LÄÄKEAINEET, JOISSA MERKITTÄVIÄ POIKKEAMIA TEHOSSA TAI TURVALLISUUDESSA

Transkriptio

1 TESTIEN YHTEENVETO NINEN, 37 Sinulta testattiin 19 geeniä, joista 6 voi vaikuttaa lääkityksesi tehoon tai turvallisuuteen: CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, IFNL3, UGT11, VKORC1 Perinnöllisillä ominaisuuksillasi voi olla vaikutusta 105 lääkkeen tehoon tai turvallisuuteen. LÄÄKEINEET, JOISS MERKITTÄVIÄ POIKKEMI TEHOSS TI TURVLLISUUDESS amitriptyliini, bosepreviiri, irinotekaani, kodeiini, metoprololi, nortriptyliini, paroksetiini, peginterferoni alfa-2a, peginterferoni alfa-2b, propafenoni, ribaviriini, telapreviiri LÄÄKEINEET, JOISS KOHTUULLISEN MERKITTÄVIÄ POIKKEMI TEHOSS TI TURVLLISUUDESS atatsanaviiri, eliglustaatti, essitalopraami, fenytoiini, fosfenytoiini, haloperidoli, ondansetroni, risperidoni, sitalopraami, tramadoli, tropisetroni, varfariini, vorikonatsoli LÄÄKEINEET, JOISS POIKKEMT TEHOSS TI TURVLLISUUDESS EPÄTODENNÄKÖISIÄ arformoteroli, aripipratsoli, asenokumaroli, atomoksetiini, belinostaatti, brekspipratsoli, brivarasetaami, darifenasiini, dekstrometorfaani, desipramiini, deutetrabenatsiini, diatsepaami, digoksiini, diklofenaakki, doksepiini, dolutegraviiri, dronabinoli, duloksetiini, erlotinibi, esomepratsoli, fenprokumoni, fesoterodiini, ekainidi, ibanseriini, uoksetiini, upentiksoli, urbiprofeeni, uvoksamiini, galantamiini, ge tinibi, glibenklamidi, glimepiridi, iloperidoni, imipramiini, karisoprodoli, karvediloli, kinidiini, klobatsaami, klomipramiini, klopidogreeli, lakosamidi, lansopratsoli, lesinuradi, losartaani, meklotsiini, mirtatsapiini, mivakurium, moda niili, moklobemidi, nebivololi, nefatsodoni, nilotinibi, oksikodoni, olantsapiini, omepratsoli, palonosetroni, pantopratsoli, patsopanibi, perfenatsiini, pimotsidi, piroksikaami, primakiini, propranololi, protriptyliini, raltegraviiri, ranolatsiini, selekoksibi, sertindoli, sertraliini, sevimeliini, suksametoni, terbina ini, tetrabenatsiini, tolterodiini, trimipramiini, tsuklopentiksoli, valbenatsiini, venlafaksiini, vinkristiini, vortioksetiini LÄÄKEINEET, JOISS EI MERKITTÄVIÄ POIKKEMI TEHOSS TI TURVLLISUUDESS alkoholi, aripipratolilauroksiili, atorvastatiini, atsatiopriini, avatrombopagi, binimetinibi, dabrafenibi, dapsoni, desvenlafaksiini, donepetsiili, efavirentsi, eltrombopagi, estradioli, estrioli, etinyyliestradioli, uorourasiili, uvastatiini, glipitsidi, glyseryylitrinitraatti, hydroksiklorokiini, indakateroli, irbesartaani, kapesitabiini, karipratsiini, kiniini, klorokiini, klotsapiini, kofeiini, lofeksidiini, lovastatiini, merkaptopuriini, metyylitioniini, mirabegroni, nevirapiini, nitrofurantoiini, prasugreeli, pravastatiini, rabepratsoli, rasburikaasi, romiplostiimi, rosuvastatiini, rukaparibi, simvastatiini, sisplatiini, sulfadiatsiini, sulfametoksatsoli, takrolimuusi, tamoksifeeni, tegafuuri, tiboloni, tikagrelori, tioguaniini, tioridatsiini, umeklidinium

2 GEENITESTIEN TULOKSET Lääkkeiden teho ja turvallisuus (C1) C1-geeni koodaa P-glykoproteiinia (P-gp), joka on tärkeä solukalvotransportteri. P-gp toimii suojatekijänä erilaisissa rajapinnoissa (mm. suoli, sappitiet, veriaivoeste), missä se rajoittaa lääkkeiden sisäänpääsyä ja siten pitoisuuksia. P-gp:n toimintaan vaikuttavat merkittävästi sitä inhiboivat lääkkeet (mm. atorvastatiini, kinidiini) tai sen aktiivisuutta lisäävät lääkkeet (mm. rifampisiini, karbamatsepiini). C1-geenistä tunnetaan useita hyvin yleisiä variantteja, joiden kliininen merkitys lääkepitoisuuksiin ja vasteisiin on osoittautunut ristiriitaiseksi eri tutkimuksissa. P-gp:n toimintaan vaikuttavat muut lääkkeet vaikuttavat olevan genotyyppiä tärkeämpi tekijä P-gp-lääkevasteissa. TT CT CC Mahdollisesti alentunut P-GP:n ilmentyminen WT/WT SYNL FINLND OY Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). Lääkkeiden teho ja turvallisuus (LDH2) Mitokondriaalinen aldehydidehydrogenaasi hapettaa aldehydejä vastaaviksi karboksyylihapoiksi. Entsyymin toiminta voi olla geneettisestä vaihtelusta johtuen puutteellista, mikä ilmenee esimerkiksi alkoholin nauttimisen yhteydessä alkoholin hajoamistuotteen, asetaldehydin kertymisen aiheuttamina myrkytysoireina. Suurimmalla osalla eurooppalaisista on kaksi merkittävää isoentsyymiä, mutta noin 50 prosentilla koillisaasialaisista on vain yksi normaali kopio LDH2 geenistä ja toinen vartiantti, joka koodaa inaktiivisen mitokondriaalisen isoentsyymin. Entsyymin puutteellinen toiminta voi heikentää myös glyseryylitrinitraatin tehoa. NORML DECRESED Normaali entsyymiaktiivisuus *1/* SYNL FINLND OY Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). MISSING

3 Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CHE) utyryylikoliiniesteraasi (CHE), joka tunnetaan myös plasman koliiniesteraasina ja pseudokoliiniesteraasina, on epäspesi koliiniesteraasi ja hyvin samankaltainen kuin asetyylikoliiniesteraasi. CHE:tä koodaavasta geenistä on raportoitu jo yli 60 erilaista yksittäisen nukleotidin polymor smia (SNPs). utyryylikoliiniesteraasin puutos on merkittävä vasta esiintyessään homotsygoottisena muotona, joka esiintyy noin yhdellä 2500 potilaasta. Puutos johtaa viivästyneeseen metaboliaan vain muutaman kliinisesti merkittävän yhdisteen kuten suksinyylikoliinin, mivakuriumin ja kokaiinin kanssa. Näistä kliinisesti merkittävin substraatti on depolarisoivana lihasrelaksanttina käytettävä suksinyylikoliini (suksametoni), jonka CHE-entsyymi hydrolysoi epäaktiivisiksi metaboliiteiksi. CHEentsyymin aktiivisuutta heikentävät geneettiset variantit voidaan jakaa kahteen ryhmään. Toiset variantit vaikuttavat CHE-entsyymin substraatin af niteettiin ja toiset variantit vaikuttavat entsyymin määrään vaikuttamatta substraatin af niteettiin. Molemmat vaihtoehdot lisäävät suksinyylikoliinia käytettäessä potilaan riskiä pitkittyneeseen apneaan, mutta apnean kesto riippuu esiintyvien variaatioiden tyypeistä ja määristä. NORML DECRESED lentunut entsyymiaktiivisuus WT/K SYNL FINLND OY Testattiin 4 / 4 geenikohtaa (SNP). SIGN.DECR Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP12) CYP12 on maksaentsyymi, joka osallistuu muun muassa useiden lääkkeiden, kofeiinin ja prokarsinogeenien aineenvaihduntaan. Tupakointi, useat lääkkeet ja muut altisteet indusoivat entsyymin tuotantoa. CYP12:ssa esiintyy jonkin verran geneettistä vaihtelua, jonka seurauksena entsyymin toiminta tai indusoituvuus voi olla yksilöllisesti poikkeavaa. Vaihtelu vaikuttaa joidenkin lääkkeiden tehoon, mutta ympäristö- ja lääkealtisteiden merkitys lienee kuitenkin genotyyppiä suurempi. NORML HIGH Normaali metabolia *1/* SYNL FINLND OY Testattiin 5 / 5 geenikohtaa (SNP). LOW Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP26) CYP26 on maksaentsyymi, joka osallistuu muun muassa HIV- ja syöpälääkkeiden sekä bupropionin aineenvaihduntaan. Entsyymin toiminnassa esiintyy geneettistä vaihtelua, mutta vaihtelun yhteydestä lääkeaineenvaihduntaan ei ole vielä yhdenmukaista tieteellistä näyttöä. Tiettyjen HIV-lääkkeiden osalta näyttö on vahvinta. NORML DECRESED Normaali metabolia *1/* SYNL FINLND OY Testattiin 5 / 5 geenikohtaa (SNP).

4 Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP2C19) CYP2C19 on maksaentsyymi, joka osallistuu useiden lääkkeiden aineenvaihduntaan. Sen metaboloimiin lääkkeisiin kuuluu mm. psyyken- ja happosalpaajalääkkeitä, ja yhtenä tärkeimmistä verihiutaleiden yhteentakertumista ja siten valtimotukoksia estävä klopidogreeli. CYP2C19:ssä esiintyy geneettistä vaihtelua, minkä seurauksena entsyymin toiminta voi olla yksilössä nopeutunutta tai hidastunutta. Tämä vaikuttaa eri lääkkeiden tehoon joko voimistavasti tai heikentävästi. Genotyyppien esiintyvyydet eri populaatioissa riippuvat etnisestä taustasta, ja vaihtelevat CYP2C19:llä muutamasta prosentista jopa puoleen koko väestöstä. PM LPM IM LIM NM RM UM RM Suurentunut metabolianopeus RM Rapid Metabolizer *1/* SYNL FINLND OY Testattiin 8 / 8 geenikohtaa (SNP). Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP2C9) CYP2C9 on maksaentsyymi, joka osallistuu useiden lääkkeiden, muiden muassa varfariini ja fenytoiini, aineenvaihduntaan. CYP2C9:ssä esiintyy geneettistä vaihtelua, minkä seurauksena entsyymin toiminta voi olla yksilössä hidastunutta. Tämä vaikuttaa joidenkin lääkkeiden tehoon voimistavasti. CYP2C9-geenin alleelit *2 ja *3 ovat muuntuneista alleeleista yleisimmät ja toiminnallisesti tärkeimmät ja niiden on todettu liittyvän alentuneeseen entsyymiaktiviteettiin, hitaaseen metaboliaan ja sitä kautta keskimääräistä pienempään lääkeannokseen. IM Osittain pienentynyt metabolianopeus IM Intermediate metabolizer *1/*2 PM LPM IM LIM NM SYNL FINLND OY Testattiin 5 / 5 geenikohtaa (SNP). Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP2D6) CYP2D6 on maksaentsyymi, joka osallistuu useiden lääkkeiden aineenvaihduntaan. Sen metaboloimiin lääkkeisiin kuuluu mm. mieliala- ja kipulääkkeitä. CYP2D6:ssa esiintyy geneettistä vaihtelua, minkä seurauksena entsyymin toiminta voi olla yksilössä nopeutunutta tai hidastunutta. Tämä vaikuttaa eri lääkkeiden tehoon joko voimistavasti tai heikentävästi, minkä takia lääkkeiden annostarve on erilainen yksilöiden välillä. Lisätiedot Havaittiin 3 kopiota CYP2D6-entsyymistä. Genotyyppi joko *2x2/*41 tai *2/*41x2, eli entsyymin aktiivisuusarvo joko 2.5 (todennäköisempi) tai 2. Fenotyyppi on todennäköisemmin ultranopea metaboloija. UM Suurentunut metabolianopeus UM Ultrarapid Metabolizer (*2/*41)x PM IM NM SYNL FINLND OY Testattiin 22 / 22 geenikohtaa (SNP). UM

5 Lääkkeiden teho ja turvallisuus (CYP35) CYP35 on maksaentsyymi, joka osallistuu useiden lääkkeiden aineenvaihduntaan. Merkittävin näistä on takrolimuusi. CYP35:ssä esiintyvän geneettisen vaihtelun vuoksi entsyymin metabolianopeus vaihtelee. Valtaosa valkoisesta väestöstä on hitaita CYP35- metaboloijia. Tämän takia lääkkeiden annostarve on erilainen yksilöiden välillä. PM Pienentynyt metabolianopeus PM Poor metabolizer *3/*3 PM IM NM NM/IM SYNL FINLND OY Testattiin 6 / 6 geenikohtaa (SNP). Lääkkeiden teho ja turvallisuus (DPYD) Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) on tärkeä uoropyrimidiinilääkkeitä hajottava entsyymi. Fluoropyrimidiinejä käytetään eri syöpien kemoterapioissa. Entsyymin metabolianopeus vaihtelee yksilöiden välillä johtuen DPD:tä koodaavan DPYDgeenin geneettisestä vaihtelusta. Potilailla, joilla on puutteellisesti toimiva DPD-entsyymi, on suurentunut uoropyrimidiinien haittavaikutusriski. NM NM Normaali metabolianopeus NM Normal metabolizer WT/WT IM S15 IM S1 PM S05 PM S0 SYNL FINLND OY Testattiin 3 / 3 geenikohtaa (SNP). Veren hyytymistekijä II (F2, protrombiini) Laskimotukoksen syntyyn vaikuttavat yleensä sekä perinnölliset että hankitut riskitekijät samanaikaisesti. Vallitsevasti periytyvässä alttiudessa saada laskimotukos ovat tavallisimmaksi syyksi osoittautuneet pistemutaatiot kahdessa veren hyytymistekijöitä koodaavassa geenissä eli hyytymistekijä V -geenissä (F V) ja hyytymistekijä II -geenissä (protrombiini, FII). Protrombiinigeenin mutaatio on hyytymistekijä V -geenin jälkeen toiseksi yleisin laskimotukoksille altistava geenivirhe. Trombiinin esiaste protrombiini on keskeinen hyytymistapahtumaan osallistuva entsyymi. Trombiini muuttaa liukoisen brinogeenin briiniksi, joka muodostaa verisuonitukoksen, ja aktivoi samalla trombosyyttejä. Protrombiinigeenissä esiintyvä pistemutaatio aiheuttaa plasman kohonneen protrombiinipitoisuuden ja edistää siten mitä todennäköisimmin tukosalttiutta. Mutaation yleisyys on selvästi suurempi laskimotukospotilailla kuin normaaliväestöllä. Protrombiinigeenimutaation esiintyminen samanaikaisesti jonkin muun laskimotukoksille altistavan tekijän kanssa lisää merkittävästi henkilön tukosvaaraa. NORML RISK Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä WT/WT SYNL FINLND OY Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). HIGHRISK

6 Veren hyytymistekijä V (F5 Leiden) Laskimotukoksen syntyyn vaikuttavat yleensä sekä perinnölliset että hankitut riskitekijät samanaikaisesti. Vallitsevasti periytyvässä alttiudessa saada laskimotukos ovat tavallisimmaksi syyksi osoittautuneet pistemutaatiot kahdessa veren hyytymiseen vaikuttavassa geenissä eli hyytymistekijä II -geenissä (F II) ja hyytymistekijä V -geenissä (FV-geeni). ktivoituneen proteiini C:n resistenssi, PCR eli proteiini C:n kykenemättömyys pilkkoa aktivoitunutta hyytymistekijää, faktori V:tä johtuu FV-geenin ns. Leidenmutaatiosta ja on yli kymmenen kertaa yleisempi kuin mikään muu tunnettu perinnöllinen laskimotukosvaaraa lisäävä tekijä. ineistosta riippuen PCR on esiintynyt %:lla laskimotukospotilaista, mutta vain 3-7 %:lla kontrolleista. Klassiset vaaratekijät, kuten leikkaus, murtuma, vaikea infektio, e-pillerit, raskaus ja synnytys lisäävät tukosvaaraa. NORML RISK Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä WT/WT SYNL FINLND OY Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). HIGHRISK Lääkkeiden teho ja turvallisuus (G6PD) Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos on peritty entsyymidefekti, joka aiheuttaa hemolyyttistä anemiaa joko jatkuvana tai altisteen vaikutuksesta (tietyt lääkkeet tai ravintoaineet tai infektiot). Entsyymin tehtävänä on suojella punasoluja hapettavien aineiden vaikutuksilta ja entsyymin puutteen merkitys korostuu tilanteissa, joissa punasolut joutuvat tavallista voimakkaamman hapettumisen kohteeksi. Hapettumisen kiihtyessä punasolut hajoavat eli hemolysoituvat. Osalla henkilöistä punasolut eivät tuota riittävästi G6PD:a ja osalla entsyymi ei toimi kunnolla. Tämän peittyvästi periytyvän taudin geeni sijaitsee X-kromosomissa, minkä vuoksi tautia esiintyy valtaosin pojilla ja miehillä naisten ollessa yleensä oireettomia kantajia. G6PD-puutos on maailman yleisin entsyymipuutos esiintyen jopa 400 miljoonalla ihmisellä maailmanlaajuisesti. Entsyymistä on löydetty jo yli 400 variaatiota. Vakavaa G6PD-puutosta esiintyy etenkin Välimeren maissa, Lähi-idässä sekä asiassa ja lievempää muotoa frikassa. Valkoisissa väestöissä puutos on harvinainen. NORML DEFICIENT Matala hemolyyttisen anemian riski / SYNL FINLND OY Testattiin 6 / 6 geenikohtaa (SNP). VRILE

7 Lääkkeiden teho ja turvallisuus (GRIK4) GRIK4-geeni koodaa glutamaattireseptorin kainaattialattyyppiä. Tämä proteiini osallistuu glutamatergiseen säätelyyn. Glutamaatti on yleisin eksitatorinen välittäjäaine keskushermostossa. Masennuslääkehoito korjaa osaltaan glutamaattiepätasapainoa. Yksittäisen nukleotidin polymor smin GRIK4-geenissä on havaittu liittyvän masennuslääkehoidon heikentyneeseen hoitovasteeseen. TT CT lentunut vaste (heterotsygootti) T/C SYNL FINLND OY Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). CC Lääkkeiden teho ja turvallisuus (IFNL3) IFNL3-geeni, toiselta nimeltään IL28, koodaa interferoni lambda 3:a, joka on esimerkiksi virustulehdusten laukaisemiin immuunireaktioihin liittyvä proteiini. Tästä geenistä ja sen lähialueilta tunnetaan yleisiä muunnoksia. Nämä variantit ovat vahvimpia ennustetekijöitä hepatiitti C -viruksen (HCV) hoidon onnistumiselle hoidettaessa peginterferoni alfan (PEG-IFN alfa) ja ribaviriinin (RV) yhdistelmällä yksin tai yhdessä proteaasin estäjien kanssa. Nämä lääkehoidot kestävät kuukausia ja niihin liittyy runsaasti haittavaikutuksia. Tästä johtuen ennen lääkityksen aloittamista on syytä pohtia hoidon epäonnistumisen todennäköisyyttä ja muita potilaaseen liittyviä, hoidon lopputulokseen vaikuttavia tekijöitä. Hoitotulos riippuu myös itse HCV:n genotyypistä ja lääkitykseen liittyvät IFNL3-genotyypin mukaiset suositukset on tehty erityisesti genotyypin I viruksen hoitoa varten. FVOURLE UNFVOURLE Epäsuotuisan hoitovasteen genotyyppi WT/var SYNL FINLND OY Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). Lääkkeiden teho ja turvallisuus (SLCO11) SLCO11-geenin koodaama OTP11-proteiini osallistuu statiinien kuljetukseen plasmasta maksaan. Geenin eräs varianttialleeli (C-alleeli) heikentää proteiinin kuljetustoimintaa ja johtaa siten statiinien kertymiseen plasmaan ja kohonneeseen myopatia- eli lihashaittavaikutusriskiin. Myopatiariski on osoitettu etenkin simvastatiinin käyttöön liittyen C-alleelin kantajilla, erityisesti homotsygooteilla (CC), mutta myös heterotsygooteilla (TC) henkilöillä. Myös muihin statiineihin saattaa liittyä kohonnut myopatiariski ja annoksen suuruudella on tärkeä merkitys: mitä korkeampi statiiniannos on, sen suurempi on myopatiariski. NORML DECRESED Normaali toiminta *1/* SYNL FINLND OY Testattiin 6 / 6 geenikohtaa (SNP). POOR

8 Lääkkeiden teho ja turvallisuus (TPMT) Tiopuriinimetyylitransferaasi (TPMT) on entsyymi, joka vastaa tiopuriinilääkkeiden (atsatiopriini, merkaptopuriini ja tioguaniini) metaboliasta. Noin 0.3 %:lla väestöstä esiintyy periytyvä matala TPMT:n aktiivisuus, joka altistaa näiden lääkkeiden aiheuttamille haittavaikutuksille (myelosuppressio, pansytopenia ja mahdollisesti sekundaariset neoplasiat). Sovittamalla potilaan saama tiopuriinilääkitysannos hänen TPMTaktiivisuutensa mukaan voidaan estää haittavaikutuksia. Entsyymiaktiivisuus voidaan määrittää geneettisesti. NM Normaali metabolianopeus NM Normal metabolizer *1/* NORML INTERMEDITE SYNL FINLND OY Testattiin 4 / 4 geenikohtaa (SNP). POOR Lääkkeiden teho ja turvallisuus (UGT11) UGT11-geeni koodaa UDP-glukuronyylitransferaasi 1-1 -entsyymiä, joka vastaa tiettyjen lääkkeiden ja bilirubiinin glukuronidaatiosta. Se vastaa mm. syöpälääkkeenä käytetyn irinotekaanin/cpt-11:n aktiivisen metaboliitin glukuronidaatiosta ja siten eliminaatiosta. Irinotekaanista voi seurata hematologisia tai ruuansulatuskanavan haittavaikutuksia yhdistettynä UGT11:n pienentyneeseen metabolianopeuteen. Lisäksi UGT11- inhibiittorien kuten atatsanaviirin käyttö yhdistettynä UGT11:n pienentyneeseen metabolianopeuteen johtaa todennäköisemmin hyperbilirubinemiaan ja ikteruksesta johtuvaan valmisteen käytön lopettamiseen kuin UGT11:n suhteen normaaleilla metaboloijilla. PM Pienentynyt metabolianopeus PM Poor Metabolizer *28 or *37/*28 or * PM IM SYNL FINLND OY Testattiin 2 / 2 geenikohtaa (SNP). NM Lääkkeiden teho ja turvallisuus (VKORC1) Varfariinilääkehoitoa käytetään estämään veren liiallisesta hyytymisestä johtuvia verisuonitukoksia. Geneettisillä tekijöillä on muiden tekijöiden rinnalla osansa varfariinin yksillöllisessä annostarpeessa. Veren hyytymistekijöiden aktivointiin osallistuvan VKORC1- entsyymin (K-vitamiiniepoksidireduktaasi) periytyvät varianttimuodot vaikuttavat varfariinin annostarpeeseen. Tämän huomioiminen (yhdessä CYP2C9-entsyymin varianttien kanssa) voi auttaa varfariinin annostason löytämisessä. NORML REDUCED Normaali entsyymin ilmentyminen *1/* SYNL FINLND OY Testattiin 1 / 1 geenikohtaa (SNP). SIGN.REDUCED

9 SUOSITUSTEN LUOKITTELU Farmakogeneettiset ominaisuudet eivät merkittävästi vaikuta lääkkeen tehoon tai haittavaikutuksiin. Lääkkeen poikkeava teho tai haittavaikutukset voivat liittyä farmakogeneettisiin ominaisuuksiin, mutta poikkeamien kliininen merkitys on useimpien potilaiden kohdalla vähäinen. Seuraa lääkkeen vastetta ja mahdollisia haittavaikutuksia. Jos geenitesti jo tehty, harkitse lääkityksen/annoksen muuttamista tuloksen mukaisesti. C Farmakogeneettisiin ominaisuuksiin liittyy kliinisesti kohtalaisen merkittäviä poikkeamia lääkkeen tehossa tai haittavaikutuksissa. Jos geenitesti jo tehty, harkitse lääkityksen/annoksen muuttamista tuloksen mukaisesti. Jos geenitestiä ei ole tehty, harkitse teettämistä. D Farmakogeneettisiin ominaisuuksiin liittyy kliinisesti merkittäviä poikkeamia lääkkeen tehossa tai haittavaikutuksissa. Geenitestin tekemistä suositellaan. Tarkasta jo tehty testi ennen lääkityksen aloittamista. Tarkista lääkitys tuloksen mukaisesti. SUOSITUKSET alkoholi amitriptyliini Punoitusta saattaa esiintyä vähäisissä määrin tai ei ollenkaan. LDH2: Normaali entsyymiaktiivisuus D mitriptyliinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla alentunut, joten vältä amitriptyliinin käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2C19-entsyymin kautta (trisyklisistä nortriptyliini ja desipramiini). Jos lääkkeen käyttö on

10 tarpeellista, hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi). arformoteroli aripipratolilauroksiili UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus aripipratsoli asenokumaroli Tällä genotyypillä asenokumarolin metabolia on mahdollisesti hidastunutta. Useita CYP2C9- ja VKORC1-genotyypin mukaisia annostelualgoritmejä on julkaistu, mutta näyttö niiden hyödystä sopivan annoksen löytämisessä on ristiriitaista. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Tarkista INR tiheämmin välein annosta titrattaessa tai NSID-lääkkeen aloittamisen tai lopettamisen yhteydessä. VKORC1: Normaali entsyymin ilmentyminen atatsanaviiri atomoksetiini C Tällä genotyypillä atatsanaviirin aiheuttaman keltaisuuden riski on kohonnut. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC), suosituksen mukaan harkitse vaihtoehtoista valmistetta erityisesti, jos riski huonolle hoitomyöntyvyydelle olisi ikteruksen vuoksi korkea. Jos atatsanaviiriä määrätään, on suuri todennäköisyys ikteruksen kehittymiselle ja siitä johtuvalle atatsanaviirin käytön lopettamiselle (vähintään 20 %, enintään jopa 60 %). Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla alentunut. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: nnossuosituksesta ei voida tehdä laskelmia riittämättömän tieteellisen aineiston vuoksi. Varaudu heikentyneeseen lääkevaikutukseen tai valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. metyylifenidaatti, klonidiini). UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus atorvastatiini atsatiopriini SLCO11: Normaali toiminta loita hoito normaalilla aloitusannoksella ja säädä annostusta tautikohtaisten ohjeiden mukaan. Odota 2 viikkoa vakaan tilan saavuttamiseksi jokaisen annosmuutoksen jälkeen. TPMT: NM Normaali metabolianopeus avatrombopagi belinostaatti

11 F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä Tällä genotyypillä lääkealtistus ja siten haittavaikutusriski voivat olla suurentuneet potilailla, joilla on pienentynyt UGT11-aktiivisuus. Yhdysvaltain Elintarvike- ja lääkeviranomaisen (FD) hyväksymän valmisteyhteenvedon mukaan aloitusannos tulee pienentää 750 mg/m2:iin potilailla, jotka ovat tunnetusti homotsygoottisia UGT11*28-alleelin kantajia lääketoksisuuden mimimoimiseksi. On jonkin verran näyttöä, että annoksen pienentäminen voi olla paikallaan myös muilla UGT11:n toimintaa heikentävien alleelien kantajilla (esim. *60-alleeli). Tarkkaa annossuositusta ei ole kuitenkaan näille tapauksille annettu. UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus binimetinibi bosepreviiri Valmistajan toimittaman valmisteyhteenvedon mukaan UGT11-genotyypillä ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta lääkkeen tehoon tai turvallisuuteen. UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus D Tämä genotyyppi liittyy epäsuotuisaan hepatiitti-c-viruksen (genotyyppi 1) hoitovasteeseen peginterferoni alfa-2:n (PEG-IFN alfa) ja ribaviriinin (RV) yhdistelmällä. Kansainvälisen asiantuntijapaneelin (Clinical Pharmacogenetics Implementaion Consortium) suosituksen mukaan tällä genotyypillä PEG-IFN alfan ja RV:n kombinaatioterapiaan liittyy arviolta 30 %:n todennäköisyys saavuttaa pitkäkestoinen virologinen vaste 48 viikon hoidon jälkeen. Pohdi hoitoon vaikuttavia tekijöitä ennen hoidon aloittamista PEG-IFN alfalla ja RV:llä. Lisäksi PEG-IFN alfan, RV:n ja proteaasin estäjän kombinaatioterapiaan liittyy arviolta 60 %:n todennäköisyys saavuttaa pitkäkestoinen virologinen vaste viikon hoidon jälkeen, ja arviolta 50 %:lle potilaista riittää lyhyempi hoito (24 28 viikkoa 48 viikon sijaan). Pohdi hoitoon vaikuttavia tekijöitä ennen hoidon aloittamista PEG-IFN alfalla ja RV:llä. IFNL3: Epäsuotuisan hoitovasteen genotyyppi brekspipratsoli brivarasetaami dabrafenibi dapsoni Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski darifenasiini dekstrometorfaani Dekstrometorfaanin puoliintumisaika voi olla lyhyempi ultranopeilla metaboloijilla kuin nopeilla metaboloijilla. Seuraa potilaan lääkevastetta. desipramiini desvenlafaksiini Desipramiinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin/nortriptyliinin CYP2D6-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin

12 (ml. desipramiini): Vältä trisyklisten lääkkeiden käyttöä mahdollisen tehon puuttumisen vuoksi. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). deutetrabenatsiini diatsepaami Kliinisesti merkityksellistä QT-ajan pitenemistä voi ilmaantua joillain deutetrabenatsiinilla hoidetuilla potilailla, jotka saavat samaan aikaan voimakkaasti CYP2D6:ta inhiboivaa lääkettä. digoksiini diklofenaakki Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla kohonnut. Varaudu kohonneeseen digoksiinipitoisuuteen. Tieteellinen näyttö tästä on kuitenkin ristiriitaista. Huomioi samanaikainen muiden P-glykoproteiinia inhiboivien lääkkeiden käyttö, mikä näyttää vaikuttavan digoksiinipitoisuuteen genotyyppiä merkittävämmin. Tällä genotyypillä diklofenaakin metabolia voi olla hidastunutta. C1: Mahdollisesti alentunut P-GP:n ilmentyminen doksepiini dolutegraviiri Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin CYP2C19-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. doksepiini): Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla alentunut, joten vältä doksepiinin käyttöä. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2C19- entsyymin kautta (trisyklisistä nortriptyliini ja desipramiini). Jos lääkkeen käyttö on tarpeellista, hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi). Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla suurentunut, mutta sillä ei tiettävästi ole kliinistä merkitystä. UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus Doksepiinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin/nortriptyliinin CYP2D6-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. doksepiini): Vältä trisyklisten lääkkeiden käyttöä mahdollisen tehon puuttumisen vuoksi. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä).

13 donepetsiili dronabinoli Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla suurentunut (2-3 kertaa suurempi altistus verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Yhdysvaltain lääkeviranomaisen (FD) hyväksymän valmisteyhteenvedon mukaan seuranta lisääntyneiden haittavaikutusten varalta on suositeltavaa potilailla, joiden tiedetään olevan CYP2C9:n heikentyneeseen toimintaan johtavien geneettisten varianttien kantajia. duloksetiini efavirentsi CYP26: Normaali metabolia eliglustaatti eltrombopagi C Tällä genotyypillä ei mahdollisesti saavuteta riittävää lääkepitoisuutta ja siten lääkkeen teho voi jäädä puutteelliseksi. F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä erlotinibi esomepratsoli Valmistajan toimittaman valmisteyhteenvedon mukaan glukuronidaation esto voi aiheuttaa yhteisvaikutuksia sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat UGT11:n substraatteja ja poistuvat yksinomaan tämän reitin kautta. Potilailla, joilla UGT11:n pitoisuus on alhainen tai joilla on perinnöllinen glukuronidaatiohäiriö (esim. Gilbertin tauti), saattaa esiintyä kohonneita seerumin bilirubiiniarvoja. Näitä potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta. UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus Tällä genotyypillä esomepratsolin hoitoteho on mahdollisesti alentunut. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Helikobakteerin häätöhoito: suurenna annosta %. Varaudu erityisen huolellisesti riittämättömään lääkevasteeseen. Muut indikaatiot: varaudu erityisen huolellisesti riittämättömään lääkevasteeseen. Harkitse annoksen suurentamista %:lla. essitalopraami estradioli C Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt, minkä vuoksi teho voi olla riittämätön. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Harkitse vaihtoehtoista lääkettä, joka ei ensisijaisesti metaboloidu CYP2C19:n kautta. F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä

14 Potilaat, joilla on tämä genotyyppi, saattavat saada huonomman vasteen masennuslääkitykseen verrattuna parantuneen hoitovasteen genotyyppiin. GRIK4: lentunut vaste (heterotsygootti) estrioli etinyyliestradioli F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F2 (prothrombin): Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä F5: Ei kohonnutta verisuonitukosriskiä fenprokumoni fenytoiini Tällä genotyypillä fenprokumonin metabolia on mahdollisesti hidastunutta. Useita CYP2C9- ja VKORC1-genotyypin mukaisia annostelualgoritmejä on julkaistu, mutta näyttö niiden hyödystä sopivan annoksen löytämisessä on ristiriitaista. C Tällä genotyypillä fenytoiinin metabolia on hidastunutta ja siten myrkytysriski on kohonnut. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Harkitse 25 %:n pienennystä suositeltuun aloitusylläpitoannokseen. Seuraavat annosmuutokset tulisi tehdä lääkepitoisuusmittausten ja lääkevasteen mukaan. VKORC1: Normaali entsyymin ilmentyminen fesoterodiini ekainidi Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Ota EKG ja seuraa lääkkeen plasmapitoisuutta tai valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. sotaloli, disopyramidi, kinidiini, amiodaroni). ibanseriini uoksetiini Tällä genotyypillä uoksetiinin aktiivisten metaboliittien osuudet ovat muuttuneet. Näyttö siitä, kuinka tämä vaikuttaa hoidon turvallisuuteen tai tulokseen on kuitenkin puutteellista, minkä takia annossuosituksia ei voida antaa. Voi olla perusteltua seurata näitä potilaita tarkemmin käytettäessä uoksetiinia tai valita vaihtoehtoinen SSRI-lääke, joka ei ensisijaisesti metaboloidu CYP2D6:n kautta. uorourasiili upentiksoli

15 Normaali dihydropyrimidiinidehydrogenaasiaktiivisuus ja siten ei suurentunutta riskiä uoropyrimidiinilääkkeiden haittavaikutuksille. DPYD: NM Normaali metabolianopeus urbiprofeeni uvastatiini Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla suurentunut. Käytä lääkettä varoen. SLCO11: Normaali toiminta uvoksamiini fosfenytoiini Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Tällä genotyypillä ei ole annettavissa annossuosituksia, koska tieteellinen näyttö ultranopean metaboloijatyypin vaikutuksesta uvoksamiinihoitoon on puutteellista. Voi olla silti perusteltua valita vaihtoehtoinen SSRI-lääke, joka ei ensisijaisesti metaboloidu CYP2D6:n kautta. C Tällä genotyypillä fenytoiinin metabolia on hidastunutta ja siten myrkytysriski on kohonnut. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Harkitse 25 %:n pienennystä suositeltuun aloitusylläpitoannokseen. Seuraavat annosmuutokset tulisi tehdä lääkepitoisuusmittausten ja lääkevasteen mukaan. galantamiini ge tinibi glibenklamidi glimepiridi Tällä genotyypillä glibenklamidin metabolia voi olla hidastunutta. Tällä genotyypillä glimepiridin metabolia voi olla hidastunutta. Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski glipitsidi glyseryylitrinitraatti Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). LDH2: Normaali entsyymiaktiivisuus G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski haloperidoli hydroksiklorokiini

16 C Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: nnossuosituksesta ei voida tehdä laskelmia riittämättömän tieteellisen aineiston vuoksi. Varaudu vähentyneeseen haloperidolin plasmapitoisuuteen ja säädä ylläpitoannos haloperidolipitoisuuden mukaan tai valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. pimotsidi, upentiksoli, ufenatsiini, ketiapiini, olantsapiini, klotsapiini). Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski iloperidoni imipramiini Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin CYP2C19-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. imipramiini): Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla alentunut, joten vältä imipramiinin käyttöä. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2C19- entsyymin kautta (trisyklisistä nortriptyliini ja desipramiini). Jos lääkkeen käyttö on tarpeellista, hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi). Imipramiinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin/nortriptyliinin CYP2D6-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. imipramiini): Vältä trisyklisten lääkkeiden käyttöä mahdollisen tehon puuttumisen vuoksi. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). indakateroli irbesartaani Seerumin indakaterolipitoisuus oli vain hieman suurempi potilailla, joilla on *28/*28 genotyyppi verrattuna villityyppiin. Tällä genotyypillä irbesartaanin metabolia voi olla hidastunutta, mutta sillä ei vaikuta olevan kliinistä merkitystä. UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus irinotekaani kapesitabiini D Tällä fenotyypillä myrkytysriski on merkittävästi kohonnut irinotekaanin annoksilla yli 180 mg/m2. Ranskalaisen asiantuntijaryhmän, the National Pharmacogenetics Network (RNPGx) and the Group of Clinical Onco-pharmacology (GPCO-Unicancer) suositus: Suositellaan 30 % annoslaskua ensimmäisellä hoitokerralla sekä tarkkaa laboratorio- ja kliinistä seurantaa. nnoksen korotusta yli 240 mg/m2 ei suositella. Suositus koskee etenkin parhaiten tunnettua hitaan metaboloijan fenotyypin aiheuttavaa genotyyppiä *28/*28. Hitaan metaboloijan fenotyypin voi aiheuttaa muidenkin ei-funktionaalisten alleelien (esim. *6 (jonka irinotekaanin aiheuttavan toksisuuden riskistä on lisääntyvää näyttöä) ja *37) kombinaatiot, mutta tämä suositus pääasiassa *28-alleelia koskevaan näyttöön. Normaali dihydropyrimidiinidehydrogenaasiaktiivisuus ja siten ei suurentunutta riskiä uoropyrimidiinilääkkeiden haittavaikutuksille. DPYD: NM Normaali metabolianopeus

17 UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus karipratsiini karisoprodoli karvediloli kinidiini Kinidiini on voimakas CYP2D6-entsyymin inhibiittori ja se muuttaa käytännössä nopean CYP2D6-metaboloijan hitaaksi. Tämä tulee huomioida käytettäessä kinidiiniä muiden CYP2D6:n kautta metaboloituvien lääkkeiden kanssa. kiniini klobatsaami Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski klomipramiini klopidogreeli Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin CYP2C19-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. klomipramiini): Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla alentunut, joten vältä klomipramiinin käyttöä. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2C19- entsyymin kautta (trisyklisistä nortriptyliini ja desipramiini). Jos lääkkeen käyttö on tarpeellista, hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi). Tällä genotyypillä klopidogreelin trombosyyttiaggregaatiota estävä teho voi olla pienentynyt, mutta sen kliinisestä merkityksestä ei ole yhdenmukaista näyttöä. Klomipramiinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Koska trisyklisillä masennuslääkkeillä on samankaltaiset farmakokineettiset ominaisuudet, voi olla perusteltua hyödyntää amitriptyliinin/nortriptyliinin CYP2D6-entsyymiin liittyviä annossuosituksia muihin trisyklisiin lääkkeisiin (ml. klomipramiini): Vältä trisyklisten lääkkeiden käyttöä mahdollisen tehon puuttumisen vuoksi. Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä).

18 klorokiini klotsapiini Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). CYP12: Normaali metabolia G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski kodeiini kofeiini D Tällä genotyypillä kodeiinin metabolia mor iniksi on kiihtynyttä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Vältä kodeiinin käyttöä myrkytysmahdollisuuden vuoksi. Vaihtoehtoisiin lääkkeisiin, joiden metaboliaan tämä CYP2D6-genotyyppi ei vaikuta, kuuluvat mor ini ja eiopioidi-kipulääkkeet. Tramadoli, ja vähemmässä määrin hydrokodoni ja oksikodoni, eivät ole hyviä vaihtoehtoja, koska niiden metaboliaan vaikuttaa CYP2D6-aktiivisuus. Tällä genotyypillä kofeiinin CYP12-välitteinen metabolia on tavanomaista. Geneettisten tekijöiden lisäksi CYP12:n metabolianopeuteen vaikuttavat merkittävästi elintapatekijät, kuten tupakointi. CYP12: Normaali metabolia lakosamidi lansopratsoli Tällä genotyypillä lansopratsolin hoitoteho on mahdollisesti alentunut. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Helikobakteerin häätöhoito: suurenna annosta 200 %. Varaudu erityisen huolellisesti riittämättömään lääkevasteeseen. Muut indikaatiot: varaudu erityisen huolellisesti riittämättömään lääkevasteeseen. Harkitse annoksen suurentamista 200 %:lla. lesinuradi lofeksidiini Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla suurentunut. Käytä lääkettä varoen. losartaani lovastatiini Tällä genotyypillä losartaanin metabolia aktiiviseksi metaboliitiksi voi olla hidastunutta, mikä voi heikentää lääkkeen tehoa, mutta näyttö tästä on vähäistä. SLCO11: Normaali toiminta meklotsiini merkaptopuriini Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. loita normaalilla aloitusannoksella ja säädä merkaptopuriinin (tai minkä tahansa muun myelosupressiivisen lääkityksen) annosta ilman erityistä painotusta merkaptopuriiniin muihin valmisteisiin nähden. Odota 2 viikkoa vakaan tilan saavuttamiseksi jokaisen annosmuutoksen jälkeen. TPMT: NM Normaali metabolianopeus

19 metoprololi metyylitioniini D Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt. Mikäli lääkevaikutus on puutteellinen, voi hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) annosmuutossuosituksista olla hyötyä: Sydämen vajaatoiminta: valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. bisoprololi, karvediloli) tai titraa annos korkeintaan 250 %:iin normaalista annoksesta lääketehon ja haittavaikutusten mukaisesti. Muut indikaatiot: valitse vaihtoehtoinen lääke (esim. atenololi, bisoprololi) tai titraa annos korkeintaan 250 %:iin normaalista annoksesta lääketehon ja haittavaikutusten mukaisesti. Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski mirabegroni mirtatsapiini Tällä genotyypillä mirabegronin metabolia voi olla nopeutunutta mutta sillä ei tiettävästi ole kliinistä merkitystä. mivakurium moda niili Tällä fenotyypillä hermolihasliitossalpauksen kesto voi olla hieman pidempi kuin potilailla, joilla on normaali pseudokoliiniesteraasiaktiivisuus. Hermo-lihassalpausta ja toipumista on seurattava asianmukaisesti. CHE: lentunut entsyymiaktiivisuus moklobemidi nebivololi nefatsodoni nevirapiini CYP26: Normaali metabolia nilotinibi nitrofurantoiini Yksilöt, joilla on pienentynyt UGT11 metabolianopeus, on suurentunut riski hyperbilirubinemiaan käyttäessä nilotinibiä. Yhden tutkimuksen mukaan saattaa olla hyödyllistä laskea nilotinibi-annosta mg:aan vuorokaudessa välttääkseen KML:n hoidossa nilotinibin indusoimaa hyperbilirubinemiaa. Suositus koskee etenkin parhaiten tunnettua hitaan metaboloijan fenotyypin aiheuttavaa genotyyppiä *28/*28, mutta tämän lisäksi suositus voitaneen ulottaa koskemaan myös muita pienentyneen UGT11- metabolianopeudun aiheuttavia genotyyppejä (6/*6, *6/*28, *6/*37, *28/*37 ja *37/*37). Hoito tulee lopettaa, jos esiintyy merkkejä hemolyyttisestä anemiasta (tumma virtsa, hemoglobiinin tai erytrosyyttien määrän huomattava aleneminen). G6PD: Matala hemolyyttisen anemian riski UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus

20 nortriptyliini oksikodoni D Nortriptyliinin teho voi olla pienentynyt tällä genotyypillä, joten vältä sen käyttöä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Pyri käyttämään vaihtoehtoista lääkettä, joka ei metaboloidu CYP2D6-entsyymin kautta. Jos trisyklisen lääkkeen käyttö on tarpeellista, harkitse korkeampaan tavoiteannokseen titrausta (verrattuna normaaleihin metaboloijiin). Hyödynnä lääkepitoisuusmittausta annostuksen säätelyn apuna. Tämä suositus koskee korkeampia aloitusannoksia, joita käytetään esimerkiksi depression hoidossa (ei siis esimerkiksi neuropaattisen kivun hoitoa; näitä potilaita tulee silti seurata tiiviisti vasteen arvioimiseksi ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä). Tällä genotyypillä oksikodonin metabolianopeus on kohonnut, mutta näyttö sen merkityksestä haittavaikutuksiin tai lääkkeen tehoon on ristiriitaista. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: nnossuosituksesta ei voida tehdä laskelmia riittämättömän tieteellisen aineiston vuoksi. Valitse vaihtoehtoinen lääke (ei tramadoli tai kodeiini) tai varaudu haittavaikutuksiin (esim. pahoinvointi, oksentelu, ummetus, hengityslama, sekavuus, virtsaretentio). olantsapiini omepratsoli CYP12: Normaali metabolia Tällä genotyypillä omepratsolin hoitoteho on mahdollisesti alentunut. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Helikobakteerin häätöhoito: suurenna annosta %. Varaudu erityisen huolellisesti riittämättömään lääkevasteeseen. Muut indikaatiot: varaudu erityisen huolellisesti riittämättömään lääkevasteeseen. Harkitse annoksen suurentamista %:lla. ondansetroni palonosetroni C Tällä genotyypillä ondansetronin metabolia voi olla kiihtynyttä, mikä voi heikentää lääkkeen tehoa. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Valitse vaihtoehtoinen lääke, joka ei metaboloidu CYP2D6:n kautta (esim. granisetroni). Tällä genotyypillä ondansetronin pahoinvointia estävä teho voi olla parempi verrattuna muihin genotyyppeihin. Tämä koskee etenkin kemoterapian aiheuttamaa ja leikkauksenjälkeistä pahoinvointia sen varhaisessa vaiheessa. C1: Mahdollisesti alentunut P-GP:n ilmentyminen pantopratsoli paroksetiini Tällä genotyypillä pantopratsolin hoitoteho on mahdollisesti alentunut, mutta näyttö siitä on ristiriitaista. Hollantilaisen asiantuntijapaneelin (Dutch Pharmacogenetics Working Group) suositus: Helikobakteerin häätöhoito: suurenna annosta 400 %. Varaudu erityisen huolellisesti riittämättömään lääkevasteeseen. Muut indikaatiot: varaudu erityisen huolellisesti riittämättömään lääkevasteeseen. Harkitse annoksen suurentamista 400 %:lla. D Tällä genotyypillä lääkealtistus voi olla pienentynyt, minkä vuoksi teho voi olla riittämätön. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumin (CPIC) suositus: Valitse vaihtoehtoinen lääke joka ei ensisijaisesti metaboloidu CYP2D6:n kautta. CYP12: Normaali metabolia patsopanibi peginterferoni alfa-2a

21 Yksilöt, joilla on pienentynyt UGT11:n metabolianopeus on suurentunut riski hyperbilirubinemiaan käyttäessä patsopanibia. Suositus koskee etenkin parhaiten tunnettua hitaan metaboloijan fenotyypin aiheuttavaa genotyyppiä *28/*28, mutta tämän lisäksi suositus voitaneen ulottaa koskemaan myös muita pienentyneen UGT11-metabolianopeudun aiheuttavia genotyyppejä (6/*6, *6/*28, *6/*37, *28/*37 ja *37/*37). UGT11: PM Pienentynyt metabolianopeus Tämä genotyyppi liittyy epäsuotuisaan hepatiitti-c-viruksen D (genotyyppi 1) hoitovasteeseen peginterferoni alfa-2:n (PEG-IFN alfa) ja ribaviriinin (RV) yhdistelmällä. Kansainvälisen asiantuntijapaneelin (Clinical Pharmacogenetics Implementaion Consortium) suosituksen mukaan tällä genotyypillä PEG-IFN alfan ja RV:n kombinaatioterapiaan liittyy arviolta 30 %:n todennäköisyys saavuttaa pitkäkestoinen virologinen vaste 48 viikon hoidon jälkeen. Pohdi hoitoon vaikuttavia tekijöitä ennen hoidon aloittamista PEG-IFN alfalla ja RV:llä. Lisäksi PEG-IFN alfan, RV:n ja proteaasin estäjän kombinaatioterapiaan liittyy arviolta 60 %:n todennäköisyys saavuttaa pitkäkestoinen virologinen vaste viikon hoidon jälkeen, ja arviolta 50 %:lle potilaista riittää lyhyempi hoito (24 28 viikkoa 48 viikon sijaan). Pohdi hoitoon vaikuttavia tekijöitä ennen hoidon aloittamista PEG-IFN alfalla ja RV:llä. IFNL3: Epäsuotuisan hoitovasteen genotyyppi peginterferoni alfa-2b perfenatsiini D Tämä genotyyppi liittyy epäsuotuisaan hepatiitti-c-viruksen (genotyyppi 1) hoitovasteeseen peginterferoni alfa-2:n (PEG-IFN alfa) ja ribaviriinin (RV) yhdistelmällä. Kansainvälisen asiantuntijapaneelin (Clinical Pharmacogenetics Implementaion Consortium) suosituksen mukaan tällä genotyypillä PEG-IFN alfan ja RV:n kombinaatioterapiaan liittyy arviolta 30 %:n todennäköisyys saavuttaa pitkäkestoinen virologinen vaste 48 viikon hoidon jälkeen. Pohdi hoitoon vaikuttavia tekijöitä ennen hoidon aloittamista PEG-IFN alfalla ja RV:llä. Lisäksi PEG-IFN alfan, RV:n ja proteaasin estäjän kombinaatioterapiaan liittyy arviolta 60 %:n todennäköisyys saavuttaa pitkäkestoinen virologinen vaste viikon hoidon jälkeen, ja arviolta 50 %:lle potilaista riittää lyhyempi hoito (24 28 viikkoa 48 viikon sijaan). Pohdi hoitoon vaikuttavia tekijöitä ennen hoidon aloittamista PEG-IFN alfalla ja RV:llä. IFNL3: Epäsuotuisan hoitovasteen genotyyppi pimotsidi piroksikaami Tällä genotyypillä lääkealtistus ja GI-kanavan vuotoriski voivat olla suurentuneet. prasugreeli pravastatiini CYP26: Normaali metabolia SLCO11: Normaali toiminta CYP35: PM Pienentynyt metabolianopeus primakiini propafenoni