissa kehityshäiriöissä ei todettu lisäystä. Kaikissa tutkimuksissa ei ole todettu eroa epämuodostumien suhteen (Westergaard ym. 1999, Isaksson ym. 2002). Osa lisääntyneestä kehityshäiriöiden vaarasta selittynee samoilla tekijöillä kuin pienipai- 1949

4 TAULUKKO 1. Ulkomaiset tutkimukset raskauden kulusta yksisikiöisissä raskauksissa koeputkihedelmöityksen (IVF) jälkeen. Verrokkeina olivat Bergin ym. (1999) tutkimuksessa koko väestön raskaudet, Hansenin ym. (2002) aineistossa kaltaistamattomat spontaanit raskaudet ja muissa kaltaistetut spontaanit raskaudet. Tutkimus Maa Tapauksia Verrokkeja Ennenaikaisia Paino < g Paino < g Synnynnäisiä Perinataalisynnytyksiä (%) (%) (%) anomalioita (%) kuolleisuus (%) IVF Verr. IVF Verr. IVF Verr. IVF Verr. IVF Verr. Wang ym Australia ,0 6,2 Tanbo ym Norja ,9 9,5 11,5 6,7 2,0 1,7 1,1 0,9 Verlanen ym Belgia ,0 2,0 3,6 0,7 10,0 4,3 5,7 0 2,1 1,4 Berg ym Ruotsi ,2 5,4 2,6 0,6 9,0 3,6 0,8 0,7 Westergaard ym Tanska ,3 5,3 7,0 4,8 0,2 0,7 Dhont ym Belgia ,2 5,7 4,3 0,9 30,1 5,9 3,1 1,7 1,8 0,8 Koudstaal ym. 2000a Hollanti ,0 5,9 13,8 6,9 2,3 2,3 1,7 0,3 Schieve ym Yhdysvallat ,6 13,2 Hansen ym Australia ,0 6,0 4,0 1,0 7,0 4,0 9,5 4,2 1,0 1,0 TAULUKKO 2. Kotimaiset tutkimukset raskauden kulusta yksisikiöisissä raskauksissa koeputkihedelmöityshoidon jälkeen. Verrokkeina olivat Isakssonin ym. (2002) tutkimuksessa kaltaistetut spontaanit raskaudet, muissa koko väestön spontaanit raskaudet. Tutkimus Lapsettomuuden Tapauksia Verrokkeja Ennenaikaisia Paino < g Paino < g Synnynnäisiä Perinataalisyy synnytyksiä (%) (%) (%) anomalioita (%) kuolleisuus (%) IVF Verr. IVF Verr. IVF Verr. IVF Verr. IVF Verr. Gissler ym Valikoitumaton ,0 4,5 2,6 0,7 6,2 3,7 1,7 0,6 (IVF) Koivurova ym Valikoitumaton ,6 5,6 2,0 0,7 4,0 2,5 2,0 2,8 (IVF/ICSI) Klemetti ym Valikoitumaton ,7 4,8 1,5 0,7 5,5 3,2 0,8 0,6 (IVF) Isaksson ym Selittämätön ,8 10,1 1,5 0 2,9 5,8 7,2 3,5 1,5 1,5 (IVF/ICSI) Isaksson ym Valikoitumaton ,8 1,2 5,0 4,4 0,7 (IVF/ICSI) IVF = koeputkihedelmöitys, ICSI = siittiön mikroinjektio 1950 R. Isaksson ja A. Tiitinen

5 noisuus. Näitä tekijöitä ovat syn nyttäjien korkeampi keski-ikä, synnytysten pienempi määrä, pitkä lapsettomuus ja monisikiö raskauksien suurempi osuus (Westergaard ym. 1999, Ericson ja Källén 2001). Nämä tekijät eivät kuitenkaan selitä kaikkia todettuja eroja. Toisaalta on mahdollista, että tietyt kehityshäiriöt, joita ei yleensä huomattaisi vastasyntyneisyyskaudella, havaitaan IVF-lapsilla helpommin, koska heitä seurataan usein tarkemmin kuin muita (Tarlatzis ja Grimbizis 1999, Hansen ym. 2002). Kromosomihäiriöt Kromosomihäiriöiden esiintyvyys on vaihdellut jonkin verran eri aineistoissa. Belgialaisen ryhmän prospektiivisessa seurantatutkimuksessa poikkeava karyotyyppi todettiin 3,0 %:lla vastasyntyneistä IVF-hoidon ja 2,9 %:lla ICSI-hoidon jälkeen, eli hoitojen välillä ei näyttäisi olevan tässä suhteessa eroa (Bonduelle ym. 2002). ICSI-hoidon jälkeen on kuitenkin todettu sukupuolikromosomien poikkeavuuden riskin suurentuneen hieman (0,8 %, odotusarvo 0,19 %) (Bonduelle ym. 1999). Sukupuolikromosomin poikkeavuutta on kuitenkin vaikea todeta vastasyntyneen rutiinitarkastuksessa (Ericsson ja Källén 2001). Lisääntynyt riski ei näytä liittyvän itse hoitomenetelmään vaan miehen hedelmättömyyden syyhyn, sillä pieni siittiöpitoisuus johtuu usein geneettisistä syistä. Täten ICSI ei lisää kromosomihäiriön riskiä, ellei vanhemmilla ole poikkeavaa karyotyyppiä tai suvussa pe riy ty vää sairautta (Johnson 1998). Ennen hoidon aloitusta näissä tilanteissa tutkitaankin miehen karyotyyppi. Tutkimuksissa on pyritty myös selvittämään, vaikuttaako riskiin se, käytetäänkö hoidossa ejakulaatista, lisäkiveksestä vai kiveksestä saatavia siittiöitä (Ludwig ja Katalinic 2003, Vernaeve ym. 2003). Näiden tutkimusten perusteella raskauden alkamisen todennäköisyys vaihtelee, mutta lapsen terveydessä ei ole todettu eroja. Lasten myöhempi terveys ja neurologinen kehitys Nyt, kun ensimmäisen keinohedelmöityksellä alkunsa saaneen lapsen syntymästä on 25 vuotta Hedelmöityshoitojen tuloksena syntyneiden lasten terveys ja menetelmä on yleisessä käytössä, on alkanut kertyä tietoa myös näiden lasten myöhemmästä kehityksestä ja terveydestä. Heidän myöhempi somaattinen kehityksensä on yleensä ollut normaalia, jos vastasyntyneisyyskausi on sujunut ongelmitta (Tarlatzis ja Grimbizis 1999). Pituuden ja painon kehityksessä (5,5 vuoden ikään) ja kroonisten sairauksien esiintymisessä (18 kuukauden ikään mennessä) ei ole todettu eroa muihin nähden (Olivennes ym. 1997, Wennerholm ym. 1998). Pakastetun alkion siirrosta syntyneiden lasten pituus ja paino ovat kehittyneet samoin kuin IVF-hoidolla alkunsa saaneiden lasten, eikä myöskään kroonisten sairauksien esiintymisessä ole todettu eroa (Olivennes ym. 1997, Wennerholm ym. 1998). IVF-hoitoon ei näytä liittyvän lapsuudenaikaisten syöpien määrän kasvua (Berg ym. 1999, Olivennes ym. 2002). Laajan ruotsalaisen tutkimuksen (Strömberg ym. 2002) mukaan poikkeavan neurologisen kehityksen kuten CP-vamman tai kehityksen hidastuman vaara on IVF-lapsilla suurentunut. Kyseisessä tutkimuksessa, joka käsitti kaikki Ruotsissa vuosina IVF-hoidolla syntynyttä lasta, todettiin näiden lasten CPriskin olevan 3,7-kertainen ja yksisikiöisilläkin 2,8-kertainen verrokkeihin nähden. Kyseisen löydöksen syinä pidettiin kuitenkin pääasiassa kaksosuutta, pientä syntymäpainoa ja ennenaikaisuutta. Toisaalta muiden tutkijoiden pitkäaikaisseurannassa (6 13 vuotta) IVF-lapset menestyivät hyvin koulussa, eikä psykososiaalisessa kehityksessä todettu eroa muihin lapsiin verrattuna (Olivennes ym. 1997, Olivennes ym. 2002). Laajat seurantatutkimukset lasten kehityksestä ja myöhemmästä terveydestä ovat hankalia ja kalliita toteuttaa. Aivan viime aikoina on kuitenkin julkaistu huojentavia raportteja lasten menestymisestä. Belgialainen tutkimusryhmä selvitti IVF- ja ICSI-lasten psykomotorista kehitystä kahden vuoden iässä, eikä eroja löytynyt (Bonduelle ym. 2003). Australialaisessa tutkimuksessa verrattiin viisivuotiaita IVF- ja ICSIlapsia ja spontaaniraskauden jälkeen syntyneitä. Siinäkään ei todettu hedelmöityshoidon ai heut tavan ongelmia (Leslie ym. 2003). Tuoreessa pohjoissuomalaisessa rekisteritutkimuksessa tutkit- 1951

6 tiin kolmivuotiaita IVF-lapsia ja heille valittiin verrokit vastaavasta väestöstä (Koivurova ym. 2003). Sairastavuudessa, mm. hengitystieinfektioiden esiintyvyydessä, tuli esiin joitakin pieniä eroja. Tärkeintä oli, että psykomotorisessa kehityksessä ei ilmennyt eroja. Lopuksi Koeputkihedelmöitystä voidaan pitää turvallisena hoitona, ja hedelmöityshoidoilla alkunsa saaneiden lasten terveys on pitkällä aikavälillä hyvä, jos vastasyntyneisyyskausi sujuu ongelmitta. IVF-lasten terveydentila on kuitenkin eräiden tutkimusten mukaan jonkin verran huonompi kuin spontaanisti alkaneista raskauksista syntyneiden. Tämä johtuu pääasiassa lisääntyneestä ennenaikaisuudesta ja pienipainoisuudesta (syntymäpaino alle g) IVF-raskauksissa (Klemetti ym. 2002). Osan lisääntyneistä riskeistä selittävät näiden synnyttäjien korkeampi ikä ja synnytysten pienempi määrä. Tehokkain toimenpide, jolla hedelmöityshoidosta alkaneiden raskauksien ennustetta voidaan edelleen parantaa, on kaksosten määrän vähentäminen. Kaksosraskauksiin liittyy moninkertainen synnyttäjän ja lasten komplikaatioriski. Rajoittamalla siirrettävien alkioiden lukumäärä yhteen raskauskomplikaatiot saadaan vähenemään hyväennusteisilla potilailla. Näin on kaksossynnytysten osuus saatu pienentymään alle 10 %:iin (Tiitinen ym. 2003). Mekanismia, jolla pienipainoisuuden riski lisääntyy lapsettomuuden jälkeisessä raskaudessa ei vielä tunneta. On mahdollista, että pienipainoisuus johtuu esimerkiksi istukan huonontuneesta toiminnasta. On myös todettu, että ensisynnyttäjien lapsilla esiintyy IVF-hoidon jälkeen enemmän pienipainoisuutta kuin uudelleensynnyttäjien lapsilla (Schieve ym. 2002). Sama tekijä, joka aiheuttaa lapsettomuutta, voi raskauden aikana heijastua istukan huonompana toimintana. Vakavan kehityshäiriön riski IVF-hoidon jälkeen on usean tutkimuksen mukaan pieni, joskin tutkimustulokset ovat jonkin verran ristiriitaisia. Koska eräitä synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia on todettu enemmän tässä potilasryhmässä, on pohdittu, voisiko mekaaninen tai kemiallinen ärsytys tai lämpötilan vaihtelu, joille alkio saattaa altistua hoidon aikana, lisätä kehitys häiriöiden vaaraa (Koivurova ym. 2002). Toisaalta myös kaksosuus, ennenaikaisuus ja geneettiset tekijät lisäävät kehityshäiriöiden riskiä. Yhden alkion siirtojen lisääntyessä alkioiden pakastuksen merkitys kasvaa. Toistaiseksi seurantatutkimukset alkion pakastuksen ja sulatuksen vaikutuksista ovat olleet suppeita, mutta erityistä huolen aihetta ei ole tullut esiin. Jatkotutkimuksissa onkin syytä seurata eri hedelmöityshoidolla alkuun saatettuja raskauksia omina ryhminään. Erityisen tärkeää on seurata lasten terveyttä uusien hoitomuotojen tullessa käyttöön. Näissä sukusoluja tai alkioita viljellään in vitro -olosuhteissa pidempään (mm. epäkypsien munasolujen kypsyttäminen in vitro ja blastokystiviljely). Yksittäisissä raporteissa on ns. imprinting-sairauksien (mm. Angelmanin syndrooma, Beckwith Wiedemannin syndrooma) riskin epäilty lisääntyvän tällaisten hedelmöityshoitojen yhteydessä (Gosden ym. 2003, Maher ym. 2003). Kyseiset sairaudet ovat kuitenkin niin harvinaisia, että tarvitaan laajoja monikansallisia tutkimuksia, jotta vaaran mahdollinen lisäys voidaan todeta. Koska hedelmöityshoidot ovat olleet laajemmassa käytössä vasta runsaat kymmenen vuotta, kaivataan vielä lisää pitkäaikaistutkimuksia hedelmöityshoitojen mahdollisista vaikutuksista lasten myöhempään terveydentilaan. * * * Wilhelm och Else Stockmanns Stiftelse on tukenut tätä tutkimustyötä R. Isaksson ja A. Tiitinen

7 Kirjallisuutta Basso O, Baird DD. Infertility and preterm delivery, birthweight, and Caesarean section: a study within the Danish National Birth Cohort. Hum Reprod 2003;18: Bergh T, Ericson A, Hillensjö T, Nygren KG, Wennerholm UB. Delivery and children born after in-vitro fertilisation in Sweden : a retrospective cohort study. Lancet 1999;354: Bernasko J, Lynch L, Lapinski R, Berkowitz RL. Twin pregnancies conceived by assisted reproductive techniques: maternal and neonatal outcomes. Obstet Gynecol 1997;89: Bonduelle M, Camus M, De Vos A, ym. Seven years of intracytoplasmic sperm injection and follow-up of 1987 subsequent children. Hum Reprod 1999;14 (Suppl 1): Bonduelle M, Liebaers I, Deketelaere V, ym. Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI ( ) and of 2995 infants born after IVF ( ). Hum Reprod 2002;17: Bonduelle M, Ponjaert I, Van Steirteghem A, Derde MP, Devroey P, Liebaers I. Developmental outcome at 2 years of age for children born after ICSI compared with children born after IVF. Hum Reprod 2003;18: Dhont M, De Sutter P, Ruyssinck G, Martens G, Bekaert A. Perinatal outcome of pregnancies after assisted reproduction: a case-control study. Am J Obstet Gynecol 1999;181: Ericson A, Källén B. Congenital malformations in infants born after IVF: a population-based study. Hum Reprod 2001;16: Gaudoin M, Dobbie R, Finlayson A, Chalmers J, Cameron IT, Fleming R. Ovulation induction/intrauterine insemination in infertile couples is associated with low-birth-weight infants. Am J Obstet Gynecol 2003;188: Gissler M, Silverio MM, Hemminki E. In-vitro fertilization pregnancies and perinatal health in Finland Hum Reprod 1995;10: Gosden R, Trasler J, Lucifero D, Faddy M. Rare congenital disorders, imprinting genes, and assisted reproductive technology. Lancet 2003;361: Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C, Webb S. The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. N Engl J Med 2002;346: Isaksson R, Tiitinen A. Obstetric outcome in patients with unexplained infertility: comparison of treatment-related and spontaneous pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77: Isaksson R, Gissler M, Tiitinen A. Obstetric outcome among women with unexplained infertility after IVF: a matched case-control study. Hum Reprod 2002;17: Johnson MD. Genetic risk of intracytoplasmic sperm injection in the treatment of male infertility: recommendations for genetic counseling and screening. Fertil Steril 1998;70: Klemetti R, Gissler M, Hemminki E. Comparison of perinatal health of children born from IVF in Finland in the early and late 1990s. Hum Reprod 2002;17: Koivurova S, Hartikainen AL, Gissler M, Hemminki E, Sovio U, Järvelin MR. Neonatal aoutcome and congenital malformations in children born after in-vitro fertilization. Hum Reprod 2002;17: Koivurova S, Hartikainen A-L, Sovio U, Gissler M, Hemminki E, Järvelin M- R. Growth, psychomotor development and morbidity up to 3 years of age in children born after IVF. Hum Reprod 2003;18: Koudstaal J, Braat DDM, Bruinse HW, Naaktgeboren N, Vermeiden JPW, Visser GHA. Obstetric outcome of singleton pregnancies after IVF: a matched control study in four Dutch university hospitals. Hum Reprod 2000(a);15: Koudstaal J, Bruinse HW, Helmerhorst FM, Vermeiden JPW, Willemsen WNP, Visser GHA. Obstetric outcome of twin pregnancies after in-vitro fertilization: A matched control study in four Dutch University Hospitals. Hum Reprod 2000(b);15: Leslie GI, Gibson FL, McMahon C, Cohen J, Saunders DM, Tennant C. Children conceived using ICSI do not have increased risk of delayed mental development at 5 years of age. Hum Reprod 2003; 18: Ludwig M, Katalinic A. Pregnancy course and health of children born after ICSI depending on parameters of male factor infertility. Hum Reprod 2003;18: Maher ER, Afnan M, Barratt CL. Epigenic risks related to assisted reproductive technologies: Epigenetics, imprinting, ART and icebergs? Hum Reprod 2003;18: Nygren KG, Nyboe Andersen A. Assisted reproductive technology in Europe, Results generated from European registers by ESHRE. The European IVF-monitoring programme (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESH- RE). Hum Reprod 2001;16: Olivennes F, Kerbat V, Rufat P, Blanchet V, Fanchin R, Frydman R. Followup of a cohort of 422 children aged 6 to 13 years conceived by in vitro fertilization. Fertil Steril 1997;67: Olivennes F, Fanchin R, Ledee N, Righini C, Kadoch IJ, Frydman R. Perinatal outcome and developmental studies on children born after IVF. Hum Reprod Update 2002;8: Schieve LA, Meikle SF, Ferre C, Peterson HB, Jeng G, Wilcox LS. Low and very low birth weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. N Engl J Med 2002;346: Silver RI, Rodrigues R, Chang TSK, Gearhart JP. In vitro fertilization is associated with an increased risk of hypospadias. J Urol 1999; 161: STAKES/Tilastotiedote 7/ Strömberg B, Dahlquist G, Ericson A, Finnström O, Köster M, Stjernqvist K. Neurological sequelae in children born after in-vitro fertilisation: a population-based study. Lancet 2002;359: Tarlatzis BC, Grimbizis G. Pregnancy and child outcome after assisted reproduction techniques. Hum Reprod 1999;14 (Suppl 1): Tanbo T, Dale PO, Lunde O, Moe N, Åbyholm T. Obstetric outcome in singleton pregnancies after assisted reproduction. Obstet Gynecol 1995;86: Tiitinen A, Hovatta O, Kujansuu E, Gissler M, Koskimies AI. Hedelmöityshoidot Suomessa. Duodecim 1998;114: Tiitinen A, Unkila-Kallio L, Halttunen M, Hyden-Granskog C. Impact of elective single embryo transfer on the twin pregnancy rate. Hum Reprod 2003;18: Verlanen H, Cammu H, Derde MP, Amy JJ. Singleton pregnancy after in vitro fertilization: expectations and outcome. Obstet Gynecol 1995;86: Vernaeve V, Bonduelle M, Tournaye H, Camus M, Van Steirteghem A, Devroey P. Pregnancy outcome and neonatal data of children born after ICSI using testicular sperm in obstructive and non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 2003;18: Vilska S, Martikainen H. Yhden alkion siirto vähentää raskausriskejä. Duodecim 2002;118: Wang JX, Clark AM, Kirby CA, ym. The obstetric outcome of singleton pregnancies following in-vitro fertilization/ gamete intra-fallopian transfer. Hum Reprod 1994;9: Wang JX, Norman RJ, Kristiansson P. The effect of various infertility treatments on the risk of preterm birth. Hum Reprod 2002;17: Wennerholm UB, Albertsson-Wikland K, Berg C, ym. Postnatal growth and health in children born after cryopreservation as embryos. Lancet 1998;351: Wennerholm UB, Bergh C, Hamberger L, Westlander G, Wikland M, Wood M. Obstetric outcome of pregnancies following ICSI, classified according to sperm origin and quality. Hum Reprod 2000;15: Westergaard HB, Tranberg Johansen AM, Erb K, Nyboe Andersen A. Danish National In-vitro Fertilization Registry 1994 and 1995: a controlled study of births, malformations and cytogenetic findings. Hum Reprod 1999;14: RITA ISAKSSON, LT, erikoislääkäri rita.isaksson@hus.fi AILA TIITINEN, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n naistenklinikka PL 140, HUS Hedelmöityshoitojen tuloksena syntyneiden lasten terveys 1953