Adaptiiviset lääkekokeet. Lääketieteellisen tutkimusetiikan seminaari Olli Tenhunen FIMEA, OYS/syöpätaudit ja hematologia

Transkriptio

1 Adaptiiviset lääkekokeet Lääketieteellisen tutkimusetiikan seminaari Olli Tenhunen FIMEA, OYS/syöpätaudit ja hematologia

2 2

3 Sisältöä Määritelmät Adaptiivisten tutkimusten keskeiset adaptaatiot : välianalyysit (tutkimuksen/haaran keskeyttäminen), otoskoon muuttaminen, päätemuuttujan vaihtaminen, asetelman (superior vs. inferior) vaihtaminen, randomisaation/randomisaatiosuhteen muuttaminen, annoksen muuttaminen Integroidut faasi II/III ja saumattomat tutkimukset Adaptiivisia lähestymistapoja hyödyntävät uudet tutkimustyypit - Master protocol tutkimukset (basket trials, umbrella trials, platform trials) ja biomarkkeriohjatut tutkimukset Esimerkkejä ja regulatorisia pohdintoja 3

4 Määritelmät Wikipedia: An adaptive clinical trial is a clinical trial that evaluates a medical device or treatment by observing participant outcomes (and possibly other measures, such as side-effects) on a prescribed schedule, and modifying parameters of the trial protocol in accord with those observations. The adaptation process generally continues throughout the trial, as prescribed in the trial protocol. FDA: a study that includes a prospectively planned opportunity for modification of one or more specified aspects of the study design and hypotheses based on analysis of data (usually interim data) from subjects in the study PhRMA Working Group: a clinical trial design that uses accumulating data to decide how to modify aspects of the study as it continues, without undermining the validity and integrity of the trial EMA: A study design is called adaptive if statistical methodology allows the modification of a design element (e.g. sample-size, randomisation ratio, number of treatment arms) at an interim analysis with full control of the type I error 4

5 Välianalyysit ja tutkimuksen keskeyttäminen Interim-analyysit eivät ole uusi ilmiö Oleellista: välianalyysin tulosten luotettavuus ja vaikutus tutkimukseen jatkossa ( integrity, dissemination of interim results ) arvioitava, onko välianalyysin tarve perusteltu, onko asialla riippumaton DMC etc., analyysien määrä jne. Tutkimuksen keskeyttäminen for futility tietyssä mielessä ongelmattomampaa kuin for superiority Aikainen keskeyttäminen voi johtaa siihen, että kaikki riittävä data saadaan jo aiemmin, mutta toisaalta pitkäaikaisdata saattaa jäädä puuttumaan myös toissijaisilla päätemuuttujilla voi olla merkitystä, safety data base etc Myös tietty tutkimushaara voidaan keskeyttää 5

6 Otoskoon muuttaminen Toisinaan tieto hoitovaikutuksesta on tutkimusta suunniteltaessa siinä määrin vähäistä, että otoskoon muuttaminen voi tutkimuksen aikana olla perusteltua Tutkimuksen tulokset eivät saisi vaikuttaa siihen, mitä pidetään kliinisesti relevanttina hoitovaikutuksena Tyypin I virheen hallintamenetelmät määriteltävä ennalta 6

7 Randomisaation muuttaminen Randomisaatiosuhteen muutos esim. 2:1 3:1 periaatteessa mahdollista, jos ajatellaan, että tilastollinen voima säilyy Play-the-winner, outcome-adaptive randomisation Hoitohaarojen välinen epätasapaino voi johtaa siihen, että tutkimuksen koko kasvaa ja kesto pitenee Harhan mahdollisuus, jos ennusteessa tapahtuu ajan myötä paranemista Jos aktiivinen vertailuhoito, on periaatteessa riski, että isompi osa tutkittavista voi saada huonompaa hoitoa 7

8 Tutkimusasetelman ja päätemuuttujan vaihtaminen Tutkimus voidaan suunnitella ennalta siten, että superiority tai noninferiority ovat hyväksyttäviä tuloksia Välianalyysi voi osoittaa non-inferiorityn voi syntyä ajatus, että tutkimusta jatkettaisiin siten, että voitaisiinkin osoittaa paremmuus Vrt. havainnon vahvistaminen toisessa tutkimuksessa ja metaanalyysi näistä Superiority-asetelmaa ei voi kääntää non-inferiority-asetelmaksi Ensisijaisen päätemuuttujan vaihto tai modifiointi ongelmallista tutkimusta suunniteltaessa pitäisi olla tieto siitä, mikä on kliinisesti relevantti päätemuuttuja 8

9 Master protocol trials Adaptiivisia tutkimuksia voidaan tehdä eri faaseissa voivat olla satunnaistettuja tai satunnaistamattomia Ns. Master protocol trialit ja biomarkkeriohjatut tutkimukset yleistyvät erityisesti syöpälääkkeiden kohdalla ja hyödyntävät adaptiivisia lähestymistapoja esim. hoitohaarojen lisääminen etc. Woodcock J, LaVange LM. N Engl J Med 2017;377:

10 Sateenvarjo- ja koritutkimukset Woodcock J, LaVange LM. N Engl J Med 2017;377:

11 Koritutkimus 11

12 Koritutkimus 12

13 Randomoitu sateenvarjotutkimus 13

14 Platform-tutkimus Woodcock J, LaVange LM. N Engl J Med 2017;377:

15 Woodcock J, LaVange LM. N Engl J Med 2017;377:

16 Integroidut tutkimukset ja saumattomat tutkimukset Integroituja faasi I/II tai faasi II/III tutkimuksia tehty jo pitkään Käytännössä faasi II/III tutkimus on usein suunniteltu kuten faasi III, mutta mukana interim phase II look, jolloin katsotaan, onko lääke tarpeeksi aktiivinen, jotta rekrytointia jatketaan faasin III otoskokoon saakka Faasin II populaatio siis mukana faasin III populaatiossa ja sen analyysissä Syövän hoidossa esim. ORR ja PFS käyttökelpoisia faasin II päätemuuttujia ja saadaan nopeammin kuin OS Etuna feasibility, nopeus etc. haittana se, että faasi III trialia ei varsinaisesti suunnitella faasin II havaintojen perusteella vaan perustuu oletuksiin 16

17 Seamless trials 17

18 PRIME Tomas Salmonson, MPA 18

19 Yhteenvetoa Adaptiiviset tutkimukset voivat nopeuttaa lääkekehitystä ja auttaa lääkkeen/indikaation kohdentamisessa lääkkeestä hyötyviin potilaisiin Adaptiiviset tutkimukset vaativat huolellista (tilastollista/metodista) suunnittelua ja koordinaatiota Tulkinta ja johtopäätösten teko viranomaisen kannalta voi olla vaikeampaa 19