TAPAUSSELOSTUS Kallonpohjavaltimon tukoksen trombolyysihoito Perttu J. Lindsberg, Risto O. Roine, Kimmo Lappalainen, Tapio Paananen, Antti Lamminen ja Markku Kaste Kallonpohjavaltimon tukos on neurologinen hätätilanne, joka johtaa lähes poikkeuksetta kuolemaan tai pysyvään vaikeaan vammaan. Siksi sen hoidossa on alettu tutkia ja käyttää trombolyysiä rekanalisaation saavuttamiseksi heti diagnoosin vahvistuttua. Muualla saatujen tutkimustulosten rohkaisemana olemme aloittaneet tämän hoitomuodon käyttäen kudosplasminogeenin aktivaattoria. Kuvaamme neljä ensimmäistä maassamme trombolyysillä hoidettua potilasta. Rekanalisaatio onnistui heistä kolmella. Kaksi toipui omatoimisiksi, joskin toinen sai myöhemmin uuden molemminpuolisen nikamavaltimotukoksen ja pysyvän puutosoireiston. Alustavat hoitotuloksemme vastaavat hyvin kirjallisuudessa kuvattuja tuloksia, joiden mukaan suunnilleen puolella potilaista saadaan aikaan rekanalisaatio ja puolet näistä toipuu hyvin. Vaikka trombolyysi ei toistaiseksi olekaan aivohalvauksen käypä hoito, tulokset puoltavat hoitomuodon edelleen kehittelyä ja painottavat kallonpohjavaltimontukoksen varhaista diagnostiikkaa ja trombolyysihoidon harkintaa. Kallonpohjavaltimon täydellinen tukos on ennusteeltaan eräs synkimmistä neurologisista akuuttitilanteista: kuolleisuus on siinä edelleen 86 91 % ja mahdollisuus toipua hyvin vain 4.5 14 % (Hacke ym. 1988, Zeumer 1991). Lisäksi kallonpohjavaltimon tukoksen diagnosointi on melkoinen haaste päivystäville neurologeille ja sisätautilääkäreille. Erotusdiagnostiikassa tulee ottaa huomioon mm. posthypoglykeeminen kooma, postiktaalinen tila, nonkonvulsiivinen status epilepticus, subaraknoidaalivuoto ja molemminpuolinen tai globaali isoaivoiskemia (hypoksis-iskeeminen enkefalopatia). Kallonpohjavaltimon tukoksen varma diagnoosi vaatiikin useimmiten päivystysluonteisen angiografian tai magneettikuvauksen (MK) ja magneettiangiografian (MA) yhdistelmää (Lamminen ja Keto 1996). Trombolyysi kudosplasminogeenin aktivaattorilla (rtpa) on tuomassa aivoinfarktin hoitoon uuden ulottuvuuden. Isoaivopuoliskotasoisen aivoinfarktin trombolyysistä on pian valmistumassa Euroopassa toinen laaja kontrolloitu monikeskustutkimus (ECASS II), johon on osallistunut useita keskuksia myös Suomesta. Toisin kuin isoaivopuoliskotasoinen infarkti, kallonpohjavaltimon täydellinen tukos on siinä määrin harvinainen ja vaikeasti diagnosoitavissa, että vastaavaa kontrolloiduissa monikeskustutkimuksissa varmistettua tietoa sen trombolyysihoidosta ei voida odottaa saatavan. Monissa Euroopan, Yhdysvaltojen ja Japanin keskuksissa onkin jo pitkään hoidettu kallonpohjavaltimon täydellistä tukosta varhaisella trombolyysillä ottaen huomioon tilan toivottoman ennusteen ellei rekanalisaatiota tapahdu. Myös meillä on alettu käyttää trombolyysiä kal- Duodecim 114: 889 897, 1998 889
A C B K u v a 1. A) Potilaasta 3 otettu diffuusiopainotteinen magneettikuva (1.5 T) takakuopan alueelta ei osoittanut alkavaa infarktia vielä neljän tunnin kuluttua massiivisen aivorunkoiskemian kehittymisestä. Diffuusiopainotteinen MK on toistaiseksi herkin kliinisessä käytössä oleva menetelmä osoittamaan aivoinfarktin varhaisia kudosmuutoksia. Pikkuaivoinfarkti havaittiin 23 tuntia myöhemmin samalla laitteella suoritetussa T2-painotteisessa MK:ssa (kuva 2B). Normaali diffuusiokuva oli merkittävä kannustin trombolyysin yrittämiseen kyseisellä potilaalla. B) Tavanomaisessa T2-painotteisessa magneettikuvassa näkyy tukokseen viittaava poikkeava signaali (nuoli) kallonpohjavaltimosta. Normaalin valtimovirtauksen aiheuttama signaalinpuutos on hävinnyt. C) Magneettiangiografiakuva aivojen basaalisista suonirungoista osoitti kummankin nikamavaltimon ja kallonpohjavaltimon olevan tukossa. Tässä kuvassa kallonpohjavaltimon vähäinen signaali johtuu tromboosista (nuoli). lonpohjavaltimontukoksen hoidossa vuoden 1995 lopulta lähtien. Esitämme seuraavassa tuloksemme neljän peräkkäisen potilaan hoidosta. Omat potilaat Potilas 1 oli 68-vuotias mies, joka käytti päivittäin 320 mg sotalolia ja 120 mg diltiatseemia verenpainetautiin. Vasemmassa kädessä ilmeni puutumista ja puhe alkoi sammaltaa. Ambulanssissa potilas muuttui uneliaaksi, ja päivystyspoliklinikassa todettiin vasemmanpuoleinen hemipareesi, dysartriaa, positiivinen Babinskin heijaste vasemmalla, internukleaarinen oftalmoplegia ja nystagmusta ja tajunta oli lie- västi heikentynyt. Pään TT-kuvauksen aikana tajunta heikkeni edelleen, raajoissa ilmeni jäykistelyä ja Babinskin heijaste muuttui oikeallakin positiiviseksi. Aivorunkoheijasteista puuttui okulokefaalinen heijaste, mutta spontaani hengitys jatkui. Aortankaaren angiografiassa molemmat nikamavaltimot täyttyivät, vasen ohuemmin. Oikeaan nikamavaltimoon tehtiin selektiivinen katetrisaatio, ja varjoaineruiskutuksessa todettiin kallonpohjavaltimon tukos. Kymmenen tuntia oireitten alkamisen jälkeen ruiskutettiin katetrin kautta 1.1 mg/kg rtpa:ta (10 % boluksena, 90 % tunnin infuusiona) propofoli-fentanyyli anestesian aikana ja aloitettiin hepariini-infuusio. Heti rtpa:n ruiskutuksen jälkeen suoritetussa varjoaineruiskutuksessa ei havaittu selvää muutosta suonitilanteessa. Seuraavana päivänä potilas oli keuhkoödeeman vuoksi respiraattorissa, mutta hän oli tajuissaan ja avasi ke- 890 P. Lindsberg ym.
A B K u v a 2. A) Trombolyysiä seuraavana päivänä potilaasta 3 otettu magneettiangiografiakuva aivojen basaalisista suonirungoista osoitti rekanalisaation kallonpohjavaltimossa ja vasemmassa nikamavaltimossa (nuolet, vrt. kuva 1C). B) Pikkuaivoista otettu magneettikuva osoitti infarktin (ympyrä), oikeassa pikkuaivopuoliskossa. Tämä jäi trombolyysin jälkeen ainoaksi havaituksi parenkyymi-infarktiksi. Nuoli osoittaa kallonpohjavaltimon avointa luumenia (vrt. kuva 1B). hotuksesta silmät ja liikutteli päätään. Raajat olivat aluksi pleegiset, mutta seuraavina päivinä vasempaan käteen ja jalkaan ilmaantui distaalista liikettä. Trombolyysiä seuraavana päivänä suoritetussa MA:ssa todettiin kallonpohjavaltimo rekanalisoituneeksi ja myös muut suonirungot avoimiksi. MK:ssa näkyi infarktimuutoksia oikealla talamuksen posteriorisessa osassa ja aivorungossa mutta ei verenvuotoa. Potilaan kuntoutusta haittasivat keuhkoödeema, keuhkoinfektiot ja toistuvat eteisvärinäepisodit. Näiden episodien aikana myös vasemmanpuoleisiin raajoihin ilmaantunut fleksiovoima väheni uudelleen ja ilmeni tyypillinen»locked-in»-tilanne. Vähitellen päästiin eroon respiraattorista ja trakeostoomasta. Vuoto-ongelmien vuoksi antikoagulaatio lopetettiin. Puolentoista kuukauden kuluttua sairastumisesta potilas kuitenkin alkoi liikuttaa vasemmanpuoleisia raajoja, syödä itse ja puhua yksittäisiä sanoja ja hän istui pyörätuolissa 1.5 tuntia päivittäin. Potilaan siirtämistä kuntoutussairaalaan suunniteltiin. Kahden kuukauden kuluttua sairastumisesta hänet löydettiin menehtyneenä, ja syyksi paljastui keuhkoembolia. Neuropatologisessa tutkimuksessa havaittiin aivosillassa vasenpainotteinen pitkulainen infarktimuutos, joka ulottui kaudaalisuunnassa medulla oblongatan rajalle ja rostraalisuunnassa läiskämäisesti oikeaan talamukseen. Pikku- ja isoaivoissa ei havaittu infarktimuutoksia. Infarktialuetta suonittavat valtimot olivat avoimet mutta huomattavan ateroskleroottiset. Potilas 2 oli 62-vuotias miespuolinen toimittaja, jolla oli ollut sepelvaltimotautina ja katkokävelynä ilmennyt yleistynyt arterioskleroosi jo yli kymmenen vuoden ajan. Aiemmin hänelle oli tehty aortobifemoraalinen endarterektomia ja neljän suonen ohitusleikkaus sydämeen. Päivittäisenä lääkityksenä oli 160 mg sotalolia eteisvärinäkohtauksiin ja verenpainetautiin, 0.25 mg digoksiinia sekä 100 mg asetyylisalisyylihappoa. Potilas oli nukkuessaan mennyt tajuttomaksi. Sairaalaan tullessa hän ei reagoinut puhutteluun, kipureaktiona oli ekstensio, Babinskin heijaste oli vasemmalla positiivinen, pupillat olivat valoon reagoimattomat ja anisokoriset, okulokefaalinen heijaste oli poissa. Sarveiskalvoheijasteet olivat tallella, ja potilas hengitti spontaanisti. Pään TT:ssä löydös oli normaali. MK:ssa todettiin ohimolohkojen mediaaliosissa paikallisia, varsin marginaalisia alkavan infarktin merkkejä. MA:ssa havaittiin kallonpohjavaltimon täydellinen tukos; virtausta oli kallonpohjavaltimon alaosassa ja vain vasemmassa nikamavaltimossa. Trombolyysi toteutettiin annoksella 0.9 mg/kg tunnin infuusiona, ja myös hepariini-infuusio aloitettiin. Oireitten alusta oli tällöin kulunut arviolta 8.5 14 tuntia. Seuranta-angiografiassa havaittiin kallonpohjavaltimon huipun tukos, ja kumpikaan takimmainen aivovaltimo ei täyttynyt, eli rekanalisaatio epäonnistui. Lisäksi vasen nikamavaltimo oli joko hypoplastinen tai tyvestään tukossa. Potilas menehtyi tajuihinsa tulematta kolmen viikon kuluttua sairastumisesta. Potilas 3 on 52-vuotias miespuolinen traktorinkuljettaja, joka oli käyttänyt verenpainetautiin säännöllisesti päivittäin enalapriilia 15 mg ja lievästi suurentuneen kolesteroliarvon vuoksi lovastatiinia 20 mg. Hänellä oli esiintynyt huimausta kahden viikon ajan ennen sairaalaan tuloa. Fysikaalisesta hoidosta ei ollut siihen apua, ja vähitellen ilmeni myös kaksoiskuvia ja vasemmalle kaatavaa tasapainovaikeutta. Ennen sairaalaan tuloa puheääni muuttui käheämmäksi ja potilaalle ilmaantui nielemisvaikeuksia. Päivystyspoliklinikan neurologisessa tutkimuksessa todettiin huojumista Rombergin kokeessa, nielurefleksin puuttuminen, honottava ääni Kallonpohjavaltimon tukoksen trombolyysihoito 891
ja lievä anisokoria. Sairaalaan tuloa edeltäneen oireiden etenemisen nojalla aloitettiin laskimonsisäinen hepariini-infuusio ja varfariinilääkitys. Huolimatta antikoagulaatiosta puhe muuttui seuraavana päivänä äkillisesti vaikean dysartriseksi ja potilaalla ilmeni nystagmusta ja vasemman nervus abducensin pareesi. Lisäksi koordinaatiokokeissa ilmeni molemminpuolista kömpelyyttä ja oikean käden puristusvoima heikentyi. Aivojen magneettikuvauksessa ei havaittu poikkeavia parenkyymimuutoksia, ei myöskään takakuopan alueelle suunnatussa ns. diffuusiopainotteisessa (diffusion weighted imaging, DWI) kuvasarjassa (kuva 1A), jolla havaitaan erittäin herkästi varhaiset iskeemiset muutokset aivoissa (Tatlisumak ym. 1996). T2-painotteisessa MK:ssa todettiin kallonpohjavaltimosta täydelliseen tai subtotaaliseen tukokseen sopiva signaalimuutos (kuva 1B). MA:ssa todettiin kummankin nikamavaltimon tukos ja kallonpohjavaltimossa niukka signaali, joka selittyi tromboosin perusteella (kuva 1C). Potilas sai kokonaisannoksena laskimoon 1.1 mg/kg rtpa:ta tunnin kuluessa. Trombolyysiä aloitettaessa oirekuva oli vahvasti etenemässä: oli kehittynyt keskivahva oikea hemipareesi ja tajuntataso oli hieman heikentynyt. Trombolyysiä aloitettaessa vaikean aivorunko-oireiston alkamisesta oli kulunut noin viisi tuntia, ja infuusiota aloitettaessa potilas tarvitsi myös intubaation. Antikoagulaation lisäksi aloitettiin nimodipiiniinfuusio annoksella 0.5 1 mg/h verenpainetta seuraten. Seuraavana päivänä MA-seurannassa havaittiin kallonpohjavaltimo ja vasen nikamavaltimo rekanalisoituneiksi (kuva 2A). MK:ssa todettiin keskeinen oikeanpuoleinen pikkuaivoinfarkti arteria cerebelli superiorin alueella (kuva 2B) ja pienikokoinen hemorragiaksi sopiva muutos vasemman ohimolohkon kärjessä. Potilaan tajuntataso oli lievästi heikentynyt, lievä ataksia painottui oikeaan raajapariin, ja lihasaktiivisuus oli kauttaaltaan painovoiman voittavaa. Kolmen viikon kuluttua trombolyysistä potilas käveli jo ilman telinettä, lihasvoimat olivat palautuneet, katse oli konjugoitunut ja puhe normaalistunut ja potilas oli toipunut omatoimiseksi. Vaikka jatkohoitona käytetty varfariinilääkitys oli hoitotasolla, potilas sai uuden vaikean takakuoppaoireiston: oikeanpuoleisen hemipareesin, internukleaarisen oftalmoplegian, vahvan dysartrian ja bulbaaripareesin. Uudelleen aloitetulla hepariiniinfuusio ei tuottanut havaittavaa vastetta, ja uudessa MK:ssa ja MA:ssa todettiin signaalia kallonpohjavaltimolla mutta molemmat nikamavaltimot olivat tukossa. Vasemmalla aivorungossa ja talamuksessa havaittiin nyt infarktia ja uudeksi verenvuodoksi sopiva muutos vasemman ohimolohkon kärjessä. Uutta trombolyysiä pidettiin vasta-aiheisena, ja nimodipiini-infuusio aloitettiin uudelleen. Hemostaattinen tila kuitenkin häiriintyi entisestään, TT-SPA-arvo pieneni spontaanisti ja APTT-arvo suureni, jolloin antikoagulaatio jouduttiin keskeyttämään ja potilaalle annettiin jääplasmaa. Nielemisen ja puhekuntoutuksen mahdollistamiseksi asennettiin henkitorvikanyyli. Vähitellen varfariinilääkitys voitiin aloittaa uudelleen ja siihen liitettiin asetyylisalisyylihappo (250 mg/vrk), koska aikaisempi residiivi oli ilmennyt antikoagulaation aikana ja kallonpohjavaltimon uuden tukoksen vaara molemminpuolisten nikamavaltimotukosten pohjalta arvioitiin suureksi. Keuhkoinfektioiden väistyessä intensiivinen fysioterapia ja puheterapia pääsivät uudelleen vauhtiin. Sairaalakuntoutusjakso kesti kaikkiaan lähes kahdeksan kuukautta. Potilaan siirtyessä kotiin pyörätuolissa hänen puheensa oli täysin ymmärrettävää ja hän kykeni syömään. Oikeanpuoleinen hemiplegia oli täydellinen, ja vasemman raajaparin toimintaa haittasi jonkin verran ataksia. Modifioidulla Rankin asteikolla (0 6) potilas arvioitiin kohtalaisen vahvasti vammautuneeksi (4). Potilas 4 on 52-vuotias eläkkeellä oleva upseeri, joka oli käyttänyt päivittäin verenpainelääkkeenä 15 mg enalapriilia ja tupakoi 15 savuketta päivässä. Viisi viikkoa ennen sairaalaan tuloa hänellä oli ilmennyt lyhytkestoisia huimausepisodeja, joihin liittyi huonovointisuutta. Kolme viikkoa ennen sairaalaan tuloa oli marjametsässä ilmennyt samanlaisia kohtauksia, joihin liittyi sahalaitaista näköhäiriötä, ja potilas oli huimauksen takia joutunut olemaan metsässä kontallaan 15 minuutin ajan. Sairaalaan tuloon johti autolla ajaessa ilmennyt vastaava kohtaus, johon liittyi myös rajua oksentelua. Aluesairaalassa tila tulkittiin migrenoosiksi ja potilaalle annettiin sumatriptaanitabletti. Vielä samana iltana potilas valitteli outoa oloa, korvien huminaa, puhevaikeuksia ja käsien puutumista. Oireisto aaltoili, ja sitä seurattiin yön yli, kunnes aamulla nieleminen ja puhe eivät sujuneet, kädet olivat jäykät ja verenpaine lähti nousuun. Tajunta oli normaali. Yliopistolliseen keskussairaalaan siirtyessä kommunikointi sujui enää nyökkäämällä, potilaalla todettiin molemminpuolinen horisontaalinen katsepareesi ja huomattava vertikaalinen nystagmus. Pupillit olivat isokoriset ja valoon reagoivat; nieleminen ja kielen esiintyöntö eivät onnistuneet. Babinskin heijaste oli molemmin puolin positiivinen. Kliininen tila vastasi vahvaa tetra- ja bulbaaripareesia. Koska epäiltiin kallonpohjavaltimon tukosta, aloitettiin heti hepariini-infuusio ja tehtiin angiografia vasemman nikamavaltimon kautta osapuilleen 12 tunnin kuluttua pysyvien halvausoireitten alusta. Nikamavaltimokierto todettiin erittäin hitaaksi molemmin puolin, eikä kallonpohjavaltimo täyttynyt. Potilas sai samalla 80 mg rtpa:ta (10 % boluksena ja 90 % tunnin infuusiona) ilman sivuvaikutuksia. Heti infuusion jälkeen suoritetussa seurantaruiskutuksessa kallonpohjavaltimo ei edelleenkään täyttynyt, mutta seuraavana päivänä suoritetussa MA:ssa se näkyi avoimena, joskin keski-alaosistaan hyvin ahtautuneena, ja nikamavaltimot olivat avoimet. Aivoparenkyymin puolella todettiin molemmin puolin pienikokoisia infarktimuutoksia pikkuaivoissa ja talamuksessa sekä oikealla capsula extreman takaosassa ja aivosillan keskialaosassa. Vuotoon viittaavaa ei havaittu. Hepariini-infuusiota jatkettiin. Seuraavana päivänä kliininen tila oli merkittävästi lievittynyt: vasemmanpuoleisiin raajoihin oli ilmaantunut yläraajapainotteisesti aktiivista liikettä ja puristusvoimaakin, ja myös oikeassa kädessä oli hieman puristusvoimaa. Koska potilaan APTT-arvot eivät odotetusti suurentuneet hepariinihoidon aikana, päädyttiin antamaan myös varfariinia laskimoon. Kolmen vuorokauden kuluttua trombolyysistä potilas kykeni puhumaan dysartrisesti ja liikuttamaan silmiään horisontaalisesti, joskin kaksoiskuvia esiintyi. Hepariinihoitoa jatkettiin kaikkiaan 18 vuorokautta, minkä jälkeen siirryttiin antamaan ihon alle daltepariinia 5 000 KY kahdesti vuorokaudessa, ja potilas sai myös varfaniinia ja asetyylisalisyylihappoa 250 mg/ vrk. Intensiivisen fysioterapian ja toimintaterapian aikana potilaan kliininen tila nopeasti kohentui. Kuukauden kuluttua trombolyysistä hän saavutti modifioidulla Rankin asteikolla arvon 2 eli toipui omatoimiseksi lievin puutosoirein. 892 P. Lindsberg ym.
Pohdinta Vaikean vertebrobasilaari-iskemian tyypillisiä oireita ovat dysartria, nielupareesi, ataksia, neliraaja- tai hemipareesi, sekä horisontaalinen katsepareesi ja muut silmänliikehäiriöt. Myös»locked-in»-tila, jossa ainoastaan silmien räpyttely ja vertikaaliset silmänliikkeet ovat säilyneet, on mahdollinen. Tilan erottaminen tajuttomuudesta on tärkeää, koska potilas on tajuissaan ja kykenee kommunikoimaan silmillään. Basilaaritromboosin oireiden alku on hitaasti etenevä yli 60 %:ssa tapauksista, ja osapuilleen joka viidennellä oireet alkavat äkillisesti. Loput ovat tapauksia, joissa muutamia päiviä tai viikkoja ennen vaikeiden oireiden äkillistä ilmenemistä on esiintynyt posteriorisen verenkierron alueen iskemiasta johtuvia prodromaalioireita, kuten huimauskohtauksia, päänsärkyä, hemipareeseja, kaksoiskuvia, näkökenttäpuutoksia tai kuulo-oireita (Ferbert ym. 1990). Useimmissa äkillisin oirein alkavissa tapauksissa on kyseessä distaalisen tai keskeisen kallonpohjavaltimon tukos. Tunnetaan myös»basilaarihuipun» syndrooma, johon liittyy tajunnan äkillinen heikentyminen, pupillamotoriikan poikkeavuudet ja oftalmoplegia (Caplan 1980, Ferbert ym. 1990, Caplan ym. 1992). Kallonpohjavaltimon tukos tulkitaan päivystysoloissa usein epileptiseksi kouristeluksi, sillä siihen saattaa liittyä poikkeavia motorisia ilmiöitä ja erityisesti jäykistelyä, jotka johtuvat deserebraatiorigiditeetistä, lihastonuksen vaihtelusta tai ataksiasta (Ropper 1988). Dysartrista ääntelyä ennen anartrian kehittymistä voidaan myös luulla epilepsiakohtaukseen liittyväksi huudahdukseksi. Kallonpohjavaltimon tukoksen etiologia on useimmiten kardiaalinen tai nikamavaltimoperäinen ateroskleroottinen tromboembolia (Caplan ym. 1992). On arvioitu, että 50 %:lla kallonpohjavaltimon tukosta potevista esiintyy nikamavaltimon arterioskleroottisia muutoksia, jotka voisivat johtaa embolisaatioon (Ferbert ym. 1990). Kliinisen potilasaineiston pohjalta on hiljattain raportoitu, että etiologia olisi embolisaatio 69 %:ssa tapauksista ja paikallinen aterotromboosi 31 %:ssa (Brandt ym. 1996). Tulos on olennaisesti erilainen kuin obduktioaineiston pohjalta tehdyssä vanhemmassa tutkimuksessa, jossa vain yhdellä 18:sta syy oli embolia ja muilla ateroskleroosi (Castaigne ym. 1971). Ristiriita saattaa selittyä eroilla potilaiden valinnassa ja etiologian määrityskriteereissä. Spontaani rekanalisaatio on yleisempää embolisessa tukoksessa kuin aterotromboottisessa etiologiassa (Caplan 1980, Ferbert ym. 1990). Koska henkiin jääminen kallonpohjavaltimon tukoksen jälkeen on ollut harvinaista, uskotaan niissä tapauksissa vain lyhyen pätkän kallonpohjavaltimoa olleen tukossa (Caplan 1979, Brandt ym. 1995). Satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta trombolyysistä kallonpohjavaltimon tukoksessa ei ole suoritettu. Hacken ym. (1988) laajahkossa eurooppalaisessa tutkimuksessa verrattiin avoimesti ja retrospektiivisesti urokinaasilla tai streptokinaasilla suoritettua valtimonsisäistä trombolyysihoitoa (43 potilasta) samoissa oloissa annettuihin tavanomaisiin lääkityksiin (hepariini, trombosyyttiaggregaation esto, 22 potilasta). Kaikki ne potilaat menehtyivät, joilla ei tapahtunut rekanalisaatiota, ja henkiin jäi 14 potilasta niistä 19:stä, joilla rekanalisaatio tapahtui. Kymmenen potilasta toipui hyvin. Tulos oli samansuuntainen kuin Brandtin ym. (1996) tuoreemmassa tutkimuksessa (51 potilasta), jossa selostettiin valtimoon tai laskimoon annetun trombolyysin suhdetta rekanalisaatioon. Trombolyysillä hoidettujen hyvä toipumisennuste näyttää julkaistujen tutkimusten valossa olevan parempi kuin totunnaisin menetelmin hoidettujen (taulukko 1). Useimmissa julkaistuissa potilasaineistoissa trombolyysihoito on toteutettu antamalla urokinaasia valtimoon, mutta joissakin tutkimuksissa on pyritty rekanalisaatioon streptokinaasilla tai antamalla laskimoon rtpa:ta. Kallonpohjavaltimon tukos on varmistettu angiografisesti. Rekanalisaatio on onnistunut keskimäärin 40 63 %:lla potilaista, mutta kahdessa tutkimuksessa menestys oli merkittävästi parempi: 78 % Möbiuksen ym. (1991) aineistossa ja 94 % Pfeifferin ym. (1991) potilailla. Kummassakin hoito annettiin mikrokatetrin avulla tukoksen ja valtimonseinämän väliin. Möbius ym. (1991) jatkoivat infuusiota aina kahteen tuntiin saakka tarkistaen rekanalisaatiotilanteen puolen tunnin välein annetulla varjoaineinfuusiolla. Trombolyysin jatkoksi aloitettiin systeeminen hepariini-infuusio. Kyseessä on tu- Kallonpohjavaltimon tukoksen trombolyysihoito 893
T a u l u k k o 1. Tärkeimmät tutkimukset kallonpohjavaltimon tukoksen trombolyysistä. Tutkimus Potilaita Lääke Antotapa Rekanalisaatio, % Hyvä toipuminen, % Hacke ym. 1995 43 Uro/Stre i.a. 44 23 von Kummer ym. 1991 5 rtpa i.v. 40 20 Möbius ym. 1991 18 Uro/Stre i.a. 78 33 Pfeiffer ym. 1991 16 Uro i.a. 94 25 Huemer ym. 1995 16 rtpa i.v. 63 19 Casto ym. 1996 4 Uro i.a. 50 25 Brandt ym. 1996 51 Uro/rTPA i.a./i.v. 51 20 Uro = urokinaasi, Stre = streptokinaasi, rtpa = rekombinantti kudosplasminogeenin aktivaattori loksellisin raportoitu hoitostrategia sekä vuotokomplikaatioitten (0 %; n = 18) että potilaitten hyvän toipumisennusteen (33 %) osalta. Toipumisennuste on ollut hyvä 19 33 %:lla trombolyysihoitoa saaneista. Nämä tulokset ovat selvästi parempia kuin tilan luonnollisen kulun mukaiset ja tavanomaisella hoidolla saavutetut. Useat tutkimukset ovat jo viitanneet siihen, että rekanalisaatio on edellytys eloonjäämiselle (Hacke ym. 1988, Möbius ym. 1991, Huemer ym. 1995). Kallonpohjavaltimon trombolyysihoitoa koskevassa tuoreimmassa ja toistaiseksi laajimmassa tutkimuksessa (Brandt ym. 1996) vain kaksi potilasta jäi henkiin niistä 25:stä, joilla rekanalisaatio epäonnistui ja ainakin toinen heistä jäi vaikeasti vammautuneeksi. Eloon jäämisen todennäköisyys kasvoi rekanalisaation tapahduttua 8 %:sta 54 %:iin. Hyvä toipuminen kallonpohjavaltimon tukoksesta on harvinaista ja liittyy hyvään kollateraalikiertoon yhdistyneenä tukkeutuneen valtimoosuuden lyhyyteen, jolloin arteria communicans posterior huolehtii aivorungon yläosan verenkierrosta (Caplan 1979, Brandt ym. 1995). Oireiden progression katsotaan johtuvan tukoksen etenemisestä distaalisuuntaan kohti kallonpohjavaltimon huippua, jolloin yhä suurempi osa siitä haarautuvista aivorungon perforanttivaltimoista tukkeutuu. Rekanalisaatio on tavallisempi alkuperältään embolisiksi kuin aterotromboottisiksi tulkituissa tukoksissa (Brandt ym. 1996). Huonoon ennusteeseen liittyviä tekijöitä ovat myös tajunnan hyvin huomattava heikentyminen tai täydellinen tetraplegia trombolyysin aloittamishetkellä (Hacke ym. 1988, Pfeiffer ym. 1991, Huemer ym. 1995) ja potilaan korkea ikä (Brandt ym. 1996). Huemerin ym. (1995) tutkimuksessa vain yksi yli 51-vuotias potilas 16:sta jäi henkiin, vaikka rekanalisaatio onnistui seitsemällä 13:sta yli 50-vuotiaasta potilaasta. Koska kolme viidestä rekanalisoituneesta potilaasta kuitenkin menehtyi ei-aivoperäiseen sairauteen, yleinen terveydentila ja muut sairaudet todennäköisesti vaikuttavat keskeisesti toipumismahdollisuuksiin varsinkin iäkkäämmillä potilailla. Potilaamme 2 oli edellä mainittujen ennustetekijöiden mukaan melko huonossa asemassa, sillä hänellä oli laaja-alainen arterioskleroosi ja todennäköisesti huono kollateraalikierto ja hän oli ollut yli kuusi tuntia tajuttomana trombolyysiä aloitettaessa. Yhdelläkään kolmesta rekanalisoituneesta potilaastamme ei tiettävästi ollut verenpainetaudin ohella muita kardiovaskulaarisairauksia. Vuotokomplikaation erityisesti aivoverenvuodon riski liittyy aina trombolyysiin, ja sitä on tapauskohtaisesti verrattava trombolyysillä mahdollisesti saavutettavissa olevaan hyötyyn. Aivoverenvuodon esiintyvyys kallonpohjavaltimon tukoksen trombolyysihoidossa näyttäisi julkaistujen eurooppalaisten tutkimusraporttien valossa kuitenkin olevan jonkin verran pienempi kuin karotisalueen aivoinfarktin trombolyysissä. Aivoverenvuotoja on raportoitu esiintyneen 14 %:lla (yhdelläkään potilaalla ei kliinisen tilan merkittävää huonontumista) (Brandt ym. 1996), 12.5 %:lla (Huemer ym. 1995), 9.3 %:lla (Hacke ym. 1988), 6 %:lla (Pfeiffer ym. 1991) tai jopa 0 %:lla (Möbius ym. 1991) hoidetuista basilaari- 894 P. Lindsberg ym.
tukospotilaista. Sarjamme potilaista yksi (potilas 3) sai pienen, kliinisesti oireettoman parenkyymihematooman. Aivoverenvuodon on raportoitu johtaneen vain satunnaisesti kliinisen tilan merkittävään huonontumiseen tai menehtymiseen, ja aivoverenvuoto voi syntyä myös trombolyysistä ja rekanalisaatiosta riippumatta (Hacke ym. 1988). Vastikään julkaistussa ECASS-tutkimuksessa tutkittiin laskimonsisäisen rtpa-hoidon (1.1 mg/kg) tehoa 620:lla karotisalueen iskeemisen infarktin saaneella potilaalla. Parenkyymihematooman riski suureni rtpa:ta saaneilla 6.8 %:sta 19.4 %:iin (Hacke ym. 1995). Merkittävästi vähäisemmästä aivoverenvuodon vaarasta kallonpohjavaltimon trombolyysissä puhuu myös se seikka, että kahdessa suurimmassa tutkimuksessa otettiin trombolyysihoitoon potilaita, joilla oireisto oli alkanut jopa 48 tuntia (Brandt ym. 1996) tai 24 tuntia (Hacke ym. 1988) ennen hoitoon saapumista, kun taas ECASS-tutkimuksessa trombolyysi aloitettiin kuuden tunnin kuluessa oireiden alusta (Hacke ym. 1995). Syy basilaarialueen vuotokomplikaatioiden pienempään riskiin karotisalueeseen verrattuna on avoin, mutta yksi taustatekijä saattaa olla kallonpohjavaltimontukoksiin liittyvä vähäisempi tulehdussolureaktio (Lindsberg ym. 1996). On arvioitu, että laskimonsisäinen rtpa olisi tehokas karotisalueen infarkteissa mutta tehottomampi kuin urokinaasilla tai streptokinaasilla toteutettu kallonpohjavaltimon tukoksen paikallinen trombolyysi (von Kummer ym. 1991). Tähän asti kerätyt tutkimustiedot trombolyysin tehosta ja turvallisuudesta kallonpohjavaltimontukoksessa eivät kuitenkaan mielestämme salli varmoja päätelmiä trombolyyttisen lääkeaineen ja antotavan valinnasta. rtpa:lla hoidetut kohortit ovat vielä varsin pieniä (von Kummer ym. 1991, Huemer ym. 1995, Brandt ym. 1996), ja laajin tutkimus laskimonsisäisen rtpa:n käytöstä (16 potilasta) osoitti samankaltaisen rekanalisaation onnistuvuuden (63 %) ja hyvän ennusteen osuuden (19 %) kuin paikallisella urokinaasilla tai streptokinaasilla on saavutettu kahdessa suurimmassa tutkimuksessa (rekanalisaatio 44 %:lle ja hyvä toipumisennuste 23 %:lla), Hacken ym. (1998) aineistossa; Brandtin ym. (1996) potilailla osuudet olivat 51 ja 20 %. Koska tutkimustieto trombolyysistä on toistaiseksi verraten suppeaa ja omiakin potilaitamme on ollut vain neljä, trombolyysihoidon ei voida vielä katsoa vakiinnuttaneen asemansa kallonpohjavaltimon tukoksen käypänä hoitona. Kuvaamamme potilaat toipuivat kuitenkin yhtä hyvin kuin viittaamissamme tutkimuksissa, joissa noin puolet rekanalisoitui ja puolet näistä jäi henkiin ja osa toipui vieläpä hyvin. Kolmas potilaamme alkoi kuntoutua rekanalisaation tapahduttua erittäin lupaavasti, ja vain keskikokoinen pikkuaivoinfarkti kehittyi trombolyysin jälkeen. Uusi tukos primaaristi avautuneeseen nikamavaltimoon kolmen viikon kuluttua esti kuitenkin omatoimisena kotiutumisen, joskin potilas lopulta siirtyi kotihoitoon pyörätuolissa ilman merkittäviä kognitiivisia häiriöitä. Tämä esimerkki näyttää korostavan tehokkaan antitromboottisen hoidon tarvetta kallonpohjavaltimon tukoksen onnistuneen trombolyysin jälkeen varsinkin tapauksissa, joissa valtimo jää ahtautuneeksi ja on todennäköisesti ateroskleroottinen. Myös potilas 1 olisi lopulta saattanut kuntoutua, ellei hän olisi menehtynyt keuhkoemboliaan kahden kuukauden kuluttua sairastumisesta. Potilaan 4 tapaus taas osoittaa tyydyttävänkin toipumisen olevan mahdollista huolimatta erittäin vaikeasta lähtötilanteesta ja iskeemisten oireitten keston ylitettyä kaksinkertaisesti ECASS-tutkimuksessa noudatetun trombolyysin aikarajan (alle kuusi tuntia oireiden alusta). Kun otetaan huomioon edellä esitetty tutkimustieto rekanalisaation kriittisestä vaikutuksesta ennusteeseen ja toisaalta pelätyn aivoverenvuodon verraten vähäinen riski kallonpohjavaltimon tukoksen trombolyysihoidossa, kannattaa varhaista trombolyysiä harkita niissä tapauksissa, joissa tukos voidaan varmistaa angiologisesti ja pään MK:ssa tai TT:ssä ei vielä todeta iskeemisiä muutoksia. MA:n tulkinnassa on virhelähteitä, joiden selvittelyyn tarvitaan myös tavanomaisten magneettikuvien informaatiota (Lamminen ja Keto 1996). Avointen ja retrospektiivisten tutkimusten mukaan trombolyysihoidon saaneilla on paremmat mahdollisuudet toipua hyvin. Tukoksen pituus ja etiologia ja potilaan ikä vaikuttavat ennusteeseen. Trombolyysihoitoa kannattaa harkita ainakin niille potilaille, joiden voidaan odottaa toipuvan, mikäli rekanalisaatio onnistuu. Ideaali- Kallonpohjavaltimon tukoksen trombolyysihoito 895
ehdokas on nuorehko potilas, jolla veritulppa on embolinen ja tukkii vain lyhyelti kallonpohjavaltimoa ja jolla kollateraalikierto arvioidaan hyväksi (Brandt ym. 1996). Trombolyysin toteuttamistapa (valtimon- tai laskimonsisäinen) on syytä harkita vallitsevien olosuhteiden mukaan. Ratkaisuun vaikuttaa myös katetrisaation valmisteluun ja suoritukseen kuluva aika. Tutkimukset eivät kuitenkaan viittaa siihen, että laskimonsisäinen rtpa-infuusio olisi merkittävästi valtimonsisäistä tehottomampi. Oman aineistomme tapaukset osoittavat, että rekanalisaatio ei aina tapahdu heti trombolyysin jälkeen. On kuitenkin mahdollista, että lyhytkestoisen infuusion sijasta pieniannoksinen jatko-infuusio voisi parantaa rekanalisaation todennäköisyyttä tai varhentaa rekanalisaatiota. Optimaalisen antotavan selvittämiseksi tarvitaan jatkotutkimuksia. Kallonpohjavaltimon tukos on aina akuutti hätätilanne, jossa on tehtävä nopeita päätöksiä. Omaa yksikköämme varten olemme laatineet päivystäjille käytännön toimintaohjeet. Yleisesti vasta-aiheisten tilanteiden ohella trombolyysistä on syytä pidättäytyä tapauksissa, joissa kaikki aivorunkoheijasteet puuttuvat tai potilas ei hengitä spontaanisti, tuoreessa pään kuvauksessa (MK tai TT) näkyy pikkuaivojen tai aivorungon alueella laaja infarkti tai potilaalla on hallitsematon hypertensio. Trombolyysiä harkitaan vain, jos äkillisesti alkanut massiivinen aivorunko-oireisto on kestänyt alle 12 tuntia tai etenevän oirekuvan kesto on yleensä enintään 24 tuntia. Lieviä prodromaalioireita (esim. päänsärky, huimaus, näköhäiriöt, parestesiat) ei lasketa mukaan tähän aikarajaan, sillä niitä voi esiintyä viikkojakin ennen tukoksen kehittymistä (Ferbert ym. 1990). Kun potilaalla esiintyy eteneviä takakuoppaiskemiaoireita, hepariinihoito on heti aiheellinen, ja mikäli oirekuva on aaltoileva, se saattaa olla riittäväkin hoito. Antikoagulaation tarpeellisuutta puoltavat kallonpohjavaltimon tukoksista vainajilla suoritetut tutkimukset, joissa on todettu elinaikaista anterogradista tai retrogradista trombosoitumaa alkuperäisen ahtauman yhteydessä yli puolessa tapauksista. Sekundaariselle trombosoitumalle altistavana tekijänä ovat posteriorisen Willisin valtimokehän alueella melko yleiset poikkeavuudet, kuten arteria communicans posteriorin puuttuminen (Castaigne ym. 1971). Hepariinihoito tai oraalinen antikoagulaatio eivät kuitenkaan ole trombolyysiyrityksen vasta-aiheita, ja trombolyysin yhteydessä onkin viimeistään aloitettava hepariini-infuusio tavanomaisin annoksin. Nimodipiinia ei sinänsä suositella kallonpohjavaltimon tukoksessa, vaikka potilas 3 sitä saikin akuuttitilanteessa vallinneen hemodynaamisen tilan optimoimiseksi aivoverenkiertoa vaarantamatta. Sumatriptaania näkökenttä- ja huimausoireiluunsa saaneen potilaan 4 tapaus osoittaa että lieväkin vertebrobasilaari-iskemia on diagnostinen ongelma, jonka selvittely kuuluu alusta saakka keskussairaalaan. Sumatriptaanilääkitys on liian usein aivoiskemiasta kärsivän iäkkäämmänkin potilaan ensimmäinen hoito, vaikka potilas tarvitsisi aivovaltimospesifisen vasokonstriktorin sijasta kipeästi antikoagulaation. Sumatriptaanin käyttö tulisikin rajoittaa vain varmoihin migreenitapauksiin. Lähtökohta trombolyysihoidolle on potilaan ja hänen läheistensä kanssa käytävä neuvottelu, jossa tuodaan avoimesti esille trombolyysiin ja toisaalta taudin luonnolliseen kulkuun liittyvät seikat. Koska trombolyysiä ei voida vielä pitää käypänä hoitona aivoveritulpassa, on sitä ennen hyvä saada potilaalta tai hänen omaiseltaan tietoon perustuva suostumus, joka kirjataan myös sairauskertomukseen. Dramaattista parantumista potilaan kiinisessä tilassa ei ole syytä odottaa, vaikka rekanalisaatio tapahtuisikin. Toisaalta omatoimiseksi toipuminen on mahdollista myös tapauksissa, joissa potilas on»locked-in»-tilassa vielä trombolyysiä seuraavana päivänäkin (Möbius ym. 1991). Laajassa aivorunkoinfarktissa toipuminen etenee joskus pienin askelin tehokkaan kuntoutuksen turvin jopa vuosien ajan (Grant 1996). 896 P. Lindsberg ym.
Kirjallisuutta Brandt T, Pessin M S, Kwan E S, Caplan L R. Survival with basilar artery occlusion. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 182 7. Brandt T, von Kummer R, Müller-Küppers M, Hacke W. Thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion. Stroke, 1996; 27: 875 81. Caplan L.»Top of the basilar» syndrome: selected clinical aspects. Neurology 1980; 32: 280 2. Caplan L R. Occlusion of the vertebral or basilar artery: follow-up analysis of some patients with benign outcome. Stroke 1979; 10: 277 82. Castaigne P, Lhermitte F, Gautier J C, Escourolle R, Derouesné C, Der Agopian P, ym. Arterial occlusions in the vertebro-basilar system. Brain 1971; 96: 133 154. Casto L, Caverni L, Camerlingo M, Censori B, Moschini L, Servalli M C, ym. Intra-arterial thrombolysis in acute ischaemic stroke: experience with a superselective catheter embedded in the clot. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 667 70. Ferbert A, Brückmann H, Drummen R. Clinical features of proven basilar occlusion. Stroke 1990; 21: 1135 42. Grant G F. My brain stem stroke. BMJ 1996; 312: 917. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, ym. JAMA 1995; 13: 1017 25. Hacke W, Zeumer H, Ferbert A, Brückmann H, del Zoppo G J. Intra-arterial thrombolytic therapy improves outcome in patients with acute vertebrobasilar occlusive disease. Stroke 1988; 19: 1216 22. Huemer M, Niederwieser V, Ladurner G. Thrombolytic therapy for acute occlusion of the basilar artery. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 227 8. von Kummer R, Forsting M, Sartor K, Hacke W. Intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute stroke. Kirjassa: Hacke W, del Zoppo G J, Hirschberg M toim. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke. Berlin: Springer-Verlag, 1991, s. 161 7. Lamminen A, Keto P. Magneettiangiografia. Duodecim 1996; 122: 1533 42. Lindsberg P J, Carpén O, Paetau A, Karjalainen-Lindsberg M-L, Kaste M. Endothelial ICAM-1 expression associated with inflammatory cell response in human ischemic stroke. Circulation 1996; 94: 939 45. Möbius E, Berg-Dammer E, Kühne D, Nahser H C. Local thrombolytic therapy in acute basilar artery occlusion: experience with 18 patients. Kirjassa: Hacke W, del Zoppo G J, Hirschberg M toim. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke. Berlin: Springer-Verlag, 1991, s. 213 5. Pfeiffer G, Thayssen G, Arlt A, Siepmann G, Zeumer H, Kunze K. Vertebrobasilar occlusion: outcome with and without local intra-arterial fibrinolysis. Kirjassa: Hacke W, del Zoppo G J, Hirschberg M toim. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke. Berlin: Springer-Verlag, 1991, s. 216 20. Ropper A H. Convulsions in basilar artery occlusion. Neurology 1988; 38: 1500 1. Tatlisumak T, Lahti K, Valanne L, Kaste M. Magneettikuvauksen uudet menetelmät parantavat aivoinfarktin varhaisdiagnostiikkaa. Duodecim 1996; 112: 1333 7. Zeumer H. Local thrombolysis in the management of acute cerebral ischemia. Arzneimittel-Forschung 1991; 41: 352 4. PERTTU J. LINDSBERG, LT, erikoislääkäri RISTO O. ROINE, LKT, erikoislääkäri MARKKU KASTE, professori, ylilääkäri, tulosjohtaja HYKS:n neuroklinikka PL 300 00029 HYKS Jätetty toimitukselle 18.11.1997 Hyväksytty julkaistavaksi 19.2.1998 KIMMO LAPPALAINEN, LL, erikoislääkäri TAPIO PAANANEN, LL, erikoislääkäri ANTTI LAMMINEN, dosentti, erikoislääkäri HYKS:n radiologian klinikka PL 380 00029 HYKS Kallonpohjavaltimon tukoksen trombolyysihoito 897