Varfariinin tulevaisuus ja AK-klinikka

Transkriptio

1 Varfariinin tulevaisuus ja AK-klinikka Hyytymishäiriöt erikoistuvien koulutuspäivä Tuukka Helin, LT Kliinisen kemian erikoislääkäri, HUSLAB Aino Lepäntalo, LT Hematologian erikoislääkäri, HUS Syöpäkeskus Varfariini Käytetyinsuun kautta annosteltavaantikoagulantti Suomessa varfariinin käyttäjiä noin 1,5 % väestöstä* * Fimean tilasto v Varfariinin teho, hyödyt ja haitat Teho: Estää tromboembolioita 60-80% Hyödyt: kerran päivässä, vastalääke olemassa, edullinen Haitat: yksilöllinen annosvaste, laboratorioseurannan tarve, ruoka- ja lääkeinteraktiot kapea terapeuttinen leveys ohjaus, tukos vuoto omahoito, tasainen annostelu INR Cannegieter ym. NEJM 1995 Fimea, tilasto v

2 Kenelle marevan ei DOAC? DOAC kontraindisoitu sydämen mekaaninen tekoläppä keskivaikea tai vaikea mitraalistenoosi vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 15 ml/min) maksan vajaatoiminta, johon liittyy hyytymishäiriö EHRA 2018 NOAC Use in AF Guideline; Burnett A et al. JTT 2016 Kenelle marevan ei DOAC? DOAC ei suositella, koska tutkittua tietoa niukasti Trombofiliat myeloproliferatiiviset taudit erittäin obeesit tai hyvin alipainoiset potilaat Komplisoitu KE, KTEPH Off-label käyttö: sinuslaskimo-, mesenteriaali- ja yläraajatukos raskaus ja imetys -> LMWH hoito aktiivinen syöpä? -> LMWH hoito EHRA 2018 NOAC Use in AF Guideline; Burnett A et al. JTT 2016 Lassila ym. SLL 2011; 38: e 2

3 Varfariinin vaikutusmekanismi Varfariini estää hyytymistekijöiden K-vitamiinivälitteistä gammakarboksylaatiota (hyytymistekijät FX, FIX, FVII ja FII) Varfariini estää K-vitamiiniriippuvaisten luonnollisten antikoagulanttien (proteiinit C, S ja Z) synteesiä Kumoaminen K-vitamiinilla Hyytymistekijä glutamaatti Hyytymist -ekijä karboksiglutamaatti karboksylaasi Pelkistynyt K-vitamiini Epoksidireduktaasi (VKORC) Mukailtu, Koulu, Tuomisto Farmakologia ja Toksikologia 2007 K- vitamiiniepoksidi Varfariini Varfariinin käytön mahdolliset komplikaatiot akuutissa tukoksessa LMWH alkuun Nopea vaikutus Varfariini estää luonnollisia antikoagulantteja harvinaisena komplikaationa ihonekroosi (coumarin induced skin necrosis) Muniesa C et al. Br J Dermatol 2004 Varfariinin vaikutuksen mittaaminen Kontaktiaktivaatio FXII FXI Kudostekijä INR/TT APTT FIX FVIII FVII K-vitamiiniriippuvainen hyytymistekijä FX FV FII Fibr 3

4 Varfariinihoitoa seurataan INR-parametrilla INR (International Normalized Ratio) on suhdeluku, joka johdetaan TT-ajasta INR=( TT tutkittava ISI TT ISI International Sensitivity normaali) Index kuvastaa tromboplastiinireagenssin ominaisuuksia Nykyreagensseilla ISI ~1,0 INR mahdollistaa tulostasojen harmonisoinnin laboratorioiden välillä INR hoitotaso tavallisesti 2,0-3,0, seuranta vakaassa tilanteessa noin 4-8 vkon välein INR-tutkimusmäärien kehitys v Vuosi INRtutkimusten lkm Muutos-% +10 % +6% +5 % +1 % +1 % -10% -11 % INR 2,0-3,0 63,6 % 66,6 % INR 2,0-3,5 72,3 % 76,3 % INR < 1,5 4,5 % 3,8 % INR > 4,5 1,6 % 1,3 % Helin T ym. SLL

5 Time in Therapeutic Range (TTR) Yksittäisten INR-mittausten tarkastelun sijaan voidaan johtaa laskennallinen INR arvo jokaiselle hoitopäivälle saadaan aika hoitoalueella: Time in Therapeutic Range* Hoitoalueella ~ 69/120 pv: TTR = 58 % *Rosendaal FR ym. Thromb Haemost 1993 Ansell K et al. Pharmacologyand management of the vitamin K antagonists. ACCP Guideline 2008 INR ei kuitenkaan ole koko totuus Mitä tahansa antikoagulaatiohoitoa aloitettaessa tulisi tarkistaa potilaan hyytymisstatus seulontakokeilla TT ja APTT poikkeavien tulosten syyt tulee selvittää INR-tutkimus ei huomioi hyytymistekijä FIX vaikutusta! Matalien FIX-tasojen on osoitettu altistavan vuodoille, ilman, että INR ylittää hoitoalueen* * Dargaud Y ym. JTH

6 Varhainen fataali verenvuoto AK:n aikana RIETE registry akuuttia SLT/KE potilasta 546 vakavaa verenvuotoa (2.2%), 135 fataalia vuotoa (0.55%) 3kk kuluessa hoidon alusta GI 40% ja ICH 25% Metastaattinen syöpätauti 3.80 Hiljattainen vakava vuoto (<3 kk) 2.64 Ikä > 75 v 2.16 GFR<30 ml/min 2.27 Tromb < 100 x 10 9 /l 2.23 Poikkeava P-TT 2.09 Anemia 1.54 Nieto et al J Thromb Haemost 2010 VUOTOJEN ESIINTYVYYS AK-HOIDOSSA Palareti et al. Lancet 1996: 2745 potilasta ensimmäiset 3 kk 11.0% vs. myöhemmin 6.3% 2-kk kuolleisuus varfariinin aiheuttamissa verenvuodoissa 101 merkittävää verenvuotoa varfariinin aikana 50 potilasta INR > potilasta INR pv mortaliteetti: 26% kun INR >4.5 10% kun INR 2-3 mortaliteetti liittyi paitsi INR-arvoon, ICH ja syöpään Koo et al. Arch Int Med 2004;164:

7 Varfariinin vuotoriski-indeksi 1. ikä >65 v 2. aikaisempi aivohalvaus 3. aikaisempi GI vuoto 4. hiljattainen (<1-3 kk) AMI ja sydämen vajaatoiminta 5. hematokriitti < 30% 6. huonontunut munuaisfunktio (GFR < 30 ml/min) 7. diabetes mellitus 1 piste kustakin kliinisesti merkittävä vuoto%/v 0 VÄHÄINEN RISKI KOHTALAINENI SUURI 10.6 Aspinall et al. Bleeding risk index in an anticoagulation clinic assessment by indication and implications for care. J Gen Intern Med 2005;20:1008 Anamneesi Ruokavalio, antibioottien käyttö (K-vit) Lääkitys, luontaistuotteet, vitamiinit Vuoto-oireet Antitromboottiset lääkkeet NSAID Ca-salpaajat suuret annokset SSRI-lääkkeet Omega 3 tyrosiinikinaasinestäjät glukosaminoglykaanit Perusselvittelyt Perus laboratoriotutkimukset PVK APTT TT (INR) Muut CRP, ALAT, AFOS, Alb, Krea, Ion-Ca, Mg 7

8 EI SUORAA PERORAALISTA ANTIKOAGULANTTIA Anemia (< 110 g/dl poissulku, vuotoriski < viitealueen) diagnosoi anemian syy ja korjaa se aiheuttaa sekä tukos- että vuotoriskin Trombosytopenia (100 x 10 9 /l, hematologiset sairaudet) Yleistynyt vuototaipumus -> korvaushoidon ja monitoroinnin myötä AK mahdollinen Munuaisten ja maksan (alb, TT, APTT, fibrinogeeni, FV, AT) etenevä/merkittävä vajaatoiminta Hypertensio hoida tavoitteeseen Geneettiset polymorfiat CYP2C9, villityyppi *1, *2- ja *3-tyypeissä varfariinin S-enantiomeerin metabolia on hidastunut VKORC1 polymorfiat 1639 G/A ja 1173 C/T lisäävät varfariiniherkkyyttä Polymorfioiden esiintyvyys suomalaisilla noin 40% (VKORC1) ja 20% (CYP2C9) Varfariinin annostelualgoritmit Varfariinin annoksen ennustamiseen on kehitetty algoritmeja, jotka huomioivat geneettisiä tekijöitä ja kliinisiä muuttujia HUSLAB: B-Varfa-D tutkimus, huomioi potilaan iän, sukupuolen ja painon (lausunnossa eri suositusannos eripainoisille)* Warfarindosing.org nettisivusto kaksi algoritmia, Gage ja IWPCjotka huomioivat seuraavat ominaisuudet: Ikä Sukupuoli VKORC1 genotyyppi CYP2C9 genotyyppi Etninen tausta Pituus Paino Tupakointi Maksasairaus Lähtötason ja tavoitetason INR Varfariinin indikaatio * algoritmin ennusteet perustuvat pohjoismaiseen aineistoon, Wadelius et al Statiinin käyttö Atsolin tai muun antibiootin käyttö IWPC-algoritmi lisäksi ensyymiinduktori/inhibiittorilääkitys 8

9 Varfariinin annosalgoritmit, näyttö Näyttö varfariinin annosalgoritmien hyödystä eteisvärinäpotilailla on ristiriitainen EU-PACT-tutkimuksessa, n=455, TTR 67,4 % IWPC-algoritmilla, TTR 60,3 % ilman algoritmia, homogeeninen populaatio COAG-tutkimuksessa ei eroa TTR:ssä, mutta TTR hyvin matala molemmissa ryhmissä (~45 %), n=1015 Toistaiseksi rutiininomaista farmakogenetiikan selvittämistä varfariinihoitoisilla potilailla ei suositella Pirmohamed et al. NEJM 2013, Kimmel et al NEJM 2014, Kimmel JTH 2015 AK-KESKUS Keskitetty AK-hoidon seuranta Potilasohjaus- Iäkkäillä kuolleisuus vähenee 8-krt Kagansky et al Arch Int Med 2004 Preoperatiivinen valmistelu ja postoperatiivisen toipumisen tuki Douketis et al. ACCP 2008 AK-hoidon aloitus, suurinta riskiaikaa ensimmäiset 3kk Nieto el al. JTH 2010 POC Vieritestaus 30% kuolleisuuden lasku Heneghan et Lancet 2006 Keskitetyllä seurannalla tukoksia vain 1/5 ja verenvuotoja 1/6 Ansell et al ACCP 2008 Kustannukset ja sairaalapäivät vähenevät jopa 1/5-1/10 osaan Aziz J Vasc Surg 2011 Myös uusien antikoagulanttien tutkimuksissa parhaat yleistulokset saatiin keskuksista, joissa toteutettiin laadukasta varfariinihoitoa Ongelmatilanteet (Suolistosairaudet Traumat) hallitaan Dossett LA.Arch Surg Marevan-omahoito miksi? Huonossa hoitotasapainossa (TTR <70%) oleva varfariinihoito Lisää tromboembolisten komplikaatioiden riskiä Lisää vuotokomplikaatioita Lisää kuolleisuutta Omahoidolla osoitettu etu kaikkiin + Parempi elämänlaatu Helpottaa hoitoa kustannustehokkuus Potilaan oman vastuun lisääminen sitouttaa potilaat paremmin hoitoon hoito touteutuu paremmin ACCP (2012) suosittelee varfariini-omahoitoa kaikille soveltuville potilaille Lisääntymässä Useissa Euroopan maissa omaseuranta paljon laajempaa verrattuna Suomeen (Ruotsi, Saksa, Hollanti) KL 27 9

10 Kenelle omahoito? Indikaatiot Mekaaninen tekoläppä Toistuvat laskimotukokset/keuhkoveritulpat Muut AK-hoitoa vaativat hoidon aiheet (mm. eteisvärinä) Varfariinihoidon kesto pysyvä tai pitkäaikainen Potilas on motivoitunut hoitoonsa Laboratorio INR-kontrollit ovat hankalia liikuntavaikeuksien tai työtehtävien (matkustelu) takia Marevan-hoito vakiintunut ja tasapainossa (TTR >75%) ennen omahoitoon siirtymistä Ikä ei ole rajoite, jos komplianssi ja omaseuranta toimivat asianmukaisesti Omahoitoa voi antaa myös lähiomainen (esim. lapsi tai vanhuspotilas) KL 28 Marevan omahoito miten käytännössä? Lääkäri arvioi potilaan soveltuvuuden omahoitoon vastaanotolla Varfariinihoidon indikaatiot Potilaan omahoitokäytännön hallitsemiseen ja toteuttamiseen Fyysiset ja psyykkiset rajoitteet vaikuttavat Omahoito voidaan aloittaa, kun Hoitotaso on saavutettu (n. 1-3 kk hoidon alusta) Potilaalla ei ole varfariinihoitoa vaikeuttavia akuutteja sairauksia tai lääkehoitoa (mm. infektiot) Varfariinihoito on INR-mittausten perusteella vakiintunut (Time in Therapeutic Range, TTR >70%) KL 29 Sairaanhoitajan ja laboratoriohoitajan potilasohjeistus 1) INR-vierilaitteen käyttö, tuloksen tulkinta ja virheilmoitukset 2) Marevan-hoidon indikaatio, annostelu ja ongelmatilanteet 3) Ohjeet Marevan-annossäätelyyn 4) Ohjeet eritystilanteisiin 5) Ohje siltahoidon toteuttamiseen pienimolekyylisellä hepariinilla 6) Ohje K-vitamiiniravintolisään 10

11 Marevan omahoito miten käytännössä? Potilas saa CoaguCheck XS/Range mittarin lainaan (HusLab omistaa, sopimus) Verinäytteen ottovälineet ja liuskat potilaalle annetaan AK-pkl:lta Rinnakkaismittaukset Alkuun tiheämmin Jatkossa, joka 10. kerta Ero max 0.4 Mittaustiheys sama kuin INR-laskimonäytteissäkin ennen omahoidon aloitusta kk välein kontrolli hoitajan vastaanotolla, min Tarkistetaan mittarin toiminta, mittaustekniikka, INR tulokset, mittaustiheys KL 31 Marevan omahoitoa ei suositella/ käyttö syytä lopettaa Selittämätön epävakaa varfariinihoito tasapainottavista toimenpiteistä huolimatta Kognitiiviset häiriöt (muistamattomuus, huono komplianssi) Päihteiden käyttö (alkoholismi, huumeet) Huono komplianssi Maksan vaikea vajaatoiminta Fosfolipidivasta-aineoireyhtymä (mittausmenetelmien välinen epäsuhta) Eräät muut tekijät, sykliset lääkehoidot KL 32 Käyttö syytä lopettaa Oikeaoppinen mittaustekniikka ei onnistu 3-6 kk seurannan aikana Laadunvarmistusmittauksissa toistetusti liian suuret (>0.4 INR-yksikköä) selittämättömät erot Syyn selvittäminen: Hoitajan kertaohjauskäynti Lääkärin konsultaatio otettavista laboratoriokokeista Yhteys Huslabin POC-yhdyshenkilöön KL 33 11

12 Lähete Antikoagulaatiopoliklinikalle INR-vierilaite verifioidaan laboratoriossa Soveltuvuuden arvio Varfariini-omahoitoon Laboratoriohoitaja: laitteen käyttö INR-vierilaitteen vuosittainen tarkistus ja verifiointi Potilas koulutettu ja soveltuva omahoitoon Hoidon toteutumisen arviointi säännöllisin kontrollein Koulutus Antikoagulaatiohoitaja: Varfariinin käyttö ja annostelu Antikoagulaatiohoitaja: Hepariinisiltahoito ja muut erityistilanteet Erikoissairaanhoidon AK-poliklinikka Trombofiliapotilaat Konsultointi Perusterveydenhuolto Yhteistyö: Toiminnan kehittäminen jatutkimus Potilas koulutettu omahoitoon, vakaa hoitotaso HUSLAB vieritestausyksikkö Konsultaatioihin vastaaminen ongelmatilanteissa Laitteiden verifiointi - käyttöönoton yhteydessä - vuosittain Vierilaitteiden hankinta Yhdyshenkilöiden koulutus koulutuksen suunnittelu siirto perusterveydenhuoltoon henkilökunnan koulutus Varfariini-omahoitopotilaat Koulutus omahoitoon Varfariinipotilaat Laitteen soveltuvuus potilaalle: Kliininen tilanne, laboratoriotutkimukset, INRrinnakkaismittaukset POCyhdyshenkilö AKhoitaja potilaan koulutus ja ohjaus Vastuu lääkäri potilasvalinta hoidon kokonaissuunnitelma Yhteenveto Varfariini on toistaiseksi käytetyin oraalinen antikoagulantti, eikä sen käyttö ole loppumassa lähitulevaisuudessa Suurimmat riskit välittömästi AK-hoidon aloituksen jälkeen -> optimoi vuotoriskit ja seuraa tiivistetysti Varfariinin annostelu on haastavaa farmakogenetiikkaaja kliinisiä tietoja hyödyntäviä algoritmeja voidaan käyttää tukemaan hoitotason saavuttamista erityistilanteissa Varfariinipotilaan itsenäisesti toteuttama INR-mittaus ja varfariinin annostelu parantaa hoitomyöntyvyyttä ja vähentää komplikaatioita 12

13 Kiitos 13