Uudentyyppinen myotoninen dystrofia. Satu Auvinen, Anna Vihola, Ralf Krahe, Jukka Kupila, Peter Hackman, Aki Hietaharju ja Bjarne Udd

Transkriptio

1 Katsaus Uudentyyppinen myotoninen dystrofia Satu Auvinen, Anna Vihola, Ralf Krahe, Jukka Kupila, Peter Hackman, Aki Hietaharju ja Bjarne Udd Dystrophia myotonica (DM1) eli Steinertin tauti on tunnettu lähes sadan vuoden ajan. Vuonna 1992 löydettiin sen geenimutaatio: epävakaa CTG-toistojaksolaajentuma kromosomissa 19q. Kaikista tautisuvuista ei kuitenkaan löytynyt kyseistä mutaatiota, ja myotonisten monielinsyndroomien onkin todettu olevan perimältään ja kliiniseltä kuvaltaan oletettua monimuotoisempia. DM1:n lisäksi tunnetaan tyypin 2 dystrophia myotonicaksi (DM2) nimetty tautiryhmä, johon kuuluu hiukan erilaisin ilmiasuin esiintyvät proksimaalinen myotoninen myopatia (PROMM) ja proksimaalinen dystrophia myotonica (PDM).Vuonna 1998 DM2-taudin geenimutaatio paikannettiin kromosomiin 3q21, ja vuonna 2001 sieltä löydettiin taudin aiheuttava CCTG-emäsnelikon toistuman valtava laajentuma. Vain ani harvalla PROMM-potilaista ei ole voitu osoittaa tätä laajentumaa, ja heidän sairautensa geneettinen tausta on edelleen tuntematon. DM2-ryhmän taudit muistuttavat kliinisesti DM1:tä mutta ovat yleensä oirekuvaltaan lievempiä. Dystrophia myotonica (DM1) on yleisin aikuisilla esiintyvä lihasdystrofia (Bradley ym. 1996). Se periytyy autosomissa vallitsevasti ja vaurioittaa monia elimiä. Sille ominaisia piirteitä ovat lihasten myotonia sekä raajojen distaalisten lihasten heikkous ja atrofia. DM1-potilailla voi myös esiintyä harmaakaihia, rytmihäiriötaipumusta, älyllisen suorituskyvyn heikkenemistä, hengityslihaslaman riski yleisanestesiassa sekä erilaisia endokrinologisia ongelmia ja ruoansulatuselimistön sairauksia. DM1 vaikeutuu usein siirtyessään sukupolvesta seuraavaan (antisipaatio), ja hankalimmat synnynnäiset tautimuodot johtavat keskenmenoihin tai kehitysvammaisuuteen. DM1:n ilmaantuvuus on 1 : (Harper 1989). Taudin geenivirhe löydettiin vuonna Kromosomissa 19q todettiin epävakaa emäskolmikko (CTG), jonka toistojaksojen määrä on normaalisti alle 37 mutta sairastuneilla lisääntynyt aina muutamaan tuhanteen saakka. Mutaation todettiin sijaitsevan myotoniini-proteinikinaasi- eli DMPK-geenin transloitumattomassa 3 -päässä (Brook ym. 1992). Toistojaksojen lukumäärä vaikutti kasvavan sukupolvesta seuraavaan ja olevan yhteydessä taudin vaikeusasteeseen. Jo ja 1980-luvuilla oli Saksassa ja Suomessa kiinnitetty huomiota autosomissa vallitsevasti periytyvään, dystrophia myotonicaa muistuttavaan lihastautiin, joka poikkesi tietyiltä kliinisiltä piirteiltään DM1:stä (Harper 1989, Moxley ym. 1998). DNA-analyysin tultua käyttöön osoittautui, ettei näissä suvuissa ilmennyt DM1-mutaatiota. Esittelemme tässä katsauksessa tyypin 2 dystrophia myotonican (DM2) kliinisiä ja geneettisiä erityispiirteitä ja kuvaamme lyhyesti yhden suomalaiseen DM2-sukuun kuuluvan potilaan lihastautioireistoa esimerkkinä taudin kliinisen diagnostiikan vaikeudesta. Duodecim 2003;119:

2 DM2:n historiaa Vuonna 1994 Ricker ym. kuvasivat 15 saksalaista potilasta, joilla oli raajojen proksimaalisten lihasten heikkoutta, myotoniaa ja kaihitaipumusta. DM1:een sopivaa CTG-laajentumaa tai synnynnäisiin myotonioihin liittyviä kloriditai natriumkanavien geenivirheitä ei kuitenkaan todettu (taulukko 1). EMG-löydös ja lihaskudoksen patologia olivat jonkin verran erilaiset DM1-taudissa, eikä antisipaatiota ilmennyt. Taudista käytettiin nimeä proksimaalinen myotoninen myopatia (PROMM). Myöhemmin löydettiin myös muista maista samanlaista tautia sairastavia (Thornton ym. 1994, Meola ym. 1996). Ensimmäisen PROMM-taudin minikatsauksen aineisto koostui 53 potilaasta ja 19 perheestä (Moxley 1996). Vuonna 1997 kuvattiin suomalainen suku, jossa sairastuneilla todettiin huomattavaa proksimaalista lihasatrofiaa, kaihia, kuulon heikentymistä ja miesten hypogonadismia (Udd ym. 1997). Myotonia voitiin osoittaa EMG:ssä mutta ei kliinisesti. Tauti nimettiin proksimaaliseksi dystrophia myotonicaksi (PDM). Vuonna 1998 raportoitiin suuren Minnesotasuvun (MN1) etenevän myotonisen monielinsyndrooman yhteys kromosomiin 3q21 (Ranum ym. 1998). Tämä geenipaikka nimettiin DM2:ksi ja tauti tyypin 2 dystrophia myotonicaksi. Seuraavana vuonna kuvattiin MN1-suvun lihastaudin kliiniset piirteet (Day ym. 1999). PROMM-taudin keskeisten löydösten lisäksi potilailla esiintyi sormien koukistusvoimien heikentymistä, liikahikoilua ja otsakaljuisuutta. Myöhemmin PDM-perhe ja myös 90 % PROMM-perheistä voitiin kytkeä samaan kromosomiin 3q21 (Meola ym. 1999, Ricker ym. 1999). Vuonna 2001 löydettiin tästä DM2-lokuksesta ennennäkemättömän suuri CCTGemäsnelikon toistojakson laajentuma (Liquori ym. 2001). DM2-tautien diagnostisia kriteereitä koordinoiva kansainvälinen tutkijaryhmä on kokoontunut vuosina 1997 ja 2000 ja sopinut taudin kliinisistä kriteereistä (taulukko 2). Taulukko 1. Myotoniset lihastaudit ja niiden aiheuttajamutaatioiden paikat. Vallitsevasti periytyvät myotoniset monielindystrofiat Dystrophia myotonica (DM1), 19q13.3 Tyypin 2 dystrofia myotonica (DM2), 3q21 Proksimaalinen myotoninen myopatia (PROMM), 3q21 Proksimaalinen dystrophia myotonica (PDM), 3q21 Myotoniset dystrofiat ilman DM1- tai DM2-mutaatiota Ionikanavataudit Kloridikanavataudit 7q35 Myotonia congenita dominantti muoto (Thomsen) resessiivinen muoto (Becker) Natriumkanavataudit, 17q (SCN4A) Paramyotonia congenita, 17q23 Jaksoittaiset paralyysit hyperkaleeminen muoto, 17q23 Kaliumin provosoimat myotoniat; 17q23 Myotonia fluctuans Myotonia permanens Asetatsoliamidiin vastaava myotonia Taulukko 2. DM2-PROMM-tautien kliiniset diagnostiset kriteerit. Kliiniselle diagnoosille pakolliset inkluusiokriteerit Lihasheikkous (joissakin tai kaikissa seuraavissa lihaksissa: proksimaaliset raajalihakset, kaulan flexorit, lonkan ja lantion alueen lihakset, sormien syvät koukistajat) Myotonia EMG:ssä Kaihi-muutoksia alle 50 vuoden iässä ainakin jollakin suvun jäsenistä: posteriorisia subkapsulaarisia linssin samentumia, muistuttavat dystrophia myotonican kaihimuutoksia Autosomaalinen vallitseva periytymistapa Normaali CTG-toistojakso kromosomissa 19q Kliinistä diagnoosia tukevat löydökset Lihasjäykkyys ja kliininen myotonia Sydämen johtumishäiriöt Miehen hypogonadismi Insuliiniresistenssi tai heikentynyt glukoosin sieto tai diabetes mellitus Lihas- ja nivelkivut Kliinistä diagnoosia täydentävät tai satunnaiset löydökset Pohjelihashypertrofia Kivuliaat lihaskrampit Normaalit jänneheijasteet Ajoittaiset rintakivut Keskushermosto-oireet: kognitiivisen suorituskyvyn heikkeneminen, hypersomnia, epilepsia Sensoneuraalinen kuulonheikkenemä Hypotyreoidismi Maha-suolikanavan oireet: dysfagia, ummetus Otsakaljuisuus Runsas hikoilu Oireita provosoivat tekijät: raskaus, hypotyreoosi, hyperparatyreoosi Kliinistä diagnoosia eivät tue Oftalmoplegia Oireiden alkaminen distaalispainotteisena lihasheikkoutena 708 S. Auvinen ym.

3 Kliininen kuva Taulukko 3. Myotonisten syndroomien kliininen kuva. Oireet ja löydökset DM1 DM2 Myotonia kliininen +++ +/ EMG Lihasheikkous kasvot/ptoosi ++ +/ proksimaalinen + +/++ distaalinen +++ +/ m. sternocleidomastoideus Kaihi Otsakaljuuntuminen +++ +/ Sydänongelmat ++ + Hypogonadismi ++ + Hyperglykemia ++ + Hypersomnia +/ +/ Runsas hikoilu +/ +/ Pohjehypertrofia +/ +++ = lähes aina todettavissa, ++ = usein todettavissa, + = voi esiintyä, = ei todeta DM2-fenotyyppi on hyvin vaihteleva, vaikeimmillaan haitta-asteeltaan DM1:n kaltainen, lievimmillään vain vähäistä lihasjäykkyyttä ja voimattomuutta aiheuttava (taulukko 3) (Report of The 84 th ENMC Workshop 2000). Useimmiten taudin ensioireet ilmenevät vasta vuoden iässä. Tavallisimpia ovat liikkeellelähtövaikeudet ja rasituksessa pahenevat lihaskivut, jotka saattavat muistuttaa niveltulehduksia, fibromyalgiaa tai muita tukielinsairauksia. Vakavampina DM2-tautiin liittyvinä ongelmina on kuvattu sydänperäisiä äkkikuolemia ja joissakin suvuissa nopeasti etenevää lihasheikkoutta (Report of The 84 th ENMC Workshop 2000). Lihasheikkous painottuu yleensä raajojen proksimaaliosiin ja vaikeuttaa kyykistelyä, portaiden nousua ja työskentelyä kädet koholla. Hartialihasten ja kaulan fleksoreiden heikkous on lievää tai kohtalaista. Kasvolihasten ja silmäluomien voimattomuus on harvinaista. Lihasten atrofioituminen on vähäistä, minkä vuoksi kliiniset löydökset eivät välttämättä korreloi potilaan subjektiivisiin lihasoireisiin (Ricker 1999). Joissakin DM2 -suvuissa on todettu myös pohjelihasten pseudohypertrofiaa (Meola ym. 2001). Myotonia on vaihtelevaa, ja sitä todetaan kliinisesti vain 52 %:lla DM2/PROMM-potilaista (Report of The 84 th ENMC Workshop 2000). Käsien nyrkistä avaaminen voi olla hankalaa, ja kompastelu, kaatuilu ja liikkeellelähtövaikeudet ovat tavallisia. Myotonia saattaa ilmetä ensimmäisen kerran mm. raskauden, hypotyreoosin ja hyperparatyreoosin yhteydessä (Newman ym. 1999, Sansone ym. 2000). Lihaskipuja esiintyy 46 %:lla potilaista (Report of The 84 th ENMC Workshop 2000), ja ne voivat muistuttaa fibromyalgiaa tai radikulaarisia kiputiloja. Kaihimuutoksia esiintyy %:lla DM2/ PROMM-potilaista (Meola ym. 2001). Niitä todetaan usein jo alle 50 vuoden iässä, ja ne ovat samanlaisia värillisiä, takakapselin alla sijaitsevia samentumia kuin DM1-taudissa. Kardiologiset ongelmat ovat harvinaisempia kuin DM1:ssä. Rytmihäiriöitä on todettu 7 %:lla ja EKG-muutoksia 21 %:lla. Tavallisimpia ovat sinusbradykardia, supraventrikulaarinen bigeminia ja erilaiset johtumishäiriöt (Report of The 84 th ENMC Workshop 2000). Endokrinologisina ongelmina DM2-suvuissa on todettu tavallista enemmän kilpirauhassairauksia, miesten hypogonadismia ja subkliinistä insuliiniresistenssiä. Hoitoa vaativa diabetes on harvinaisempi. Maksaentsyymiarvojen kasvua on todettu jopa 70 %:lla DM2-PROMM-potilaista, ja sappikivitaudin esiintyvyys on suurentunut DM2- suvuissa (Meola ym. 2001). Kognitiivisia ongelmia, vireystilan vaihtelua ja otsakaljuisuutta esiintyy DM2-taudeissa harvemmin kuin DM1:ssä. Yksi DM2:n keskeinen piirre onkin fenotyypin vaihtelevuus. Minnesota-suvussa (MN1) (Day ym. 1999), todettiin suvun 52 jäsenestä 25:n sairastavan DM2-tautia, jolle ominaisia piirteitä ovat proksimaalinen lihasheikkous, kasvolihasten lievä voimattomuus ja sormien syvien koukistajalihasten heikkous. Lihasheikkous on lievempää ja myöhemmin alkavaa kuin DM1-taudissa, mutta kivut ja jäykkyysoireet ovat vaikeampia. MN1-suvussa on todettu myös kaihi- ja rytmihäiriötaipumusta, otsakaljuisuutta, kuulon heikkenemistä, vireystilan häiriöitä, taipumusta spontaaneihin abortteihin ja miesten hypogonadismia. MN1-suvun erityispiirtee- Uudentyyppinen myotoninen dystrofia 709

4 nä on ollut voimakas hikoilutaipumus ja hypogammaglobulinemia. Antisipaatioon viittaa taudin oireiden ilmaantuminen joissakin perheissä lapsille jopa kymmenen vuotta aiemmin kuin vanhemmille (Day ym. 1999). Proksimaalinen dystrophia myotonica (PDM) on suomalaisperheessä todettu DM2-taudin ilmiasu. Se on monielinsyndrooma, jossa lihasten proksimaalinen heikkous ja atrofia ilmaantuvat 25. ikävuoden jälkeen. Taudin erityispiirteinä ovat etenevä lihasatrofia, liikuntakyvyn merkittävä heikentyminen noin vuoden iässä ja kävelykyvyn menetys noin kymmenen vuotta myöhemmin. Myotonia tulee esiin vain EMG:ssä. Lihaskipuja tai jäykkyyttä ei PDMpotilailla juuri ole esiintynyt. Kaihimuutokset ja kuulon heikentyminen ilmaantuvat usein jo vuoden iässä. Kasvolihasten heikkous on selvää mutta lievempää kuin DM1-taudissa. Miesten hypogonadismiin liittyy jopa gynekomastiaa. Kognitiivisia ongelmia ei ole esiintynyt. PDMsuvussa on voimakas ateroskleroositaipumus, ja potilaiden kuolinsyynä on poikkeuksetta ollut sydän- tai verisuonitauti (Udd ym. 1997). Muut löydökset ENMG-tutkimuksessa lihasten myotonia (Report of The 84 th ENMC Workshop 2000) voi tulla esiin vain ajoittain tai vain joissakin lihaksissa, minkä vuoksi sitä tulee etsiä laajoilla ja tarvittaessa toistetuilla tutkimuksilla (Day ym. 1999). Poikkeavaan solukalvoärsytykseen liittyvät EMG-löydökset voivat olla hyvin moninaisia: satunnaisia myotonisia purkauksia, suurtaajuisia neuromyotonisia sarjoja tai komplekseja repetitiivisiä eli ns. bisarreja sarjoja. Myopatian löydöksinä todetaan pieniä polyfaasisia tai säiehypertrofiaan liittyviä suurehkoja yksikköpotentiaaleja sekä usein fibrillaatiopotentiaaleja. ENMG-löydökset saattavat DM2-taudissa muistuttaa myös neurogeenista vauriota, kun taas DM1-taudissa löydöksenä on yleensä yksiselitteinen myotonia kaikissa lihaksissa. Seerumin kreatiinikinaasin pitoisuus voi olla normaali tai lievästi suurentunut. Maksa-arvojen etenkin gammaglutanyylitransferaasin aktiivisuuden kasvu on tavallista. Sokeriaineenvaihdunnan häiriönä voidaan todeta heikentynyt glukoosinsieto, insuliiniresistenssi tai diabetes. Miesten subkliiniseenkin hypogonadismiin liittyy follikkeleita stimuloivan hormonin ja lutenisoivan hormonin pitoisuuksien kasvu seerumissa. Kilpirauhasen toimintakokeiden tulokset ovat yleensä normaaleja, mutta DM2-tautien oireet voivat pahentua tai ilmaantua ensi kertaa hypotyreoosiin tai hyperparatyreoosiin liittyen. Joillakin potilailla todettu seerumin immunoglobuliinipitoisuuden pieneneminen on osa tautiin liittyvää multisysteemistä poikkeavuutta (Meola ym. 2001). Aivojen magneettikuvauksessa voidaan todeta lieviä periventrikulaarisia valkean aineen muutoksia (Hund ym. 1997). Positroniemissiotomografiassa (PET) on havaittu aivojen otsaja ohimolohkojen etuosissa metabolian poikkeavuutta ja verenkierron heikentymistä. Löydökset korreloivat neuropsykologisissa testeissä todettuihin visuospatialisiin häiriöihin (Meola ym. 1999). Lihasten tietokonetomografialla tai magneettitutkimuksella voidaan PDM-tautimuodossa osoittaa rasvadegeneratiivinen, dystrofia-tyyppinen löydös raajojen tyviosien lihaksissa, hartioiden ja lantion seudussa sekä soleuslihaksissa. PROMM-ilmiasussa todetaan vasta taudin myöhäisvaiheessa lievää ja hajanaisempaa rasva- ja sidekudoslisää kyseisissä lihaksissa (Schneider ym. 2001). Lihaskudoksen patologisia löydöksiä on DM2-taudissa ja DM1:ssä pidetty morfologisesti samantyyppisinä: tavallisia poikkeavuuksia ovat syykoon runsas vaihtelu ja lihassolun sisäisten tumien suuri määrä. Kuitenkaan DM1- taudin alkuvaiheelle ominaiset syytyyppi 1:n atrofia, myöhäisvaiheen rengassyyt ja sarkoplasmaattiset kappaleet eivät ole DM2-taudille tyypillisiä. Jo DM2-taudin varhaisvaiheessa voidaan todeta pieniä tumakasasyitä, joita DM1- taudissa ilmenee vasta heikentyneessä lihaksessa. Syynekroosia ja reunusrakkulasyitä esiintyy DM2:ssa vain harvalukuisina. Suomalaisen DM2-aineiston pohjalta tehty uusi havainto on, että atrofiset minisyyt ja tumakasasyyt ovat poikkeuksetta tyypin 2 syitä, ja että syyhypertrofia painottuu enemmän syytyypin 1 puo- 710 S. Auvinen ym.

5 lelle. Tämän havaitseminen onnistuu paremmin immunohistokemiallisella kuin tavanomaisella ATPaasimenetelmällä (Udd ym. 2001). Ongelmallisissa kliinisissä tilanteissa tämä löydös voi antaa viitteen DM2-taudista. Myotonisten monielinsyndroomien hoito Myotoniaa lievittämään on kokeiltu fenytoiinia, meksilitiiniä ja asetatsoliamidia, mutta niiden teho lihasjäykkyysoireisiin on vaatimaton. Kipujen taustalla olevia patofysiologisia mekanismeja ei tunneta tarkasti. Tulehduskipulääkkeitä, karbamatsepiinia ja trisyklisiä depressiolääkkeitä on käytetty oireiden lievitykseen. Intensiivisiin kiputiloihin on kokeiltu myös lyhyitä kortisonikuureja vaihtelevin tuloksin. Hankalimpiin kipuepisodeihin on tarvittu jopa suonensisäisiä opiaatteja ja bentsodiatsepiineja. Rytmihäiriöalttiuden takia EKG tulisi tarkistaa aika ajoin. Kardiologiset tutkimukset ovat aiheellisia, jos potilaalla todetaan AV-johtumishäiriöitä tai rytmihäiriötaipumus taikka suvussa on esiintynyt sydänperäisiä äkkikuolemia. Hoitona on tarvittaessa sydämentahdistin. Yleisanestesiaan liittyvä komplikaatioriski on DM2-taudeissa suurentunut. Depolarisoivia lihasrelaksantteja ja kaliumarvojen huomattavaa suurenemista on syytä välttää. Rabdomyolyysin ja munuaisten vajaatoiminnan riski on suurentunut erityisesti niillä potilailla, joiden seerumin kreatiinikinaasin aktiivisuus on jo aikaisemmin ollut suuri. DM2-diagnoosi on kliininen haaste Lihaskipuja ja -jäykkyyttä voi liittyä moniin sairauksiin. Lievän PROMM-taudin erottaminen fibromyalgiasta kliinisesti saattaa olla hankalaa, koska myotoniaa tai lihasatrofioita ei välttämättä voida todeta. Tällöin seerumin kreatiinikinaasiarvon kasvu tai ENMG:ssä todettava myotonia voi viitata lihastautiin. Jos lihasheikkoutta tai epämääräisiä kipuja valittavan potilaan lähisuvussa on esiintynyt samoja oireita tai alle 50- vuoden iässä ilmennyttä harmaakaihia, kannattaa erotusdiagnostiikassa muistaa myös DM2. Myotonisten monielinsyndroomien ensioireet voivat tulla myös lihaksiston ulkopuolelta. Ruoansulatuselimistön ongelmina saattaa ilmetä aminotransferaasiarvojen suurenemista, dysfagiaa, ummetusta tai sappikivitautia. DM2 voi olla myös sokeriaineenvaihdunnan, kilpirauhastoiminnan tai hedelmällisyyden häiriöiden taustalla. Osa DM2-potilaista on tullut tutkimuksiin sydämen rytmihäiriöiden tai statiinihoidon lopettamisen jälkeen suurentuneeksi jääneen kreatiinikinaasiarvon vuoksi. Lihastaudeista erotusdiagnostisia ongelmia aiheuttavat muut myotoniat, lihasdystrofiat, metaboliset myopatiat, mitokondriotaudit, myosiitit ja Kennedyn oireyhtymä. Molekyyligenetiikka ja patogeneesi DM2-mutaatio on ZNF9-geenistä hiljattain löydetty valtava CCTG-emäsnelikon laajentuma, joka sijaitsee geenin ensimmäisessä intronissa (Liquori ym. 2001). Ekspansion laajuus on keskimäärin toistojaksoa ja vaihteluväli jaksoa. DM2-mutaation löytyminen on selventänyt myotonisten dystrofioiden molekyylibiologista patofysiologiaa: CTG- ja CCTG-laajentumat luetaan RNA:ksi, joka sakkautuu tumaan muodostaen tunnistettavia kertymiä (Liquori ym. 2001). Kertymillä oletetaan olevan toksinen vaikutus muiden geenien RNA-metaboliaan ja -kuljetukseen, ja tältä pohjalta selittynevät tautien monielinmanifestaatiot ja kliinisen kuvan vaihtelu. Kloridikanavan CLCN-1-geenin mutaatioiden on aiemmin todettu aiheuttavan kongenitaalista myotoniaa. DM1- ja DM2-taudeissa CLCN-1-geenin RNA-viesti häiriintyy siten, että muodostuu useita isoformeja, virheellisiä»splice-variantteja», jotka tuottavat toimintakyvyttömiä kloridikanavan proteiiniosia ja vähentävät solukalvon toimivien kanavien määrää (Mankodi ja Thornton 2002). Tästä selittynee lihassolun myotonia. Insuliinireseptorigeenin RNA-tuotteeseen ilmestyy myös»splicing»-virhe, joka aiheuttaa virheellisen reseptoriproteiinin ja tätä kautta insuliiniresistenssin (Savkur Uudentyyppinen myotoninen dystrofia 711

6 ym. 2001). DM1-taudissa on jo aikaisemmin osoitettu erikoisen tauproteiinin kertyvän potilaiden aivokudokseen (Sergeant ym. 2001). DM2-potilailla ei tätä mahdollista tauproteiinin häiriötä ole vielä tutkittu. DM2-mutaation osoittaminen Southern blot -menetelmällä on vaikeampaa kuin DM1-mutaation todentaminen. Toistojakson analyysi polymeraasiketjureaktiolla toimii seulontamenetelmänä, koska mutaatiolaajentuma ei amplifioidu ja näin ollen DM2-potilailla nähdään vain terveen kromosomin alleeli toistojakson markkerilla. Kahden alleelin löydös sulkee DM2-mutaation pois, mutta yhden alleelin löydös vaatii varmistuksen Southern blot -menetelmällä. PCR-seulontatutkimuksia tehdään nykyään Turun yliopiston lääketieteellisen genetiikan laitoksessa, mutta tarkennus DM2-taudin mutaatiosta saadaan toistaiseksi vain taudin genetiikkaa tutkivan työryhmän kautta. Pohdinta DM2-potilaiden määrä kasvaa, kun tietämys sairaudesta lisääntyy. Saksassa DM2-taudin esiintyvyyttä on selvitelty laajemmin ja sen on arveltu olevan suunnilleen sama kuin DM1:n esiintyvyys (Report of The 84 th ENMC Workshop 2000). Suomessa on tähän mennessä varmistettu DM2-mutaatio kolmessa isossa suvussa ja muutamilla yksittäisillä potilailla. Luultavasti toistaiseksi on löydetty vain taudin tyypillisimmät ilmiasut. DM2-potilaiden ongelmana ovat usein hankalat, jopa invalidisoivat lihasten kivut, jäykkyys ja voimattomuus ilman merkittäviä kliinisiä löydöksiä. Vaikkei sairauteen ole parantavaa hoitoa, voi oireiden syyn selviäminen auttaa ratkaisevasti potilasta elämänsä hallinnassa ja selittää ilmenneitä DM2-tautien monielinmanifestaatioita. Neljäkymmentäyksivuotias mies oli kärsinyt noin kymmenen vuoden ajan hankalista lihaskivuista vasemman pakaran ja molempien reisien alueella. Kivut pahentuivat iltapäivisin rasituksen jälkeen, ja pidemmät kävelylenkit johtivat jopa viikkoja kestäviin kipuvaiheisiin. Oireita selviteltiin toistuvin ja laajoin keskussairaalatasoisin tutkimuksin vuosina Vuonna 1997 potilas ohjautui jälleen kerran kipuongelmien takia kirurgisiin tutkimuksiin. Lannerangan magneettikuvauksessa todettiin L4 S1- tasolla lieviä kulumamuutoksia muttei spinaalistenoosia tai juuriaukkoahtaumia. L1-tasolla ydinkanavassa oli duurapussia takaapäin hiukan painava, noin 1 cm:n läpimittainen kysta. Seurantakuvauksessa maaliskuussa 1998 löydös oli muuttumaton. Neurokirurgi ei pitänyt kystan leikkaushoitoa aiheellisena. ENMG:ssa todetun myotonian vuoksi potilas lähetettiin neurologin konsultaatioon. Oirekuvaa tarkennettaessa ilmeni, että pakarakipujen lisäksi potilaalla esiintyi kylmässä ja rasituksessa pahenevaa hartialihasten särkyä ja käsien jäykkyyttä, liikkeellelähtövaikeuksia ja kädet koholla työskennellessä kipuja rintalastan seudussa. Potilas oli vankkarakenteinen ja vahvalihaksinen, eikä kliinisessä neurologisessa tutkimuksessa todettu poikkeavaa. Perusveriarvot ja kilpirauhasen toimintakokeiden tulokset olivat normaaleja, samoin seerumin kreatiinikinaasin aktiivisuus. Geenianalyyseissä dystrofia myotonicaa ja synnynnäistä myotoniaa tutkittaessa saatiin negatiiviset tulokset. Yläraajan iskeemisessä rasituskokeessa ei saatu viitettä metabolisista myopatioista. Lihaskipujen hoidoksi määrättiin fysioterapiaa. Vuonna 1999 kipuoireet hankaloituivat uudestaan. Ortopedin teettämä piriformisalueen magneettikuvaus antoi normaalilöydöksen tammikuussa Lanne-ristirangan tietokonetomografiatutkimuksessa todettiin presakraalivälissä vasemmalle suuntautuva prolapsi ja fasettinivelartroosia tasolla L4 5. Diskusprolapsi leikattiin helmikuussa 2000, minkä jälkeen selkäkipu helpottui, mutta vasemman pakaranseudun kivut, reisilihasten särky sekä alaraajojen väsyvyys ja jäykkyys jatkuivat. Ylösnousu kyykystä oli hieman vaivalloista, mutta muuta kliinisesti poikkeavaa ei ilmennyt. Potilaalla oli todettu jo vuonna 1988 taipumus lihasten myotoniaan. Samoihin aikoihin hänen sukuaan oli tutkittu dystrophia myotonica -epäilyn vuoksi, ja potilaankin oli ENMG:n ja lihasbiopsialöydöksen perusteella ajateltu olevan kyseisen taudin kantaja luvun alkupuolella dystrophia myotonican geenitutkimustulokset jäivät potilaan ja suvun muiden oirehtivien osalta negatiivisiksi. Vuonna 2000 heräsi epäily, että kyseessä olisikin lievempi muunnos dystrophia myotonicasta eli DM2-PROMM. Kansainvälisen geneettisen tutkimusyhteistyön avulla asia varmistuikin v Potilaallamme todettiin oireiden ja taudin aiheuttajaksi sopiva CCTG-toistojakson laajentuma kromosomissa 3q21, ja hankalien kipuoireiden ja lihasjäykkyysongelmien katsottiin selittyvän DM2-PROMMtaudin pohjalta. Oma potilas 712 S. Auvinen ym.

7 Kirjallisuutta Abbruzzese C, Krahe R, Liquori M, ym. Myotonic dystrophy phenotype without expansion of (CTG)n repeat: an entity distinct from proximal myotonic myopathy (PROMM)? J Neurol 1996;243: Bradley W, Daroff R, Fenichel G, Marsden C. Neurology in clinical practice, vol painos. USA: Butterworth Heinemann 1996, s Brook JD, McCurrach ME, Harley HG, ym. Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of trinucleotide (CTG) repeat at the 3 end of a transcription encoding a protein kinase family member. Cell 1992;68: Day JW, Roelofs R, Leroy B, Pech I, Benzow K, Ranum LPW. Clinical and genetic characteristics of a five-generation family with a novel form of myotonic dystrophy (DM2). Neuromuscul Disord 1999;9: Harper PS. Myotonic dystrophy. 2. painos. London: WB Saunders, Hund E, Jansen O, Koch MC, ym. Proximal myotonic myopathy with MRI white matter abnormalities of the brain. Neurology 1997;48:33 7. Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, ym. Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in Intron 1 of ZNF9. Science 2001;3:239: Mankodi A, Thornton CA. Myotonic syndromes. Currt Opin Neurol 2002;15(5): Meola G, Sansone V, Radice S, Skradksi S, Ptacek L. A family with an unusual myotonic and myopathic phenotype and no CTG expansion (proximal myotonic myopathy syndrome): a challenge for future molecular studies. Neuromusc Disord 1996;6: Meola G, Udd B, Sansone V, Ptacek L, Lee D, Krahe R. Dominant multisystemic proximal myotonic myopathic syndromes: clinical and genetic heterogeneity in three families. Neurology 1999; 52 (Suppl):A95. Meola G, Sansone V, Vitelli E, Mancuso M, Siciliano G. Proximal myotonic myopahty: Report on Italian families and literature review. J Clin Neuromusc Dis 2001;4: Moxley RT III. Proximal myotonic myopathy: mini-review of a recently delineated clinical disorder. Neuromusc Disord 1996;6: Moxley RT III, Udd B, Ricker K. 54th ENMC International Workshop: PROMM (proximal myotonic myopathies) and other proximal myotonic syndromes -workshop report 10 12th October 1997 Netherlands. Neuromuscul Disord 1998;8: Newman B, Meola G, O Donovan DG, Schapira AH, Kingston H. Proximal myotonic myopathy (PROMM) presenting as myotonia during pregnancy. Neuromuscul Disord 1999;9(3): Ranum LPW, Rasmussen PF, Benzow KA, Koob MD, Day JW. Genetic mapping of the second myotonic dystrophy locus. Nat Genet 1998;19: Report of The 84 th ENMC Workshop: PROMM (proximal myotonic myopathy) and other myotonic dystrophy-like syndromes: 2 nd Workshop th October Loosdrecht, The Netherlands. Ricker K, Koch MC, Lehmann-Horn F, ym. Proximal myotonic myopathy: A new dominant disorder with myotonia, muscle weakness and cataracts. Neurology 1994;44: Ricker K. Myotonic dystrophy and proximal myotonic myopathy. J Neurol 1999;246: Ricker K, Grimm T, Koch MC, ym. Linkage of proximal myotonic myopathy to chromosome 3q. Neurology 1999;52(1): Sansone V, Griggs RC, Moxley RT III. Hypothyroidism unmasking proximal myotonic myopathy (PROMM). Neuromusc Disord 2000;10: Savkur RS, Philips AV, Cooper TA. Aberrant regulation of insulin receptor alternative splicing is associatted with insulin resistance in myotonic dystrophy. Nat Genet 2001;29(1):40 7. Schneider C, Wessig C, Muller CR, Brechtelsbauer D, Grimm T. Proximal myotonic myopathy and proximal myotonic dystrophy, two different entities? The phenotypic variability of proximal myotonic syndromes. Neuromuscul Disord 2001;11(5): Sergeant N, Sablonniere B, Schraen-Maschke S, ym. Dysregulation of human brain microtubule -associated tau mrna maturation in myotonic dystophy type 1. Hum Mol Genet 2001;10(19): Thornton CA, Griggs RC, Moxley RT III. Myotonic dystrophy with no trinucleotide repeat expansion. Ann Neurol 1994;35: Udd B, Krahe R, Wallgren-Petterson C, Falck B, Kalimo H. Proximal myotonic dystrophy a family with autosomal dominant muscular dystrophy, cataracts, hearing loss and hypogonadism: heterogeneity of proximal myotonic syndromes? Neuromuscul Disord 1997; 7: Udd B, Vihola A, Haapasalo H, Paetau A, Krahe R. Selective type 2 atrophy in DM2-linked PROMM histopathological distinction to myotonic dystrophy. Neuromusc Disord 2001;11:618. SATU AUVINEN, LL, erikoislääkäri satu.auvinen@ksshp.fi Keski-Suomen keskussairaala, neurologian yksikkö Jyväskylä ANNA VIHOLA, FM, solubiologi BJARNE UDD, dosentti, ylilääkäri Vaasan keskussairaala, neurologian yksikkö Vaasa RALF KRAHE, PhD Ohio State University, Department of Molecular Virology, Immunology and Medical Genetics Columbus, OH, USA JUKKA KUPILA, LL, erikoislääkäri, ylilääkäri Keski-Suomen keskussairaala, neurofysiologian laboratorio Jyväskylä PETER HACKMAN, PhD, tutkija Folkhälsanin Tutkimuskeskus, lääketieteellisen genetiikan osasto Helsingin yliopisto, Biomedicum PL 63, Helsinki AKI HIETAHARJU, dosentti, osastonylilääkäri TAYS:n neurologian klinikka Tampere Uudentyyppinen myotoninen dystrofia 713