Uudet insuliinit. VSSHP:n alueellinen diabeteskoulutustilaisuus Tapani Rönnemaa

Transkriptio

1 Uudet insuliinit VSSHP:n alueellinen diabeteskoulutustilaisuus Tapani Rönnemaa

2 Sidonnaisuudet Viimeksi kuluneiden 7 vuoden aikana seuraavien yritysten järjestämissä tilaisuuksissa puhujana tai advisory boardissa, yritysten kustantamana kongresseissa tai osallistunut lääketutkimuksiin: MSD, Novo, Eli Lilly, Sanofi-Aventis, Boehringer Diabetesliiton lääkärineuvostossa yht 18 v ajan ad 2012

3 Sisältö Insuliinien kehittämistarpeet Uudet ja kehitteillä olevat pitkävaikutteiset analogit Uudet ja kehitteillä olevat pikainsuliinit

4 Pitkävaikutteisten kehittämistarpeita Nykyisiä pitempi vaikutusaika kerran/vrk annostelu Nykyisiäkin vähemmän (yöllisiä) hypoja Nykyisiäkin tasaisempi vaikutus Nykyisiäkin parempi toistettavuus Nykyisiä liberaalimpi pistosajankohta Maksaselektiivisyys?

5 Ihanteellinen lyhytvaikutteisen insuliini Vaikutus alkaa heti pistoksen jälkeen ja päättyy kun aterian verensokeria nostava vaikutus päättyy ei aiheuta hypoglykemiaa: nykyistenkin pikainsuliinien vaikutus alkaa paljon hitaammin kuin fysiologinen insuliinivaikutus Laskee nopeasti ja ennustettavasti tilapäisesti koholla olevan verensokerin aiheuttamatta jälkihypoglykemiaa

6 Uusimmat ja tulossa olevat insuliinit PITKÄVAIKUTTEISET Degludek = Tresiba 300 U/ml glargiini = Toujeo Biosimilaarit glargiinit = Abasaglar, MK-1293 ((Pegyloitu lispro)) (PEG-lispro, BIL) PIKAVAIKUTTEISET Lispro 200 U/ml Faster aspart

7 Degludekinsuliini: välittömästi injektion jälkeen diheksameeri [ fenoli; Zn 2+ ] Degludekinsuliinin injektio Fenoli irtoaa nopeasti, ja degludekinsuliini- diheksameerit yhdistyvät sivuketjuillaan Pitkä multi-heksameerirakenne Jonassen I ym. Pharm Res 2012; 29:

8 Degludekinsuliini: hidas vapautuminen injektion jälkeen Ihonalainen varasto [Zn 2+ ] Degludekinsuliinin multi-heksameerit Sinkki irtoaa hitaasti aiheuttaen yksittäisten heksameerien purkautumisen vapauttaen monomeerit Monomeerit pääsevät verenkiertoon Jonassen I ym. Pharm Res 2012; 29:

9 Puoliaika noin 25 tuntia Kokonaisvaikutusaika yli 42 tuntia Degludek Säilyy verenkierrossa ainakin 120 tuntia subkutaani-injektion jälkeen Steady-state pitoisuus plasmassa saavutetaan 3 vrk kuluttua x 1/vrk annostelussa: ei kumuloidu Annos-titraukset noin 4 vrk välein Flexible dosing = pistosajankohdan vaihtelu jopa 8 t mahdollista Kaksi vahvuutta 100U/ml ja 200U/ml Apteekkiin syksyllä alkaen T1DM:ssa rajoitetusti erityiskorvattava eli kun toistuvia yöhypoglykemioita sekä glargin että detemir-hoitojen aikana (B-todistus erikoissairaanhoidosta tai sisätautien/endokrinologian erik.lääkäriltä)

10

11 Degludekinsuliinin puoliintumisaika on >24 tuntia Insuliinin konsentraatio (% maksimista) IDeg 0,8 U/kg IGlar 0,8 U/kg Aika pistoksen jälkeen (tuntia) IDeg IGlar 0,4 U/kg 0,6 U/kg 0,8 U/kg 0,4 U/kg 0,6 U/kg 0,8 U/kg Puoliintumisaika (tuntia) 25,9 27,0 23,9 11,8 14,0 11,9 Keskiarvo 25,4 12,5 IGlar, glargininsuliini; IDeg, degludekinsuliini Heise et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB11; Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425

12 Degludekinsuliini: farmakodynaaminen profiili tyypin 2 diabeetikoilla vakaassa tilassa Glukoosi-infuusion nopeus (mg/kg/min) IDeg 100 U/ml 0,8 U/kg 1 IDeg 100 U/ml 0,6 U/kg 1 IDeg 100 U/ml 0,4 U/kg 1 IDeg 200 U/ml 0,6 U/kg 2 n=21 n=37 n=16 n=22 0 Päivä 6 Päivä 7 IDeg, degludekinsuliini 1. Heise T ym. Diabetes Obes Metab 2012;14:944 50; 2. Korsatko S ym. Clin Drug Investig 2013;33:515 21

13 Tyypin 1 diabetes, n=54, satunnaistettu, sokkoutettu, rinnakkaisryhmäja yksikeskustutkimus 12 päivän ajalta. Vaihtelevuus mitattiin tasapainotilassa clamp -tutkimuksena päivinä 6, 9 ja 12 Heise et al Diabetes, Obesity and Metabolism 2012)

14 Degludek vs glargin T2DM (Garber AJ Lancet 2012) Aikaisemman insuliinihoidon tilalle degludek + aspart vs glargine + aspart (+ mahd peroraaliset) - sama vaikutus HbA1c:hen mmol/l (NS)suurempi lasku paastoglukoosissa - Hypojen kokonaismäärässä 18% ero - Yöhypoja 25% vähemmän - Vakavissa hypoissa ei eroa - Ei eroa insuliiniannoksissa - Ei merkitsevää eroa painon nousussa (3.6kg vs 4.0kg)

15 Garber Lancet 2012

16 Garber Lancet Hypoglykemiat T2DM-potilailla. A = kaikki, B = yöhypot, C =päiväaikaiset, D = ajallinen jakauma Ero hypoissa esiin 16 vko titraatiovaiheen jälkeen

17 Degludek vs glargin, T1DM (Heller et al. Lancet 2012) Ei eroa HbA1c:ssä Ei eroa paastoglukoosissa Ei eroa kokonaishypoissa Degludekilla 25% vähemmän yöhypoja Ei eroa vakavissa hypoissa (12.3% vs 10.4%) Degludekilla noin 10% pienempi annos (0.35 vs 0.39 U/kg), myös ateriainsuliiniannos 10% pienempi Ei eroa painon nousussa (1.8 kg vs 1.6 kg)

18 Meta-analyysi: Hypoglykemiat ylläpitojaksolla: tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes Vahvistettujen hypoglykemioiden esiintyvyyden muutos degludekinsuliinilla vs. glargininsuliinilla ylläpitojaksolla Varmistetut T2D insuliininaiivit T2D T1D T1D ja T2D 28 % (0,72 [0,58; 0,88])* 25 % (0,75 [0,66; 0,87])* +2 % (1,02 [0,88; 1,19]) 16 % (0,84 [0,75; 0,93])* *tilastollisesti merkitsevä Ratner RE ym. Diabetes Obes Metab 2013; 15:175-84

19 Meta-analyysi: Yölliset hypoglykemiat ylläpitojaksolla: tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes Yöllisten hypoglykemioiden esiintyvyyden muutos degludekinsuliinilla vs. glargininsuliinilla ylläpitojaksolla Yölliset T2D insuliininaiivit T2D T1D T1D ja T2D 49 % (0,51 [0,36; 0,72])* 38 % (0,62 [0,49; 0,78])* 25 % (0,75 [0,60; 0,94])* 32 % (0,68 [0,58; 0,80])* *tilastollisesti merkitsevä Ratner RE ym. Diabetes Obes Metab 2013; 15:175-84

20 Insulin degludec U200 has the same time-action profile as the U100 formulation IDeg serum concentration (pmol/l) Time (hours) IDeg U100 IDeg U200 Values are expressed as geometric means (CV%). Ratios are expressed as ratios of least square means (90% CI) Korsatko et al. Clin Drug Invest 2013;33: Parameter AUC,SS,IDeg (pmol h/l) U ,358 (27) Value U ,805 (33) C max,ss,ideg (pmol/l) 6568 (26) 6065 (37) Duration of action (hours) Ratio of U200:U100 [90% CI] 0.99 [0.91; 1.07] 0.93 [0.84; 1.02]

21 Degludekin suuntaa antavat vaikutuskäyrät. A = ensimmäinen annos, B = steady state Rönnemaa&Ilanne-Parikka, kirjassa Diabetes, Duodecim, 8. painos, e-päivitys 2016

22 T Heise et al

23 Biosimilaari glargiinin = LY Iglar = Abasaglar kehittämisohjelma Identical amino acid sequence and the same pharmaceutical form and strength as Lantus insulin glargine (IGlar) Highly similar to IGlar based on principles of biosimilarity Comprehensive development program to demonstrate similarity at high standards The Totality of Evidence ELEMENT 1 T1DM Phase 3 studies 1 3 ELEMENT 2 T2DM Phase 1 studies 4 6 PK / PD of LY IGlar versus IGlar Preclinical studies Biochemical and physicochemical characterization PD=pharmacodynamic; PK=pharmacokinetic; T1DM=type 1 diabetes mellitus; T2DM=type 2 diabetes mellitus Data from Lilly-BI alliance 1. Blevins et al. ADA 2014: 69-OR; 2. Rosenstock et al. ADA 2014: 64-OR; 3. Deeg et al. ADA 2014: 70-OR; 4. Linnebjerg et al. ADA 2014: 889-P; 5. Zhang et al. ADA 2014: 890-P; 6. Heise et al. ADA 2014: 891-P

24

25 T1DM Blewins et al. Diab Obes Metab 2015

26 T2DM Rosenstock et al. Diab Obes Metab 2015

27 Biosimilaari Abasaglar EMA hyväksyi syksyllä 2014 Tuli apteekkiin 2015 Erityiskorvattavuus alkaen Hinta tällöin 21 % halvempi vs Lantus

28 Biosimilaari glargin-100 MK-1293 (MSD) on bioekvivalentti farmakokinetiikan ja dynamiikan suhteen alkuperäisen kanssa (Palcza et al, ADA abstract 2015). Kliiniset 24 vk noninferiority ja safety trialit tehty, ei vielä julkaistu

29 Glargin 300 U/ml = Toujeo Puoliaika noin 19 tuntia Kokonaisvaikutusaika tuntia Steady-state pitoisuus plasmassa saavutetaan 3 vrk kuluttua x 1/vrk annostelussa Annos-titraukset noin 3 vrk välein Flexible dosing = pistosajankohdan vaihtelu ± 3 t mahdollista Apteekkiin syksyllä alkaen erityiskorvattava

30 Glargin-300 U/ml ja Glargin-100 U/ml keskeiset erot Volyymi 1:3, väkevyys 3:1 Gla-300:lla on pienempi injektiovolyymi vs Gla-100 This image cannot currently be displayed. Sama yksikkö määrä Gla-100 Gla-300 Gla-300 muodostaa ihon alle pienemmän mikrosaostuman Mikrosaostuman pienempi pinta-ala Gla-300 mikrosaostumasta insuliini vapautuu hitaammin Gla-100 Gla-300 Gla-300:lla on erilainen PK/PD profiili kuin Gla-100:lla Gla-300 ja Gla- 100 eivät ole keskenään bioekvivalentteja Gla-300:n verenkierrossa oleva aktiivinen metaboliitti on sama kuin Gla-100:lla (M1) 30 Dailey G, Lavernia F. Diabetes Obes Metab Jul 3. doi: /dom [Epub ahead of print]; Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38: Toujeo, valmisteyhteenveto

31 Becker Diabetes Care 2015 T1DM-potilaat Gla300:lla GIR/24t 27% ja GIR/36t 15% pienempi

32 EDITION tyypin 2 diabetestutkimusten meta-analyysi : HbA1c 6 kk kohdalla 8.75 Keskiarvo ± SE HbA1c, % EDITION T2DM meta-analyysi Muutoksen ero : 0.00 (-0.08 to 0.07) % Gla-300 Gla kk 2 kk 6 kk Perusinsuliiniannos nousi molemmissa ryhmissä Vuorokausiannos oli 12% suurempi Gla-300:lla 6 kk kohdalla (0,85 yks/kg Gla-300 vs. 0,75 yks/kg Gla-100) Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: , 2015

33 EDITION T2DM meta-analyysi Keskimääräinen painonmuutos 6 kk aikana Keskiarvo ± SE painon muutos lähtötilanteesta (kg) 1.0 Gla-300 Gla LS keskimääräinen ero (95% CI) ryhmien välillä: 0.28 ( 0.55 to 0.01) kg; P= Baseline W2 W4 W8 W12 M4 M6 6 kk kohdalla Gla-300 Gla-100 Keskimääräinen [SE] muutos, kg 0,51 [0.10] 0,79 [0.10] Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: , 2015

34 EDITION T2DM meta-analyysi Kumulatiivinen hypoglykemioiden määrä 6 kk aikana Todennetut ( 3.9 mmol/l) ja vakavat hypotapahtumat Yölliset hypoglykemiat (00:00 05:59) Koko vuorokauden hypoglykemiat (24 h) 3 Gla-300 Gla Gla-300 Gla Maintenance Time, weeks Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Hypoja / potilasvuosi RR (95% CI)vs Gla (0.57 to 0.84) 0.86 (0.77 to 0.97) P arvo % % Time, weeks Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: , 2015

35 EDITION T2DM meta-analyysi Hypoglykemiat: Esiintyvyys vuorokauden aikana Yölliset (00:00 to 05:59) 70% 60% U300 Gla-300 U100 Gla % 40% 30% 20% 10% 0% to 4 4 to 6 6 to 8 8 to to to to to to to to 24 Insuliini annosteltiin iltaisin aikana ennen illallista nukkumaanmenoon joka ilta samaan aikaan Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: , 2015

36 T1DM Gla-300 vs Gla-100. Insuliiniannos, paino, HbA1c. (Home P Diabetes Care 2015) Perusinsuliiniannos 6 kk kohdalla 0.47 vs 0.40 U/kg (17.5% ero) Painon nousu 6 kk kohdalla 0.5 kg vs 1.0 kg

37 T1DM Gla-300 vs Gla-100 hypoglykemiat (Home P et Diab Care 2015) 70mg/dl = 3.9 mmol/l; 54 mg/dl = 3.0 mmol/l

38 Glargin 300 u/ml suuntaa antavat vaikutuskäyrät: A = ensimmäinen annos, B = steady state Rönnemaa&Ilanne-Parikka, kirjassa Diabetes, Duodecim, 8. painos, e-päivitys 2016

39 Perusinsuliinin vaihto uusiin Hyvin tarkka vs-seuranta ensimmäisten viikkojen aikana Degludek: pääsääntö: jatketaan aluksi aiemmalla annoksella, korjataan alkupäivien korkeita vs tarvittaessa pikainsuliinilla. Usein annosta voidaan vähentää n. 10% aiemmasta. T1DM potilailla, joilla perusins. x 2/vrk tai HbA1c < 8.0%, vähennetään aiempaa yksikkömäärää noin 10-20%. Glargine-300: jos aiemmin perusins. x 1/vrk, yksikkömäärä ennallaan; jos perusins. x 2/vrk, vähennä annosta 20%. Yleensä tarpeen nostaa vähitellen annosta aiempaa perusinsuliinimäärää suuremmaksi 10-15%.

40 PEG-lispro (BIL) Lispro liitetty PEG (polyetylenglykoli)-molekyyliin hydrodynaaminen tilavuus suuri (~ albumiini) Maksaselektiivinen (verrattuna muihin insuliineihin vaikutus maksaan 2-4-kertainen verrattuna lihas- ja rasvakudokseen) T ½ 2-3 vrk, vaikutusaika > 36 t, tasainen Pitkä vaikutusaika perustuu hitaaseen imeytymiseen (lymfateitse) ja hitaaseen eliminaatioon Vaikutuksen variabiliteetti pieni (T2DM-potilailla 2 eri päivänä paastogluk 14% ja 8 aikapisteen glukoosi-auc 27%, Sinha et al Diab Obes Metab 2014))

41 PEGyloitu lispro = LY : Engineered to be large in size

42 Hypothesis: the large size of BIL influences distribution and activity Large size of BIL may reduce peripheral but not hepatic distribution and activity 1,2 1. Beals JM et al. Diabetologia 2012;55(Suppl):abs 42; 2. Beals JM et al. Oral presentation 42 presented at EASD, 2012; 3. Braet F, Wisse E. Comp Hepatol 2002;1:1-17

43 PEG-lispro vs glargin, tyypin 1 diabetes H Lunt EASD 2015

44 PEG-lispro vs glargin, tyypin 2 diabetes C Trescoli EASD 2015

45 PEG-lispro vs glargin, tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes (5 tutkimusta yhdistettynä) M Marre EASD 2015

48 Lilly Ends Basal Insulin Peglispro Development Program INDIANAPOLIS, Dec. 4, 2015 /PRNewswire/ -- Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) today announced that it will cease development of basal insulin peglispro (BIL), a potential treatment for type 1 and type 2 diabetes, in order to focus research and development efforts on other assets in its portfolio and pipeline. In February, Lilly announced it was delaying regulatory submission in order to better understand and characterize the potential effects, if any, of changes in liver fat observed with BIL treatment compared with insulin glargine treatment in the Phase 3 IMAGINE trials. No drug-induced liver impairment or Hy's Law cases were observed in the IMAGINE clinical development program of more than 6,000 patients with type 1 and type 2 diabetes treated for up to 18 months (approximately 3,900 patients treated with BIL). Over the past several months, Lilly engaged with regulatory authorities and other external experts to assess potential development plans for BIL that could provide additional clarity on the liver fat data observed in the IMAGINE trials. The decision to stop the program was informed by these conversations - and not by any new safety signals - and was ultimately driven by the decision to focus research and development efforts on other potential treatments.

49 Ajankohtaista pikainsuliineista Lispro 200 U/ml: Bioekvivalenttisuus 100 U/ml kanssa saavutettu tekemällä puskuriliuos- ja sinkkipitoisuusmuutoksia Ultranopeavaikutteiset: - Faster aspart faasin 3 tutkimukset tehty, myyntilupahakemus jätetty joulukuussa 2015, mahdollisesti tulossa apteekkiin v Biochaperone lispro: faasi 1-2 -vaiheessa

50 Pharmacokinetic Profiles: Linear (Mean ± SE Data) and Semi-Log Scales De la Pena et al Clin Pharm Drug Dev 2015 h=hour; IRI=Immunoreactive Insulin; SE=Standard Error; U=Units

51

52

53

54 Faster aspart, Novon tiedote kevät 2015 faasin 3 tutkimuksista 1143 T1DM-potilasta jaettu 3 ryhmään, 52 viikon tutkimus, lähtö-hba1c 7.6% A. Faster asp ennen aterioita HbA1c laski 0.32% B. Aspart ennen aterioita HbA1c laski 0.17% C. Faster asp aterioiden jälkeen HbA1c laski 0.13% A vs B signifikantti, B vs C ei eroa

55 Suomessa apteekissa olevat pitkä/ylipitkävaikutteiset insuliinit Vaikuttava aine Valmisteen nimi Väkevyys Pakkaus Hinta per yksikkö, snt NPH Protaphane esit. 100 u/ml 5x3 ml 2,70 NPH Protaphane amp 100 u/ml 5x3 ml 2.23 NPH Humulin NPH esit. 100 u/ml 5x3 ml 2,70 NPH Insuman basal esit 100 u/ml 5x3 ml 2,70 Glargin Lantus esit/amp 100 u/ml 5x3 ml 4,75 Glargin Abasaglar esit/amp 100 u/ml 5x3 ml 3,73 Glargin Lantus 100 u/ml 1x10ml 5,53 Glargin 300 Toujeo esit. 300 u/ml 5x1.5 ml 4,40 Detemir Levemir, esit./amp 100 u/ml 5x3 ml 4,80 Detemir Levemir 100 u/ml 10x3 ml 4,60 Naudanins. Hypurin B L 100 u/ml 1x10ml 7,38 Degludec Tresiba esit./amp 100 u/ml 5x3 ml 8,19 Degludec Tresiba esit. 200 u/ml 3x3 ml 8,11 Huom. Toujeo-yksikön teho on 10-15% pienempi kuin Lantus-yksikön ja Tresiba-yksikön teho on noin 10% suurempi kuin Lantus-yksikön teho.

56 Yhteenveto Sekä degludek että glargin-300 ovat erityisesti yöhypojen kannalta parempia kuin glargin-100 T2DM-potilailla (degludek selvemmin myös T1DM-potilailla). Molemmilla on tasainen 24 t vaikutus x 1/vrk pistettynä Biosimilaari glargine-100 (Abasaglar): vaikutus ei eroa alkuperäisestä Maksaselektiivinen PEG-lispro oli lupaava (HbA1c:n suhteen parempi kuin glargine), mutta maksan rasvoittumisen takia kehitystyö lopetettu Faster aspart on lupaava uusi pikainsuliini

57 Kiitos mielenkiinnosta!