Infliximabi- infuusioiden akuuttien haittavaikutusten esto asetyylisalisyylihapolla lapsipotilaiden IBD- ja reumasairauksien hoidossa

Transkriptio

1 Infliximabi- infuusioiden akuuttien haittavaikutusten esto asetyylisalisyylihapolla lapsipotilaiden IBD- ja reumasairauksien hoidossa Anssi Hämäläinen, lääketieteen kandidaatti Opiskelijanumero: Helsinki Tutkielma Ohjaaja: Kaija- Leena Kolho, dosentti, lasten gastroenterologian erikoislääkäri Helsingin yliopisto Lääketieteellinen tiedekunta

2 i HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITET Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion Faculty Lääketieteellinen tiedekunta Laitos Institution Department Lastentaudit Tekijä Författare Author Anssi Hämäläinen Työn nimi Arbetets titel Title Infliximabi- infuusioiden akuuttien haittavaikutusten esto asetyylisalisyylihapolla lapsipotilaiden IBD- ja reumasairauksien hoidossa Oppiaine Läroämne Subject Työn laji Arbetets art Level Tutkielma Tiivistelmä Referat Abstract Aika Datum Month and year 09/2010 Sivumäärä - Sidoantal - Number of pages 25 IBD- ja reumasairaudet ovat elämänlaatua merkittävästi heikentäviä, kroonisia tulehduksellisia sairauksia, joiden keskivaikeiden ja vakavien muotojen hoidossa suoneen annettava biologinen TNF- alfa - tulehdustekijän vasta- aine infliksimabi (Remicade ) on vankassa asemassa. Infliksimabin hyvän tehon kääntöpuolena esiintyy yleisesti haittoja, joista infuusion aikana tai pian sen jälkeen ilmenevät allergistyyppiset reaktiot ovat hoitoa hankaloittava ja jopa vaarallinen alaluokka. Infuusioreaktioiden estoon ei nykyisellään ole todistettavasti tehokkaita keinoja. Parasetamoli ja setiritsiini osoittautuivat tässä käyttötarkoituksessa tehottomiksi. HUS:n Lasten ja nuorten sairaalassa aloitettiin hoitokokeilu asetosalisyylihapolla (ASA; Disperin ), annosteltuna painonmukaisesti per os, päämääränä selvittää prospektiivisesti ASA:n käyttömahdollisuudet infuusioreaktioiden ehkäisyssä. Tämän tutkielman aineisto kerättiin esilääkekokeilun alun ja välisellä ajalla (yhteensä 67 viikkoa) infliksimabi- infuusiossa Lasten ja nuorten sairaalan osasto 2:lla käyneiden IBD- ja reumapotilaiden asiakirjoista. Vain 1 (0,2 %) ASA:n kanssa annetuista infuusioista johti infuusioreaktioon kun aiemmin parasetamolin ja setiritsiinin kanssa todettiin 11 (2,9 %) reaktiota. GraphPad Prism 5 - ohjelmistolla tehdyn tilastoanalyysin perusteella tulokset osoittavat ASA:n olevan erittäin lupaava infuusioreaktioiden estolääke. (149 sanaa) Avainsanat Nyckelord Keywords Inflammatory bowel disease, juvenile rheumatoid arthritis, pediatrics, infliximab, infusion reactions, premedication Säilytyspaikka Förvaringställe Where deposited Muita tietoja Övriga uppgifter Additional information

3 ii 1 Johdanto IBD- ja reumasairauksien hoito Infliksimabi (Remicade ) Infuusioreaktiot infliksimabihoidossa Aineisto ja menetelmät Tulokset Pohdinta Lähteet... 22

4 1 1 Johdanto Tulehdukselliset suolistosairaudet (IBD- taudit), joiden yleisimmät ilmenemismuodot ovat Crohnin tauti ja colitis ulcerosa, ovat yleistymässä olevia sairauksia, jotka ilmenevät erityisesti nuorten aikuisten sairauksina puhjeten useimmiten vuoden iässä. Alle 18- vuotiailla IBD- tautien insidenssi on lähes kaksinkertaistunut Suomessa vuosina (1) ja tällä hetkellä Suomessa on Kelan tilastotietojen mukaan noin 1500 alle 18- vuotiasta IBD- potilasta. IBD- tautien etiologia on pitkälti selvittämättä. Vallitsevan teorian mukaan jokin tuntematon ympäristötekijä aiheuttaa geneettisesti alttiilla ihmisellä suolen limakalvon herkistymisen suoliston normaaliflooralle. Geneettisistä tekijöistä vahva yhteys IBD- sairauksien syntyyn on havaittu esimerkiksi NOD2/CARD15 - geenillä(2,3), jonka proteiinituote toimii bakteeripatogeenien tunnistamisessa. Mutanttialleelin suhteen heterotsygoottisen tai homotsygoottisen ihmisen riski saada Crohnin tauti on arvioitu 2-4 tai jopa 20 kertaiseksi(3,4) ja tämä polymorfismi on yhteydessä myös Crohnin taudin lapsuudenaikaiseen puhkeamiseen(5). Epidemiologisesti tunnistettuja patogeneesiin liittyviä ympäristötekijöitä ovat ainakin korkea sosioekonominen status, ruokavalio, stressi, lääkkeet, tupakointi ja mikrobit(6), joista erityisesti sosioekonomisen statuksen ja sen mukanaan tuomien tekijöiden vaikutus tukee teoriaa, jonka mukaan moderni, hygieeninen elämäntapa altistaa tulehduksellisille suolistosairauksille(7). IBD- taudit muistuttavat usein kliiniseltä kuvaltaan toisiaan varsinkin nuorilla ja joskus tarkan erotusdiagnoosin tekeminen on vaikeaa: joissain tapauksissa diagnoosin tarkentuminen voi vaatia useiden vuosien seurannan. Nykyisin taudinkuvaa pidetään luokittelemattomana 7-10 %:ssa tapauksista. Kliinisen kokemuksen mukaan jopa tautityypin sisällä esiintyy runsaasti eroavaisuuksia taudinkuvassa ja vasteessa eri hoitoihin. Perinteisesti ajatellaan Crohnin taudin olevan koko ruuansulatuskanavan transmuraalinen sairaus, kun taas colitis ulcerosa ilmenee paksusuolen ei-

5 2 transmuraalisena tulehduksena. Kummankin sairauden tyyppioireita ovat löysät ulosteet, veriripuli, tihentynyt ulostamistarve ja ulostuspakko yhdistyneinä vatsa- ja ulostamiskipuihin. Tämän lisäksi Crohnin taudissa ilmenee muun muassa syömiseen liittyvää kipua, kuumepiikkejä, suuontelon haavaumia, laihtumista ja pituuskasvun hidastumista, fistulointia, striktuuroita ja nivelongelmia(8). Molempiin sairauksiin liittyy myös lisääntynyt suolistoyövän riski(9,10). IBD- taudit heikentävät selvästi potilaan koettua elämänlaatua. Nykyisellään IBD- sairaudet eivät ole parannettavissa, mutta asianmukaisella hoidolla voidaan lievittää oireita ja osalla potilaista indusoida ja ylläpitää remissiota. Myös spontaaneja remissioita esiintyy. Crohnin tautia sairastavilla lapsilla on tehty vain vähän taudin pitkäaikaista kulkua selvittäviä tutkimuksia. Kokemuksen perusteella on kuitenkin selvää, että useimmilla tauti ilmenee aktiivisten ja inaktiivisten vaiheiden vuorotteluna, taudin fenotyyppi saattaa muuttua ajan kuluessa tulehduksellisesta strikturoivaan tai penetroivaan ja että suurin osa Crohnin tautia sairastavista joutuu jossain vaiheessa elämäänsä leikkaushoitoon. Lasten ulseratiivisen koliitin taudinkulun on senkin todettu noudattavan likimäärin 90 %:lla potilaista tyypillistä aktiivisuudeltaan vaihtelevaa kulkua. Noin 10 %:lla sairaus on hallitsemattoman agressiivinen, johtaen kolektomiaan jopa vain vuoden kuluessa diagnoosin tekemisestä(11). Osa potilaista menee lyhyen sairastamisen jälkeen pitkäaikaiseen remissioon (remissiossa 18 % 5 vuoden ja 10 % 25 vuoden kohdalla)(11). Lukuja saattaa vääristää ulseratiivisen koliitin diagnosoimisen vaikeus, eritoten kun sairastamisjakso on lyhyt. Noin 25 % kaikista IBD- potilaista on lapsia tai nuoria(4). Usein IBD- sairaudet vaikuttavat olevan lapsilla aggressiivisempia kuin aikuisilla. Colitis ulcerosaa sairastavilla lapsilla on jopa kolme kertaa useammin laajalle levinnyttä tulehdusaktiivisuutta verrattuna aikuisiin: lapsilla pankoliittia esiintyy %:lla, kun aikuisilla luku on %(12). Myös Crohnin taudissa pankoliitti on lapsilla yleisempi kuin aikuisilla ja toisaalta lapsilla tauti rajoittuu aikuisia harvemmin ohutsuolen alueelle. Lisäksi, joidenkin lähteiden mukaan lapsilla on aikuispotilaita pienempi

6 kerta- annostelu aiheuttaisi merkittävää vahinkoa, mistä ei tämänkään tutkimuksen aikana nähty viitteitä. 22 Kaiken kaikkiaan tutkimuksemme osoittaa, että asetosalisyylihappo (Disperin ) on te- hokas ja turvallinen esilääke infliksimabin aiheuttamien infuusioreaktioiden ehkäisyssä. Lähteet (1) Turunen P, Kolho KL, Auvinen A, Iltanen S, Huhtala H, Ashorn M. Incidence of in- flammatory bowel disease in Finnish children, Inflamm.Bowel Dis. 2006;12(8): (2) Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, et al. Association of NOD2 leucine- rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001;411(6837): (3) Bonen DK, Cho JH. The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2003;124(2): (4) Mamula P, Markowitz JE, Baldassano RN. Pediatric Inflammatory Bowel Disease. : Springer; (5) Gazouli M, Pachoula I, Panayotou I, Mantzaris G, Chrousos G, Anagnou NP, et al. NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood- onset of Crohn's disease. World J.Gastroenterol. 2010;16(14): (6) Danese S, Sans M, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: the role of environmental factors. Autoimmun.Rev. 2004;3(5): (7) Okada H, Kuhn C, Feillet H, Bach JF. The 'hygiene hypothesis' for autoimmune and allergic diseases: an update. Clin.Exp.Immunol. 2010;160(1):1-9. (8) Kolho K. Nuoren tulehduksellinen suolistosairaus. Suomen lääkärilehti - Finlands läkartidning 2008;63(50): (9) Xie J, Itzkowitz SH. Cancer in inflammatory bowel disease. World J.Gastroenterol. 2008;14(3):

7 (10) Zisman TL, Rubin DT. Colorectal cancer and dysplasia in inflammatory bowel dis- ease. World J.Gastroenterol. 2008;14(17): (11) Su C. Outcomes of placebo therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm.Bowel Dis. 2006;12(4): (12) Rogler G. Is inflammatory bowel disease more severe when it appears at younger ages? Digestion 2010;81(4): (13) Cassidy J, Petty R, Laxer R, Lindsley C. Textbook of Pediatric Rheumatology. 5th edition ed.: Elsevier Saunders; (14) Chang HJ, Burke AE, Glass RM. Juvenile Idiopathic Arthritis. JAMA 2010;303(13):1328. (15) Virta L, Helenius H, Klaukka T. Lastenreuma yleistyy Suomessa. Suomen lääkärileh- ti - Finlands läkartidning 2008;63(35): (16) Leirisalo- Repo M, Hämäläinen M, Moilanen E. Reumataudit. 3rd edition ed.: Duo- decim; (17) Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and es- tablished and evolving therapies. Lancet 2007;369(9573): (18) U.S. Food and Drug Administration (FDA). Infliximab Product Approval Information - Licensing Action (19) The European Agency for the Evaluation of Medicine Products. EMEA Public Statement on Infliximab (REMICADE) (20) Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ. A short- term study of chimeric monoclo- nal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn s disease. Crohn s Disease ca2 Study Group. N Engl J Med 1997;337: (21) Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002;359(9317): (22) Hyams J, Crandall W, Kugathasan S, Griffiths A, Olson A, Johanns J, et al. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate- to- severe Crohn's disease in children. Gastroenterology 2007;132(3): (23) Hyams JS, Lerer T, Griffiths A, Pfefferkorn M, Kugathasan S, Evans J, et al. Long- term outcome of maintenance infliximab therapy in children with Crohn's disease. In- flamm.bowel Dis. 2009;15(6): (24) Willert RP, Lawrance IC. Use of infliximab in the prevention and delay of colecto- my in severe steroid dependant and refractory ulcerative colitis. World J.Gastroenterol. 2008;14(16):

8 (25) Regueiro M, Schraut W, Baidoo L, Kip KE, Sepulveda AR, Pesci M, et al. Infliximab prevents Crohn's disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology 2009;136(2): e1. (26) Takahashi S, Takagi S, Shiga H, Umemura K, Endo K, Kakuta Y, et al. Scheduled maintenance therapy with infliximab improves the prognosis of Crohn's disease: a sin- gle center prospective cohort study in Japan. Tohoku J.Exp.Med. 2010;220(3): (27) Ilowite NT. Update on biologics in juvenile idiopathic arthritis. Curr.Opin.Rheumatol. 2008;20(5): (28) Lahdenne P, Vahasalo P, Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study. Ann.Rheum.Dis. 2003;62(3): (29) Levalampi T, Honkanen V, Lahdenne P, Nieminen R, Hakala M, Moilanen E. Effects of infliximab on cytokines, myeloperoxidase, and soluble adhesion molecules in pa- tients with juvenile idiopathic arthritis. Scand.J.Rheumatol. 2007;36(3): (30) Foeldvari I, Nielsen S, Kummerle- Deschner J, Espada G, Horneff G, Bica B, et al. Tumor necrosis factor- alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritis- associated uveitis refractory to second- line agents: results of a multinational survey. J.Rheumatol. 2007;34(5): (31) Thavarajah K, Wu P, Rhew EJ, Yeldandi AK, Kamp DW. Pulmonary complications of tumor necrosis factor- targeted therapy. Respir.Med. 2009;103(5): (32) Gomez- Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M, Biobadaser Group. Risk of tubercu- losis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete pre- vention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum. 2007;57(5): (33) Borras- Blasco J, Navarro- Ruiz A, Borras C, Castera E. Adverse cutaneous reactions induced by TNF- alpha antagonist therapy. South.Med.J. 2009;102(11): (34) Stephens MC, Shepanski MA, Mamula P, Markowitz JE, Brown KA, Baldassano RN. Safety and steroid- sparing experience using infliximab for Crohn's disease at a pediatric inflammatory bowel disease center. Am.J.Gastroenterol. 2003;98(1): (35) Delabaye I, De Keyser F, the REMITRACT study group. 74- Week Follow- Up of Safe- ty of Infliximab in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis. Arthritis Res.Ther. 2010;12(3):R121. (36) Crandall WV, Mackner LM. Infusion reactions to infliximab in children and adoles- cents: frequency, outcome and a predictive model. Aliment.Pharmacol.Ther. 2003;17(1): (37) Kolho KL, Ruuska T, Savilahti E. Severe adverse reactions to Infliximab therapy are common in young children with inflammatory bowel disease. Acta Paediatr. 2007;96(1):

9 (38) Cheifetz A, Smedley M, Martin S, Reiter M, Leone G, Mayer L, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am.J.Gastroenterol. 2003;98(6): (39) Hoentjen F, van Bodegraven AA. Safety of anti- tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease. World J.Gastroenterol. 2009;15(17): (40) Centocor Ortho Biotech Inc. REMICADE (infliximab) current prescribing infor- mation (41) Abbot Laboratories. Prescribing information for Humira (adalimumab) (42) Cheifetz A, Mayer L. Monoclonal antibodies, immunogenicity, and associated infu- sion reactions. Mt.Sinai J.Med. 2005;72(4): (43) Mayer L, Young Y. Infusion reactions and their management. Gastroenter- ol.clin.north Am. 2006;35(4): (44) Lahdenne P, Wikstrom AM, Aalto K, Kolho KL. Prevention of acute adverse events related to infliximab infusions in pediatric patients. Arthritis Care.Res.(Hoboken) 2010;62(6): (45) Jacobstein DA, Markowitz JE, Kirschner BS, Ferry G, Cohen SA, Gold BD, et al. Pre- medication and infusion reactions with infliximab: results from a pediatric inflammato- ry bowel disease consortium. Inflamm.Bowel Dis. 2005;11(5): (46) Augustsson J, Eksborg S, Ernestam S, Gullstrom E, van Vollenhoven R. Low- dose glucocorticoid therapy decreases risk for treatment- limiting infusion reaction to inflix- imab in patients with rheumatoid arthritis. Ann.Rheum.Dis. 2007;66(11): (47) Kapetanovic MC, Larsson L, Truedsson L, Sturfelt G, Saxne T, Geborek P. Predictors of infusion reactions during infliximab treatment in patients with arthritis. Arthritis Res.Ther. 2006;8(4):R131. (48) Becker M, Rose CD, McIlvain- Simpson G. Niacin- like reaction to infliximab infusion in systemic juvenile rheumatoid arthritis. J.Rheumatol. 2004;31(12): (49) Babu KS, Salvi SS. Aspirin and asthma. Chest 2000 Nov;118(5):