Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP1A2) Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP2B6) Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP2C19)

Transkriptio

1

2 GEENITESTIEN TULOKSET Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP12) CYP12 on maksaentsyymi, joka osallistuu muun muassa useiden lääkkeiden, kofeiinin ja prokarsinogeenien aineenvaihduntaan. Tupakointi, useat lääkkeet ja muut altisteet indusoivat entsyymin tuotantoa. CYP12:ssa esiintyy jonkin verran geneettistä vaihtelua, jonka seurauksena entsyymin toiminta tai indusoituvuus voi olla yksilöllisesti poikkeavaa. Vaihtelu vaikuttaa joidenkin lääkkeiden tehoon, mutta ympäristö- ja lääkealtisteiden merkitys lienee kuitenkin genotyyppiä suurempi. NORML HIGH Herkkä indusoituvuus *1F/*1F YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 5 / 5 geenikohtaa (SNP). LOW Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP26) CYP26 on maksaentsyymi, joka osallistuu muun muassa HIVja syöpälääkkeiden sekä bupropionin aineenvaihduntaan. Entsyymin toiminnassa esiintyy geneettistä vaihtelua, mutta vaihtelun yhteydestä lääkeaineenvaihduntaan ei ole vielä yhdenmukaista tieteellistä näyttöä. Tiettyjen HIV-lääkkeiden osalta näyttö on vahvinta. Normaali metabolia *1/*1 NORML DECRESED YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 3 / 3 geenikohtaa (SNP). Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP2C19) CYP2C19 on maksaentsyymi, joka osallistuu useiden lääkkeiden aineenvaihduntaan. Sen metaboloimiin lääkkeisiin kuuluu mm. psyyken- ja happosalpaajalääkkeitä, ja yhtenä tärkeimmistä verihiutaleiden yhteentakertumista ja siten valtimotukoksia estävä klopidogreeli. CYP2C19:ssä esiintyy geneettistä vaihtelua, minkä seurauksena entsyymin toiminta voi olla yksilössä nopeutunutta tai hidastunutta. Tämä vaikuttaa eri lääkkeiden tehoon joko voimistavasti tai heikentävästi. Genotyyppien esiintyvyydet eri populaatioissa riippuvat etnisestä taustasta, ja vaihtelevat CYP2C19:llä muutamasta prosentista jopa puoleen koko väestöstä. PM LPM IM LIM NM RM UM IM Osittain pienentynyt metabolianopeus IM Intermediate Metabolizer *1/* YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 10 / 10 geenikohtaa (SNP). Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP2C9) CYP2C9 on maksaentsyymi, joka osallistuu useiden lääkkeiden, muiden muassa varfariini ja fenytoiini, aineenvaihduntaan. CYP2C9:ssä esiintyy geneettistä vaihtelua, minkä seurauksena entsyymin toiminta voi olla yksilössä hidastunutta. Tämä vaikuttaa joidenkin lääkkeiden tehoon voimistavasti. CYP2C9-geenin alleelit *2 ja *3 ovat muuntuneista alleeleista yleisimmät ja toiminnallisesti tärkeimmät ja niiden on todettu liittyvän alentuneeseen entsyymiaktiviteettiin, hitaaseen metaboliaan ja sitä kautta keskimääräistä pienempään lääkeannokseen. NM Normaali metabolianopeus NM Normal Metabolizer *1/* PM LPM IM LIM YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 6 / 6 geenikohtaa (SNP). NM

3 Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP2D6) CYP2D6 on maksaentsyymi, joka osallistuu useiden lääkkeiden aineenvaihduntaan. Sen metaboloimiin lääkkeisiin kuuluu mm. mieliala- ja kipulääkkeitä. CYP2D6:ssa esiintyy geneettistä vaihtelua, minkä seurauksena entsyymin toiminta voi olla yksilössä nopeutunutta tai hidastunutta. Tämä vaikuttaa eri lääkkeiden tehoon joko voimistavasti tai heikentävästi, minkä takia lääkkeiden annostarve on erilainen yksilöiden välillä. UM Suurentunut metabolianopeus UM Ultrarapid Metabolizer (*1/*2)x PM IM NM YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 13 / 13 geenikohtaa (SNP). UM Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP34) CYP34 on maksaentsyymi, jonka kautta metaboloituvien lääkkeiden määrä on suurempi kuin minkään muun ihmisen entsyymin. Useat lääkkeet voivat inhiboida tai indusoida entsyymiä. CYP34:ssä esiintyy jonkin verran geneettistä vaihtelua, jonka seurauksena entsyymin toiminta voi olla yksilöllisesti poikkeavaa. Vaihtelu saattaa vaikuttaa joidenkin lääkkeiden tehoon voimistavasti tai heikentävästi. CYP34:n geneettisen vaihtelun tulkintaa vaikeuttaa se, että entsyymillä on jonkin verran samoja substraatteja CYP35-entsyymin kanssa. Näiden entsyymien yhteinen metabolianopeus voi määrittää lääkkeen metaboliaa varmemmin kuin CYP34:n nopeus yksinään. Normaali metabolia *1/*1 NORML DECRESED YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 6 / 6 geenikohtaa (SNP). Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP35) CYP35 on maksaentsyymi, joka osallistuu useiden lääkkeiden aineenvaihduntaan. Merkittävin näistä on takrolimuusi. CYP35:ssä esiintyvän geneettisen vaihtelun vuoksi entsyymin metabolianopeus vaihtelee. Valtaosa valkoisesta väestöstä on hitaita CYP35-metaboloijia. Tämän takia lääkkeiden annostarve on erilainen yksilöiden välillä. PM Pienentynyt metabolianopeus PM Poor metabolizer *3/*3 PM YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 7 / 7 geenikohtaa (SNP). IM NM NM/IM

4 Veren hyytymistekijä II (F2, protrombiini) Laskimotukoksen syntyyn vaikuttavat yleensä sekä perinnölliset että hankitut riskitekijät samanaikaisesti. Vallitsevasti periytyvässä alttiudessa saada laskimotukos ovat tavallisimmaksi syyksi osoittautuneet pistemutaatiot kahdessa veren hyytymistekijöitä koodaavassa geenissä eli hyytymistekijä V -geenissä (F V) ja hyytymistekijä II -geenissä (protrombiini, FII). Protrombiinigeenin mutaatio on hyytymistekijä V -geenin jälkeen toiseksi yleisin laskimotukoksille altistava geenivirhe. Trombiinin esiaste protrombiini on keskeinen hyytymistapahtumaan osallistuva entsyymi. Trombiini muuttaa liukoisen fibrinogeenin fibriiniksi, joka muodostaa verisuonitukoksen, ja aktivoi samalla trombosyyttejä. Protrombiinigeenissä esiintyvä pistemutaatio aiheuttaa plasman kohonneen protrombiinipitoisuuden ja edistää siten mitä todennäköisimmin tukosalttiutta. Mutaation yleisyys on selvästi suurempi laskimotukospotilailla kuin normaaliväestöllä. Protrombiinigeenimutaation esiintyminen samanaikaisesti jonkin muun laskimotukoksille altistavan tekijän kanssa lisää merkittävästi henkilön tukosvaaraa. NORML RISK Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä WT/WT YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). HIGHRISK Veren hyytymistekijä V (F5 Leiden) Laskimotukoksen syntyyn vaikuttavat yleensä sekä perinnölliset että hankitut riskitekijät samanaikaisesti. Vallitsevasti periytyvässä alttiudessa saada laskimotukos ovat tavallisimmaksi syyksi osoittautuneet pistemutaatiot kahdessa veren hyytymiseen vaikuttavassa geenissä eli hyytymistekijä II -geenissä (F II) ja hyytymistekijä V -geenissä (FV-geeni). ktivoituneen proteiini C:n resistenssi, PCR eli proteiini C:n kykenemättömyys pilkkoa aktivoitunutta hyytymistekijää, faktori V:tä johtuu FV-geenin ns. Leidenmutaatiosta ja on yli kymmenen kertaa yleisempi kuin mikään muu tunnettu perinnöllinen laskimotukosvaaraa lisäävä tekijä. ineistosta riippuen PCR on esiintynyt %:lla laskimotukospotilaista, mutta vain 3-7 %:lla kontrolleista. Klassiset vaaratekijät, kuten leikkaus, murtuma, vaikea infektio, e-pillerit, raskaus ja synnytys lisäävät tukosvaaraa. NORML RISK Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä WT/WT YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). HIGHRISK Lääkkeiden teho ja turvallisuus (SLCO11) SLCO11-geenin koodaama OTP11-proteiini osallistuu statiinien kuljetukseen plasmasta maksaan. Geenin eräs varianttialleeli (C-alleeli) heikentää proteiinin kuljetustoimintaa ja johtaa siten statiinien kertymiseen plasmaan ja kohonneeseen myopatia- eli lihashaittavaikutusriskiin. Myopatiariski on osoitettu etenkin simvastatiinin käyttöön liittyen C-alleelin kantajilla, erityisesti homotsygooteilla (CC), mutta myös heterotsygooteilla (TC) henkilöillä. Myös muihin statiineihin saattaa liittyä kohonnut myopatiariski ja annoksen suuruudella on tärkeä merkitys: mitä korkeampi statiiniannos on, sen suurempi on myopatiariski. NORML DECRESED Normaali toiminta *1/* YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). POOR

5 Lääkkeiden teho ja turvallisuus (VKORC1) Varfariinilääkehoitoa käytetään estämään veren liiallisesta hyytymisestä johtuvia verisuonitukoksia. Geneettisillä tekijöillä on muiden tekijöiden rinnalla osansa varfariinin yksillöllisessä annostarpeessa. Veren hyytymistekijöiden aktivointiin osallistuvan VKORC1-entsyymin (Kvitamiiniepoksidireduktaasi) periytyvät varianttimuodot vaikuttavat varfariinin annostarpeeseen. Tämän huomioiminen (yhdessä CYP2C9-entsyymin varianttien kanssa) voi auttaa varfariinin annostason löytämisessä. NORML REDUCED SIGN.REDUCED Huomattavasti alentunut entsyymin ilmentyminen *2/* YHTYNEET MEDIX LORTORIOT Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP).

6 SUOSITUSTEN LUOKITTELU Farmakogeneettiset ominaisuudet eivät merkittävästi vaikuta lääkkeen tehoon tai haittavaikutuksiin. Lääkkeen poikkeava teho tai haittavaikutukset voivat liittyä farmakogeneettisiin ominaisuuksiin, mutta poikkeamien kliininen merkitys on useimpien potilaiden kohdalla vähäinen. Seuraa lääkkeen vastetta ja mahdollisia haittavaikutuksia. Jos geenitesti jo tehty, harkitse lääkityksen/annoksen muuttamista tuloksen mukaisesti. C Farmakogeneettisiin ominaisuuksiin liittyy kliinisesti kohtalaisen merkittäviä poikkeamia lääkkeen tehossa tai haittavaikutuksissa. Jos geenitesti jo tehty, harkitse lääkityksen/annoksen muuttamista tuloksen mukaisesti. Jos geenitestiä ei ole tehty, harkitse teettämistä. D Farmakogeneettisiin ominaisuuksiin liittyy kliinisesti merkittäviä poikkeamia lääkkeen tehossa tai haittavaikutuksissa. Geenitestin tekemistä suositellaan. Tarkasta jo tehty testi ennen lääkityksen aloittamista. Tarkista lääkitys tuloksen mukaisesti. SUOSITUKSET amitriptyliini arformoteroli D mitriptyliinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). Tällä genotyypillä amitriptyliinin metabolia on hidastunutta. aripipratsoli asenokumaroli Tällä genotyypillä herkkyys asenokumarolille on mahdollisesti kohonnut. Useita CYP2C9- ja VKORC1- genotyypin mukaisia annostelualgoritmejä on julkaistu, mutta näyttö niiden hyödystä sopivan annoksen löytämisessä on ristiriitaista. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Tarkista INR tiheämmin välein. VKORC1: Huomattavasti alentunut entsyymin ilmentyminen

7 atomoksetiini atorvastatiini Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla alentunut. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: nnossuosituksesta ei voida tehdä laskelmia riittämättömän tieteellisen aineiston vuoksi. Varaudu heikentyneeseen lääkevaikutukseen tai valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. metyylifenidaatti, klonidiini). CYP34: Normaali metabolia SLCO11: Normaali toiminta brekspipratsoli brivarasetaami Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla suurentunut. Yhdysvaltain lääkeviranomaisen (FD) hyväksymän valmisteyhteenvedon mukaan annoksen pienennys voi olla tarpeen. darifenasiini dekstrometorfaani Dekstrometorfaanin puoliintumisaika voi olla lyhyempi ultranopeilla metaboloijilla kuin nopeilla metaboloijilla. Seuraa potilaan lääkevastetta. desipramiini desvenlafaksiini Desipramiinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin/nortriptyliinin CYP2D6-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. desipramiini): Vältä trisyklisten lääkkeiden käyttöä mahdollisen tehon puuttumisen vuoksi. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). deutetrabenatsiini diatsepaami Kliinisesti merkityksellistä QTajan pitenemistä voi ilmaantua joillain deutetrabenatsiinilla hoidetuilla potilailla, jotka saavat samaan aikaan voimakkaasti CYP2D6:ta inhiboivaa lääkettä. diklofenaakki doksepiini Tällä genotyypillä doksepiinin metabolia on hidastunutta.

8 Doksepiinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin/nortriptyliinin CYP2D6-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. doksepiini): Vältä trisyklisten lääkkeiden käyttöä mahdollisen tehon puuttumisen vuoksi. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). donepetsiili dronabinoli duloksetiini efavirentsi CYP26: Normaali metabolia eliglustaatti eltrombopagi C Tällä genotyypillä ei mahdollisesti saavuteta riittävää lääkepitoisuutta ja siten lääkkeen teho voi jäädä puutteelliseksi. F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä esomepratsoli essitalopraami Osittain pienentyneellä metabolianopeudella esomepratsolialtistus ja lääkevaikutus ovat suurentuneet mikä voi jopa parantaa hoitovastetta. Tällä genotyypillä essitalopraamin metabolia on hidastunutta. estradioli estrioli F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä

9 etinyyliestradioli fenprokumoni F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä Tällä genotyypillä herkkyys fenprokumonille on mahdollisesti kohonnut. Useita CYP2C9- ja VKORC1- genotyypin mukaisia annostelualgoritmejä on julkaistu, mutta näyttö niiden hyödystä sopivan annoksen löytämisessä on ristiriitaista. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Tarkista INR tiheämmin välein. VKORC1: Huomattavasti alentunut entsyymin ilmentyminen F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä fenytoiini fesoterodiini flekainidi flibanseriini Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Ota EKG ja seuraa lääkkeen plasmapitoisuutta tai valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. sotaloli, disopyramidi, kinidiini, amiodaroni). Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla suurentunut. Seuraa potilasta haittavaikutusten (esim. matala verenpaine) varalta. fluoksetiini flupentiksoli Tällä genotyypillä fluoksetiinin aktiivisten metaboliittien osuudet ovat muuttuneet. Näyttö siitä, kuinka tämä vaikuttaa hoidon turvallisuuteen tai tulokseen on kuitenkin puutteellista, minkä takia annossuosituksia ei voida antaa. Voi olla perusteltua seurata näitä potilaita tarkemmin käytettäessä fluoksetiinia tai valita vaihtoehtoinen SSRI-lääke, joka ei ensisijaisesti metaboloidu CYP2D6:n kautta. flurbiprofeeni fluvastatiini SLCO11: Normaali toiminta fluvoksamiini fosfenytoiini Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Tällä genotyypillä ei ole annettavissa annossuosituksia, koska tieteellinen näyttö ultranopean metaboloijatyypin vaikutuksesta fluvoksamiinihoitoon on puutteellista. Voi olla silti perusteltua valita vaihtoehtoinen SSRI-lääke, joka ei ensisijaisesti metaboloidu CYP2D6:n kautta.

10 galantamiini gefitinibi glibenklamidi glimepiridi haloperidoli iloperidoni C Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: nnossuosituksesta ei voida tehdä laskelmia riittämättömän tieteellisen aineiston vuoksi. Varaudu vähentyneeseen haloperidolin plasmapitoisuuteen ja säädä ylläpitoannos haloperidolipitoisuuden mukaan tai valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. pimotsidi, flupentiksoli, flufenatsiini, ketiapiini, olantsapiini, klotsapiini). imipramiini irbesartaani Tällä genotyypillä imipramiinin metabolia on hidastunutta. Imipramiinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin/nortriptyliinin CYP2D6-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. imipramiini): Vältä trisyklisten lääkkeiden käyttöä mahdollisen tehon puuttumisen vuoksi. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). karisoprodoli karvediloli Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla suurentunut. Käytä lääkettä varoen. kinidiini klobatsaami Kinidiini on voimakas CYP2D6-entsyymin inhibiittori ja se muuttaa käytännössä nopean CYP2D6-metaboloijan hitaaksi. Tämä tulee huomioida käytettäessä kinidiiniä muiden CYP2D6:n kautta metaboloituvien lääkkeiden kanssa.

11 klomipramiini klopidogreeli Tällä genotyypillä klomipramiinin metabolia on hidastunutta. Klomipramiinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin/nortriptyliinin CYP2D6-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. klomipramiini): Vältä trisyklisten lääkkeiden käyttöä mahdollisen tehon puuttumisen vuoksi. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). C Tällä genotyypillä klopidogreelin metabolia aktiivisiksi metaboliiteiksi on hidastunutta. Klopidogreelin trombosyyttien aggregaatiota estävä teho on todennäköisesti heikko. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Hoito vaihtoehtoisella verihiutale-estäjällä (jos ei vasta-aiheita), esim. prasugreelillä tai tikagrelorilla. Suositus koskee pääasiassa hoitoa indikaatiolla akuutti sepelvaltimotautikohtaus ja siihen liittyvä pallolaajennus sekä stenttaus, jonka tapauksessa myös prasugreeli ja tikagrelori ovat indisoituja. klotsapiini kodeiini Seuraa lääkevastetta. Tällä genotyypillä CYP12:n aktiivisuus voi olla lisääntynyt (etenkin tupakoivilla potilailla), ja siten klotsapiinialtistus voi olla alentunut. Toisaalta klotsapiinin käyttöön liittyvän kouristuskohtauksen riski saattaa olla kohonnut, mutta näyttö tästä on rajallista. Myös useat muut geneettiset ja elintapatekijät, kuten tupakointi, vaikuttavat metabolianopeuteen. CYP12: Herkkä indusoituvuus D Tällä genotyypillä kodeiinin metabolia morfiiniksi on kiihtynyttä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Vältä kodeiinin käyttöä myrkytysmahdollisuuden vuoksi. Vaihtoehtoisiin lääkkeisiin, joiden metaboliaan tämä CYP2D6-genotyyppi ei vaikuta, kuuluvat morfiini ja ei-opioidi-kipulääkkeet. Tramadoli, ja vähemmässä määrin hydrokodoni ja oksikodoni, eivät ole hyviä vaihtoehtoja, koska niiden metaboliaan vaikuttaa CYP2D6-aktiivisuus. kofeiini lakosamidi Tällä genotyypillä kofeiinin CYP12-välitteinen metabolia on mahdollisesti nopeutunutta. Geneettisten tekijöiden lisäksi CYP12:n metabolianopeuteen vaikuttavat merkittävästi elintapatekijät, kuten tupakointi. CYP12: Herkkä indusoituvuus lansopratsoli lesinuradi Osittain pienentyneellä metabolianopeudella lansopratsolialtistus ja lääkevaikutus ovat suurentuneet mikä voi jopa parantaa hoitovastetta. losartaani lovastatiini SLCO11: Normaali toiminta

12 metoprololi mirabegroni D Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. Mikäli lääkevaikutus on puutteellinen, voi hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) annosmuutossuosituksista olla hyötyä: Sydämen vajaatoiminta: valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. bisoprololi, karvediloli) tai titraa annos korkeintaan 250 %:iin normaalista annoksesta lääketehon ja haittavaikutusten mukaisesti. Muut indikaatiot: valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. atenololi, bisoprololi) tai titraa annos korkeintaan 250 %:iin normaalista annoksesta lääketehon ja haittavaikutusten mukaisesti. Tällä genotyypillä mirabegronin metabolia voi olla nopeutunutta mutta sillä ei tiettävästi ole kliinistä merkitystä. mirtatsapiini modafiniili moklobemidi nebivololi nefatsodoni nevirapiini CYP26: Normaali metabolia nortriptyliini oksikodoni D Nortriptyliinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). Tällä genotyypillä oksikodonin metabolianopeus on kohonnut, mutta näyttö sen merkityksestä haittavaikutuksiin tai lääkkeen tehoon on ristiriitaista. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: nnossuosituksesta ei voida tehdä laskelmia riittämättömän tieteellisen aineiston vuoksi. Valitse vaihtoehtoinen lääke (ei tramadoli tai kodeiini) tai varaudu haittavaikutuksiin (esim. pahoinvointi, oksentelu, ummetus, hengityslama, sekavuus, virtsaretentio). olantsapiini omepratsoli Seuraa lääkevastetta. Tällä genotyypillä CYP12:n metabolia voi olla nopeutunutta (etenkin tupakoivilla potilailla), minkä takia olantsapiinialtistus voi olla pienentynyt. Myös useat muut geneettiset ja elintapatekijät, kuten tupakointi, vaikuttavat metabolianopeuteen. CYP12: Herkkä indusoituvuus Osittain pienentyneellä metabolianopeudella omepratsolialtistus ja lääkevaikutus ovat kohonneet, mikä voi jopa parantaa hoitovastetta. ondansetroni palonosetroni

13 C Tällä genotyypillä ondansetronin metabolia voi olla kiihtynyttä, mikä voi heikentää lääkkeen tehoa. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Valitse vaihtoehtoinen lääke, joka ei metaboloidu CYP2D6:n kautta (esim. granisetroni). pantopratsoli paroksetiini Osittain pienentyneellä metabolianopeudella pantopratsolialtistus ja lääkevaikutus ovat kohonneet, mikä voi jopa parantaa hoitovastetta. D Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt, minkä vuoksi teho voi olla riittämätön. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Valitse vaihtoehtoinen lääke joka ei ensisijaisesti metaboloidu CYP2D6:n kautta. Tällä genotyypillä paroksetiinin annostarve voi olla suurempi kuin normaalilla metaboloijalla. Myös useat muut geneettiset ja elintapatekijät, kuten tupakointi, vaikuttavat metabolianopeuteen. CYP12: Herkkä indusoituvuus perfenatsiini pimotsidi piroksikaami prasugreeli CYP26: Normaali metabolia CYP35: PM Pienentynyt metabolianopeus pravastatiini primakiini SLCO11: Normaali toiminta propafenoni propranololi D Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: nnossuosituksesta ei voida tehdä laskelmia riittämättömän tieteellisen aineiston vuoksi. Säädä annosta lääkkeen plasmapitoisuuden mukaan ja ota EKG tai valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. sotaloli, disopyramidi, kinidiini, amiodaroni).

14 protriptyliini rabepratsoli Osittain pienentyneellä metabolianopeudella rabepratsolialtistus ja lääkevaikutus ovat kohonneet, mikä voi jopa parantaa hoitovastetta. ranolatsiini risperidoni C Tällä genotyypillä risperidonin ja sen aktiivisen metaboliatuotteen suhde on erilainen kuin normaalilla metaboloijalla, mutta näyttö sen merkityksestä haittavaikutuksiin tai lääkkeen tehoon on ristiriitaista. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: nnossuosituksesta ei voida tehdä laskelmia riittämättömän tieteellisen aineiston vuoksi. Valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. ketiapiini, olantsapiini, klotsapiini) tai varaudu erityisen huolellisesti riittämättömään lääkevasteeseen ja säädä annos haittavaikutusten ja vasteen mukaan. romiplostiimi rosuvastatiini F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä SLCO11: Normaali toiminta F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä rukaparibi selekoksibi CYP12: Herkkä indusoituvuus sertindoli sertraliini Tällä genotyypillä sertraliinin metabolia on hidastunutta. sevimeliini simvastatiini CYP34: Normaali metabolia loita halutulla aloitusannoksella ja säädä simvastatiiniannosta tautikohtaisten ohjeiden mukaisesti.

15 SLCO11: Normaali toiminta sitalopraami takrolimuusi Tällä genotyypillä sitalopraamin metabolia on hidastunutta. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Tällä genotyypillä takrolimuusin suositelu aloitusannos on valmisteyhteenvedon mukainen. Tee tulevat annosmuutokset lääkepitoisuusmittausten mukaisesti. Huom.! Suositus koskee maksansiirron tapauksessa niitä potilaita, joiden luovutetun maksan genotyyppi on sama kuin potilaan oma genotyyppi. CYP35: PM Pienentynyt metabolianopeus tamoksifeeni terbinafiini loita hoito suositellulla normaaliannoksella (tamoksifeenia 20 mg/vrk). Vältä keskivoimakkaita ja voimakkaita CYP2D6-inhibiittoreita. F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä tetrabenatsiini tiboloni Erittäin nopeilla metaboloijilla sopivan lääkeannoksen löytymiseen voi kulua pidempi aika kuin normaaleilla metaboloijilla, ja tarvittava annos voi olla suurempi. F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä tikagrelori tioridatsiini tolterodiini tramadoli C Tällä genotyypillä tramadolin metabolianopeus aktiiviseksi metaboliitiksi on kohonnut, mikä voi johtaa yliannostusoireisiin. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Pienennä annosta 30 % ja varaudu haittavaikutuksiin (esim. pahoinvointi, oksentelu, ummetus, hengityslama, sekavuus, virtsaretentio) tai valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. parasetamoli, NSID, morfiini - ei oksikodonia tai kodeiinia). trimipramiini tropisetroni Tällä genotyypillä trimipramiinin C Tällä genotyypillä tropisetronin metabolia voi olla kiihtynyttä, mikä voi

16 metabolia on hidastunutta. heikentää lääkkeen tehoa. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Valitse vaihtoehtoinen lääke, joka ei metaboloidu CYP2D6:n kautta (esim. granisetroni). Trimipramiinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin/nortriptyliinin CYP2D6-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. trimipramiini): Vältä trisyklisten lääkkeiden käyttöä mahdollisen tehon puuttumisen vuoksi. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). tsuklopentiksoli umeklidinium Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: nnossuosituksesta ei voida tehdä laskelmia riittämättömän tieteellisen aineiston vuoksi. Varaudu mataliin tsuklopentiksolin plasmapitoisuuksiin tai valitse vaihtoehtoinen lääke (flupentiksoli, ketiapiini, olantsapiini, klotsapiini). valbenatsiini varfariini Kliinisesti merkityksellistä QTajan pitenemistä voi ilmaantua joillain valbenatsiinilla hoidetuilla potilailla, jotka saavat samaan aikaan voimakkaasti CYP2D6:ta inhiboivaa lääkettä. C Varfariinin annossuunnittelussa voi olla hyötyä potilaan genotyypin huomioivasta annoslaskualgoritmista. Tarkasta potilaan tarkka genotyyppi geenitestiraportista algoritmin käyttöä varten. Suositus ei-afrikkalaista alkuperää oleville potilaille: Laske annosarvio käyttämällä algoritmia (saatavilla osoitteessa hyödyntäen CYP2C9*2- ja *3- sekä VKORC1- genotyyppitietoa. Jos potilas kantaa CYP2C9*5-, *6-, *8- tai *11-varianttialleeleja, pienennä laskettua annosta %. Jos potilas on CYP4F2-geenin rs T- varianttialleelin kantaja, nosta laskettua annosta 5-10 %. Suositus afrikkalaista alkuperää oleville potilaille: Laske annosarvio käyttämällä algoritmia (saatavilla osoitteessa hyödyntäen CYP2C9*2- ja *3- sekä VKORC1- genotyyppitietoa. Jos potilas kantaa CYP2C9*5-, *6-, *8- tai *11-varianttialleeleja, pienennä laskettua annosta %. Jos potilaalta ei ole testattu CYP2C9*5-, *6-, *8- tai *11-varianttialleeleja, annostele kliinisesti. Lisäksi, mikäli potilas on afrikkalaisamerikkalaista alkuperää ja geenitesti rs varianttialleelille on tehty, pienennä annosta %, jos potilas on -alleelin kantaja. Suositus pediatrisille potilaille: Jos potilas on eurooppalaista alkuperää, käytä CYP2C9- ja VKORC1- genotyypit huomioivaa annoslaskuohjelmaa (saatavilla osoitteesta Muussa tapauksessa annostele kliinisesti. C Varfariinin annossuunnittelussa voi olla hyötyä potilaan genotyypin huomioivasta annoslaskualgoritmista. Tarkasta potilaan tarkka genotyyppi geenitestiraportista algoritmin käyttöä varten. Suositus ei-afrikkalaista alkuperää oleville potilaille: Laske annosarvio käyttämällä algoritmia (saatavilla osoitteessa hyödyntäen CYP2C9*2- ja *3- sekä VKORC1- genotyyppitietoa. Jos potilas kantaa CYP2C9*5-, *6-, *8- tai *11-varianttialleeleja, pienennä laskettua annosta %. Jos potilas on CYP4F2-geenin rs T- varianttialleelin kantaja, nosta laskettua annosta 5-10 %. Suositus afrikkalaista alkuperää oleville potilaille: Laske annosarvio käyttämällä algoritmia (saatavilla osoitteessa hyödyntäen CYP2C9*2- ja *3- sekä VKORC1- genotyyppitietoa. Jos potilas kantaa CYP2C9*5-, *6-, *8- tai *11-varianttialleeleja, pienennä laskettua annosta %. Jos potilaalta ei ole testattu CYP2C9*5-, *6-, *8- tai *11-varianttialleeleja, annostele kliinisesti. Lisäksi, mikäli potilas on afrikkalaisamerikkalaista alkuperää ja geenitesti rs varianttialleelille on tehty, pienennä annosta %, jos potilas on -alleelin kantaja. Suositus pediatrisille potilaille: Jos potilas on eurooppalaista alkuperää, käytä CYP2C9- ja VKORC1- genotyypit huomioivaa annoslaskuohjelmaa (saatavilla osoitteesta Muussa tapauksessa annostele kliinisesti. VKORC1: Huomattavasti alentunut entsyymin ilmentyminen

17 venlafaksiini vinkristiini Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Varaudu pienentyneeseen venlafaksiinin ja suurentuneeseen, vähemmän aktiivisen O-desmetyylivenlafaksiinin plasmapitoisuuteen. Titraa annos korkeintaan 150 %:iin normaalista annoksesta tai valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. sitalopraami, sertraliini). Tällä genotyypillä vinkristiinin metabolia voi olla hidastunutta, ja siten lääkkeen aiheuttaman neurotoksisuuden riski voi olla suurentunut. Tästä ei ole kuitenkaan yhdenmukaista tieteellistä näyttöä. CYP35: PM Pienentynyt metabolianopeus vorikonatsoli vortioksetiini C Tällä genotyypillä vorikonatsolialtistus voi olla suurentunut. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: loita hoito standardiannoksella. Valmistajan toimittaman valmisteyhteenvedon mukaan erittäin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla plasman vortioksetiinipitoisuus oli 10 mg:n vuorokausiannoksia käytettäessä niiden plasmapitoisuuksien välillä, jotka saavutetaan nopeilla metaboloijilla käytettäessä 5 mg:n ja 10 mg:n vuorokausiannoksia. Riippuen yksilöllisestä lääkevasteesta, annoksen sovittamista voi harkita. Huomioi, että lääkkeen tehoon ja turvallisuuteen voi vaikuttaa genotyypin lisäksi muutkin tekijät. Esimerkiksi entsyymin fenotyyppi voi poiketa huomattavasti pelkän genotyypin pohjalta ennustetusta johtuen entsyymin lisääntyneestä ilmentymisestä tai inhibitiosta. Toisaalta lääkevasteeseen voi vaikuttaa usea muukin proteiini, tai tutkitussa geenissä voi esiintyä variantteja, joita tässä tutkimuksessa ei huomioida.

18 RKDT Geeni RS Genotyyppi CYP12 rs C/C CYP12 rs G/G CYP12 rs T/T CYP12 rs T/T CYP12 rs / CYP26 rs T/T CYP26 rs C/C CYP26 rs T/T CYP2C19 rs C/C CYP2C19 rs G/G CYP2C19 rs / CYP2C19 rs T/T CYP2C19 rs G/ CYP2C19 rs G/G CYP2C19 rs C/C CYP2C19 rs C/C CYP2C19 rs G/G CYP2C19 rs T/T CYP2C9 rs / CYP2C9 rs C/C CYP2C9 rs C/C CYP2C9 rs C/C CYP2C9 rs T/T CYP2C9 rs / CYP2D6 CNV 3 CYP2D6 rs G/G CYP2D6 rs C/G CYP2D6 rs16947 G/ CYP2D6 rs G/G CYP2D6 rs C/C CYP2D6 rs T/T

19 CYP2D6 rs C/C CYP2D6 rs / CYP2D6 rs TCT/TCT CYP2D6 rs C/C CYP2D6 rs C/C CYP2D6 rs T/T CYP2D6 rs C/C CYP34 rs G/G CYP34 rs T/T CYP34 rs G/G CYP34 rs / CYP34 rs / CYP34 rs / CYP35 rs C/C CYP35 rs G/G CYP35 rs G/G CYP35 rs C/C CYP35 rs /- CYP35 rs G/G CYP35 rs C/C F2 rs G/G F5 rs6025 C/C SLCO11 rs T/T VKORC1 rs T/T