Dysleksian biologinen tausta

Katsaus tieteessä Juha Kere professori Karolinska Institutet, Institutionen för biovetenskaper och näringslära och Science for Life Laboratory, Folkhälsans Genetiska Institut, Biomedicum Helsinki ja Helsingin yliopisto, molekyylilääketieteen tutkimusohjelma, lääketieteellisen tiedekunnan tutkimusohjelmayksikkö juha.kere@ki.se Dysleksian biologinen tausta Dysleksia eli lukihäiriö on erityinen oppimishäiriö, joka on tunnettu 1800-luvulta alkaen. Sen suureksi osaksi perinnöllinen tausta on osoitettu perhe- ja kaksostutkimuksin. Geenikartoitusmenetelmin on viimeksi kuluneen vuosikymmenen kuluessa tunnistettu jo useita dysleksian alttiusgeenejä, mutta ne eivät yhdessäkään vielä selitä kuin murto-osan dysleksian perinnöllisyydestä. Ensimmäisten geenien tunnistaminen on kuitenkin käynnistänyt dysleksian molekyylineurologisen ja neurobiologisen tutkimuksen. Ainakin kolme geeniä säätelee alkionkehityksen aikaista hermosolujen vaellusta aivokuorelle ja yksi geeni aksoniyhteyksien muodostumista aivopuoliskojen välillä. On odotettavissa, että jo lähivuosina saamme alustavan kuvan tämän ihmiselle lajityypillisen kyvyn häiriöistä ja kehityksestä. Vertaisarvioitu VV Jo varhaisimmat kuvaukset dysleksiasta sisälsivät rajauksen, joka on tärkeä osa dysleksian määritelmää: kyse ei ole yleisestä suoritustason laskusta vaan kohdentuneesta lukemisen ja kirjoittamisen oppimisen erityisvaikeudesta (1). Juuri tämä tekee dysleksiasta erityisen mielenkiintoisen tutkimuskohteen, onhan luku- ja kirjoitustaito puheen tuottamisen ohella vain ihmiselle lajityypillinen ominaisuus. Dysleksia on selvästi tavallisin oppimishäiriöistä. Luokituksesta ja vaikeusasteesta riip puen sen sanotaan vaivaavan noin 5 %:a (3 15 %) ihmisistä. Diagnoosi voidaan tehdä yleensä ensimmäisen kouluvuoden kuluessa: huonosti lukeva lapsi tulee ohjata arvioon mahdollisimman varhain syrjäytymiskokemusten estämiseksi ja avun saamiseksi. Monilla lapsilla on kielellisen kehityksen häiriöitä jo ennen kouluikää. Dysleksia esiintyy usein yhdessä muiden ongel mien, kuten tarkkaavaisuushäiriön kanssa. Diagnoosi edellyttää sen vuoksi huolellista neuro psykologista testausta. Eri kieliä puhuvilla lapsilla hieman eri asioita mittaavat testit erottelevat parhaiten dyslektikot normaalilukijoista. Tämä on omiaan vaikeuttamaan eri maista kerättyjen aineistojen yhdistämistä. Kymmenen Euroopan maan yhteisessä NEURODYS-hankkeessa emme onnistuneetkaan löytämään kaikille yhteisiä geenimerkkejä genominlaajuisessa assosiaatiotutkimuksessa, joskin myös aineistokoko tässä tutkimuksessa oli vain pari tuhatta. Se on pieni verrattuna moniin nykyisiin tautigeenitutkimuksiin yli kymmenentuhannen potilaan aineistoineen. Dysleksia kasautuu perheittäin. On arvioitu, että selvästi yli puolella dysleksialapsista ainakin toisella vanhemmalla on dysleksia. Vaikka dysleksia onkin monitekijäinen ominaisuus eikä suinkaan aina periydy Mendelin sääntöjen mukaan, on myös löydetty useita suuriakin perheitä, joissa dysleksia riippuu yhden geenin vaikutuksesta. Suurin tällainen perhe on kuvattu Suomesta (kuva 1). Tämän perheen avulla toteutettu geneettinen kytkentätutkimus auttoi yhden dysleksian alttiusgeenin paikantamiseen kromosomiin 3 ja myöhemmin ROBO1-geenin tunnistamiseen alttiusgeeniksi (2,3). Banaanikärpäsen robo-geenin tiedettiin jo aiemmin osallistuvan aksonien ohjautumisen säätelyyn aivopuoliskojen välillä. Siten geenilöydös viittasi suoraan mahdolliseen neurobiologiseen mekanismiin dysleksian taustalla. Geenien löytäminen Useimmat dysleksian alttiusgeenit on toistaiseksi löydetty tutkimalla harvinaisia perheitä. Ensimmäisenä tunnistetun dysleksian alttiusgeenin, DYX1C1:n löysimme paikantamalla neli lapsisessa perheessä dysleksian kanssa yhdessä periytyvän harvinaisen kromosomitranslokaation katkoskohdan (4). ROBO1-geeni löytyi tutkimalla suurta perhettä ensin geneettisellä kytkentäanalyysilla ja myöhemmin yksittäisen harvinaisen translokaatiopotilaan avulla (2,3). Seuraavat kaksi geeniä, DCDC2 ja KIAA0319, tunnistettiin geneettisen hienokartoituksen avulla kymmeniä pieniä perheitä tutkimalla (5,6). Taulukossa 1 on luetteloitu kaikki toistaiseksi tunnistetut dysleksian alttiusgeenit. Niiden yhteenlasketut vaikutukset eivät vielä selitä kuin pienen osan dysleksian periytyvyydestä. Siksi on todennäköistä, että uusia alt- 3647

katsaus KuvA 1. Suuri suomalainen dysleksiaperhe, jossa olemme osoittaneet ROBO1- geenin heikentyneen toiminnan liittyvän myös aivopuoliskojen väliseen toiminnalliseen poikkeavuuteen äänisignaalien käsittelyssä (13). Sukupuussa miehet on merkitty neliöin, naiset ympyröin. Sininen merkki tarkoittaa dysleksiaa, vihreä epävarmaa ja avoin normaalia lukutaidon kehitystä. Dysleksia on vakavasti otettava lasten neurologinen ongelma. tiusgeenejä löydetään vielä lisää. Etsimme niitä nyt omassa tutkimuksessamme soveltamalla suurimittakaavaista DNA-sekvensointia erityisen vaikeisiin dysleksiatapauksiin. Geenien toiminta koe-eläinmalleissa Ensimmäisen vihjeen dysleksian alttiusgeenin mahdollisesta neurobiologisesta vaikutusmekanismista antoi ROBO1-geenin tunnistus (3). Ihmisen ROBO1-geeni on saanut nimensä banaanikärpäsen robo-geenistä, jota se muistuttaa läheisesti rakenteeltaan. Robo-nimi on lyhenne englannin sanasta roundabout, jolla tutkijat kuvasivat banaanikärpäsen geenimutaa tion vaikutusta. Toimimaton robo-geeni häiritsee banaanikärpäsellä aksonien ohjautumista aivopuoliskojen välillä. Normaalisti kukin aksoni ylittää aivojen keskiviivan vain kerran kasvaessaan puolelta toiselle ja muodostaessaan aivokurkiaisen (corpus callosum), mutta geenipuutos aiheuttaa aksonien suuntaamattoman kääntyilyn edestakaisin keskiviivan tuntumassa. Vastaavan Robo1-geenin suhteen poistogeenisillä hiirillä koko aivokurkiainen ja muut aivopuoliskojen väliset rakenteet (kommissuurat) ovat surkastuneet (7). Tuloksemme johti siis hypoteesiin siitä, että aivopuoliskojen välisten yhteyksien vajavaisuus voi olla yksi dysleksian kannalta tärkeä mekanismi. Dysleksialle ominainen kehityshäiriö luultavasti syntyy jo sikiöaikana, joten on ollut kiinnostavaa vaimentaa ehdotettujen dysleksian alttiusgeenien toiminta rotan aivoissa sikiönkehityksen alussa. Tämä on tehty ruiskuttamalla rotan alkion aivokammioihin haluttua geeniä vastaavia kaksisäikeisiä RNA-molekyyleja ja käynnistämällä siten geenin hiljentävä RNAi-mekanismi. RNA-molekyylit ruiskutetaan yhdessä fluoresoivien merkkimolekyylien kanssa, jolloin aivojen kehittyessä voidaan seurata niiden hermosolujen vaellusta, joissa kohdegeenin toiminta on vaimennettu. Dysleksian kolmen eri alttiusgeenin toimintaa on tutkittu tällä tavoin rotan aivoissa. Kaikkien kolmen geenin, Dyx1c1:n, Dcdc2:n ja Kiaa0319:n, estäminen RNAi-teknologialla sikiövaiheessa aivokuoren kehityksen alussa johtaa samanlaiseen muutokseen. RNAi-vaimennettujen neuronien vaellus aivokuorelle Taulukko 1. Dysleksian toistaiseksi tunnetut alttiusgeenit niiden löytymisjärjestyksessä sekä lokukset, joissa geenejä ei vielä tunneta. Geeni Kromosomi, lokus Luotettavuus Ehdotettu vaikutusmekanismi Alkuperäisviite DYX1C1 15q, DYX1 Toistettu useasti Neuronivaellus, estrogeenisignaloinnin säätely 4 ROBO1 3p, DYX5 Toistettu Aksonien ja dendriittien ohjaus 3 DCDC2 6p, DYX2 Toistettu useasti Neuronivaellus, värekarvatoiminta 5 KIAA0319 6p, DYX2 Toistettu useasti Neuronivaellus 6 C2Orf3, MRPL19 2p, DYX3 Ei toistotutkimuksia Ei tunnettua mekanismia 21 PCNT, DIP2A, S100B, PRMT2 21q, ei lokusnimeä Ei toistotutkimuksia Ei tunnettua mekanismia 22 MC5R, DYM, NEDD4L 18p, DYX6 Ei toistotutkimuksia Ei tunnettua mekanismia 23 DGK1 7q, ei lokusnimeä Ei toistotutkimuksia Ei tunnettua mekanismia 24 CYP19A1 15q, DYX1 Ei toistotutkimuksia Estrogeenisignaloinnin säätely 18 Ei nimettyä geeniä 6q, DYX4 vain kytkentätulos Ei tunnettua mekanismia 25 Ei nimettyä geeniä 11p, DYX7 vain kytkentätulos Ei tunnettua mekanismia 26 Ei nimettyä geeniä 1p, DYX8 vain kytkentätulos Ei tunnettua mekanismia 27 Ei nimettyä geeniä Xq, DYX9 vain kytkentätulos Ei tunnettua mekanismia 28 3648

tieteessä Kirjallisuutta 1 Bastian HC. A treatise on aphasia and other speech defects (1898). Näköispainos. Whitefish, Montana: Kessinger Publishing 2010. 2 Nopola-Hemmi J, Myllyluoma B, Haltia T ym. A dominant locus for developmental dyslexia in chromosome 3. J Med Genet 2001;38:658 64. 3 Hannula-Jouppi K, Kaminen- Ahola N, Taipale M ym. The axon guidance receptor gene ROBO1 is a candidate gene for developmental dyslexia. PLoS Genetics 2005;1:e50. 4 Taipale M, Kaminen N, Nopola- Hemmi J ym. A candidate gene for developmental dyslexia encodes a nuclear tetratricopeptide repeat domain protein dynamically regulated in brain. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:11553 8. 5 Meng H, Smith SD, Hager K ym. DCDC2 is associated with reading disability and modulates neuronal development in the brain. PNAS USA 2005;102:17053 8. 6 Cope N, Harold D, Hill G ym. Strong evidence that KIAA0319 on chromosome 6p is a susceptibility gene for developmental dyslexia. Am J Hum Genet 2005;76:581 91. 7 Andrews W, Liapi A, Plachez C ym. Robo1 regulates the development of major axon tracts and interneuron migration in the forebrain. Development 2006;133:2243 52. 8 Threlkeld SW, McClure MM, Bai J ym. Developmental disruptions and behavioral impairments in rats following in utero RNAi of Dyx1c1. Brain Research Bulletin 2007;71:508 14. 9 Galaburda AM, Sherman GF, Rosen GD, Aboitiz F, Geschwind N. Developmental dyslexia: four consecutive cases with cortical anomalies. Ann Neurol 1985;18: 222 33. 10 Rosen GD, Bai J, Wang Y ym. Disruption of neuronal migration by RNAi of Dyx1c1 results in neocortical and hippocampal malformations. Cerebral Cortex 2007;17:2562 72. 11 Paulesu E, Démonet JF, Fazio F ym. Dyslexia: cultural diversity and biological unity. Science 2001;291:2165 7. 12 Darki F, Peyrard-Janvid M, Matsson H, Kere J, Klingberg T. Three dyslexia susceptibility genes, DYX1C1, DCDC2, and KIAA0319, affect temporo-parietal white matter structure. Biol Psychiatry 2012 (lähetetty korjattuna). 13 Lamminmäki S, Nopola-Hemmi J, Massinen S, Kere J, Hari R. Human ROBO1 gene regulates interaural interaction in auditory pathways. J Neurosci 2012;32:966 71. 14 Tapia-Paez I, Tammimies K, Massinen S, Roy AL, Kere J. The complex of TFII-I, PARP1, and SFPQ proteins regulates the DYX1C1 gene implicated in neuronal migration and dyslexia. FASEB J 2008;22:3001 9. häiriintyy ja suureksi osaksi estyy. On tuskin sattumaa, että kolmen dysleksiaan liitetyn, mutta rakenteeltaan täysin erilaisen geenin hiljentäminen johtaisi sattumalta samaan vaikutukseen, ellei geeneillä olisi toiminnallista yhteyttä. Tulosten perusteella onkin syntynyt hypo teesi dysleksiasta neuronien vaellushäiriönä, mutta paljon lievempänä kuin esimerkiksi lissenkefaliassa, vaikeassa aivokuoren epämuodostumassa. Siinä koko aivokuoren poimuttuneisuus on hävinnyt vaikean neuronien vaellushäiriön ja aivokuoren rakennehäiriön seurauksena. Rottien kehitystä on seurattu myös syntymän jälkeen. Threlkeldin ym. (8) tutkimuksessa rotan Dyx1c1-geenin vaimennus RNAi-menetelmällä aiheutti aikuisilla rotilla lieviä neurologisia poikkeavuuksia kuuloon liittyvässä refleksissä ja oppimisessa. Vaikka vain ihminen voi oppia lukemaan ja kirjoittamaan, on mielenkiintoista, että dysleksian alttiusgeenin aiheuttamat häiriöt liittyvät juuri kuulosignaalien tulkintaan ja oppimiseen. Geenien vaikutukset ihmisaivoissa Ihmisillä on sekä aivokuvantamisen avulla että neuroanatomisissa tutkimuksissa havaittu dysleksiaan liittyviä toistuvia piirteitä. Galaburda (9) totesi neljän dyslektikon ruumiinavausaineistossa pieniä aivokuoren rakennepoikkeavuuksia (ektopioita). Samanlaisia ektopioita on havaittu sellaisten rottien aivoissa, joilta dysleksian alttiusgeenin Dyx1c1:n toiminta on vaimennettu RNAi-teknologian avulla (10). Tulokset viittaavat siihen, että dysleksian yksi neurobiologinen mekanismi voi todella liittyä myös ihmisellä neuronien häiriintyneeseen vaellukseen aivokuorelle sikiökauden aikana. On kuitenkin tärkeä muistaa, että kyse ei tietystikään ole vaikeasta neuronivaelluksen häiriöstä, kuten lissenkefaliassa. Paulesun ym. (11) tutkimuksessa kolmea eri eurooppalaista kieltä puhuvien aivoissa kuvannettiin samat aktivoituvat alueet ja dyslektikoilla samat aktivaation puutosalueet. Näiden tulosten kanssa yhteneväisiä ovat omat äskettäiset tuloksemme, joissa havaitsimme kolmen dysleksian alttiusgeenin vaikutuksen valkoisen aineen tiheyteen tietyillä aivoalueilla (12). Kuvansimme lisäksi hermoratakartoituksen (traktografian) avulla, mitkä aivokuoren alueet kytkeytyvät toisiinsa näiden geenivaikutusten kohteena olevien alueiden kautta, ja totesimme niiden yhdistävän kaksi kolmesta Paulesun kuvaamasta lukutehtävän aktivoimasta aivokuoren alueesta. On epätodennäköistä, että puhtaasti toiminnallisen lukutehtävän ja geenialleeleihin liittyvien neuroanatomisten muutosten välillä vallitsisi näin suuri vastaavuus sattumanvaraisesti. Tulos näyttää edelleen vahvistavan ajatusta siitä, että löydetyillä kolmella dysleksian alttiusgeenillä on merkitystä lukemiseen liittyvien aivotoimintojen kannalta. ROBO1-geenin tunnistaminen dysleksian alttiusgeeniksi isossa perheessä sekä banaanikärpäsellä ja hiirellä saadut tulokset vastaavien geenien vaikutuksista aivokurkiaisen muodostumiseen herättivät mielenkiintoisen kysymyksen. Voisimmeko todentaa toiminnallisen häiriön aivokuvantamisen menetelmiä käyttäen sen perheen jäsenillä, joilla on ROBO1-geenin häiriö? Hypoteesimme osoittautui todeksi. Hiljattain julkaistussa tutkimuksessa osoitimme yhteistyössä Aalto-yliopiston huippututkimusyksikön kanssa, että aivopuoliskojen välinen äänisignaalien käsittely on poikkeava niillä dyslektikkoperheenjäsenillä, joilla ROBO1-geenin toiminta on vaimentunut (13). Dysleksian systeemibiologia Systeemibiologisella tutkimuksella pyritään soluissa toimivien geenien ja proteiinien välisten yhteyksien ja säätelyverkkojen tunnistamiseen. Olemme asettaneet yhdeksi tavoitteistamme dysleksian biologiseen taustaan liittyvien biokemiallisten mekanismien ja säätelyvaikutusten etsimisen. Ajatuksena on, että näiden verkkojen kuvaus auttaisi paitsi dysleksian myös normaalin lukutaidon kehityksen ymmärtämisessä. Ensimmäisissä tutkimuksissa olemme selvittäneet dysleksian alttiusgeeni DYX1C1:n säätelyä, geenin säätelyvaikutuksia hermosolujen muissa geeneissä sekä suoranaisia proteiinien välisiä vuorovaikutuksia. Tulostemme mukaan DYX1C1-geeniä säätelee ainakin kolme transkriptiofaktoria, TFII-I, PARP1 ja SFPQ (14). Mielenkiintoista on se, että kukin näistä transkription säätelytekijöistä on liitetty oppimistehtäviin erilaisilla koe-eläinmalleilla, vaikka niillä kaikilla on myös yleisiä vaikutuksia moniin solun säätelytehtäviin liittyen. Olemme myös osoittaneet, että DYX1C1-proteiini sitoutuu estrogeenireseptoriproteiineihin 3649

katsaus 15 Massinen S, Tammimies K, Tapia- Páez I ym. Functional interaction of DYX1C1 with estrogen receptors suggests involvement of hormonal pathways in dyslexia. Hum Mol Genet 2009;18:2802 12. 16 Tammimies K, Vitezic M, Matsson H ym. Molecular network of the dyslexia gene DYX1C1: association to neuronal migration genes and cytoskeletal proteins. Biol Psychiatry 2012;72:671-6. 17 Massinen S, Hokkanen M-E, Matsson H ym. Increased expression of the dyslexia candidate gene DCDC2 affects length and signaling of primary cilia in neurons. PLoS ONE 2011;6:e20580. 18 Anthoni H, Sucheston LE, Lewis BA ym. The aromatase gene CYP19A1: several genetic and functional lines of evidence supporting a role in reading, speech and language. Behav Genet 2012;42:509 27. 19 Kere J, Finer D. Dyslexia stavfel i generna. Stockholm: Karolinska Institutet University Press 2008. 20 Saine NL, Lerkkanen MK, Ahonen T, Tolvanen A, Lyytinen H. Computer-assisted remedial reading intervention for school beginners at risk for reading disability. Child Dev 2011;82:1013 28. 21 Anthoni H, Zucchelli M, Matsson H ym. A locus on 2p12 containing the co-regulated MRPL19 and C2ORF3 genes is associated to dyslexia. Hum Mol Genet 2007;16:667 77. 22 Poelmans G, Engelen JJ, Van Lent-Albrechts J ym. Identification of novel dyslexia candidate genes through the analysis of a chromosomal deletion. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2009;150B:140 7. 23 Scerri TS, Paracchini S, Morris A ym. Identification of candidate genes for dyslexia susceptibility on chromosome 18. PLoS One 2010;5:e13712. 24 Matsson H, Tammimies K, Zucchelli M ym. SNP variations in the 7q33 region containing DGKI are associated with dyslexia in the Finnish and German populations. Behav Genet 2011;41:134 40. 25 Petryshen TL, Kaplan BJ, Fu Liu M ym. Evidence for a susceptibility locus on chromosome 6q influencing phonological coding dyslexia. Am J Med Genet 2001;105:507 17. 26 Hsiung GY, Kaplan BJ, Petryshen TL, Lu S, Field LL. A dyslexia susceptibility locus (DYX7) linked to dopamine D4 receptor (DRD4) region on chromosome 11p15.5. Am J Med Genet B Neuropsych Genet 2004;125B:112 9. 27 Tzenova J, Kaplan BJ, Petryshen TL, Field LL. Confirmation of a dyslexia susceptibility locus on chromosome 1p34-p36 in a set of 100 Canadian families. Am J Med Genet B Neuropsych Genet 2004;127B:117 24. 28 de Kovel CG, Hol FA, Heister JG ym. Genomewide scan identifies susceptibility locus for dyslexia on Xq27 in an extended Dutch family. J Med Genet 2004;41:652 7. Kuva 2. Vihreänä näkyvä DCDC2-proteiini paikantuu erityisesti värekarvaan (nuoli) rotan hermosolussa (17). ja säätelee suoraan niiden hajottamista soluissa (15). Estrogeenisignaloinnilla on tärkeä merkitys myös aivojen kehityksessä ja toiminnassa eikä ainoastaan sukupuolitoimintojen säätelyssä. DYX1C1 sitoutuu suoraan toisen dysleksiageenin, DCDC2:n, tuottamaan proteiiniin sekä esimerkiksi lissenkefalian keskeisten säätely - gee nien, LIS1:n ja DCX:n, tuotteisiin (16). Nämä tulokset sopivat hyvin yhteen rottakokeissa havaittujen neuronivaellushäiriöiden kanssa, ja tukevat osaltaan hypoteesia neuronivaellushäiriöstä dysleksian biologisen taustan osatekijänä. Miten neuronien vaellushäiriö sitten voisi syntyä? Tähän kysymykseen ovat antaneet viitteitä äskettäiset tuloksemme DCDC2-geenin toimintaan liittyen (17). Ilmentäessään fluoresoivasti merkittyä DCDC2-geeniä solulinjoissa väitöskirjaansa valmisteleva Satu Massinen havaitsi niiden vaikuttavan solujen värekarvan (cilian) pituuteen. Neuroneilla on tyypillisesti yksi värekarva, jolla ajatellaan olevan biokemiallisten signaalien vastaanottamiseen liittyviä tehtäviä; se ei siis ole toiminnaltaan liikettä tuottava kuten hengitysepiteelin tai siittiöiden värekarvat (kuva 2). Jatkotutkimuksissa teimme monia mielenkiintoisia havaintoja. DCDC2-proteiinin yli-ilmentäminen tai vähentäminen RNAimenetelmällä vaikuttivat suoraan värekarvojen signalointiin ja sen keskeisiin välittäjiin, SHHja WNT-proteiineihin. Siirsimme ihmisen DCDC2-geenin myös sukkulamato C. elegansiin ja tutkimme sen värekarvallisten ja värekarvattomien neuronien rakennetta. Osoittautui, että ihmisen DCDC2-geenin yli-ilmentäminen muutti aksonien haarautumista sukkulamadon värekarvallisissa neuroneissa, kun taas värekarvattomissa soluissa ei havaittu muutoksia. Yli-ilmentäessämme ihmisen DCDC2-geenin asemesta sukkulamadon omaa vastaavaa geeniä saimme aikaan samankaltaisia mutta voimakkaampia muutoksia. Tulokset viittaavat geenin säätelyvaikutuksen olevan hyvin säilyneen evoluutiossa jopa sukkulamadon ja ihmisen välillä. Onko dysleksia värekarvasairaus? Tähänastiset tuloksemme yhteen vetäen voimme myös muotoilla uuden hypoteesin dysleksian neurobiologisesta mekanismista. Sekä neuronien vaellushäiriö että ensimmäisten tutkittujen dysleksiageenien solubiologinen vaikutus voivat viitata siihen, että dysleksia olisi uusi ciliopatia, värekarvojen toiminnan muutoksesta johtuva häiriö. Aiemmin tunnetut ihmisen cilio patiat (esimerkkejä taulukossa 2) aiheuttavat usein selvästi vaikeampia oireyhtymiä, joihin kuuluu aivojen kehityshäiriöitä, munuaisten ja maksan poikkeavuuksia, verkkokalvon rappeumaa, polydaktyliaa ja sisäelinten peilikuvasijainti (situs inversus). Paraikaa käynnissä olevissa tutkimuksissamme olemme siirtyneet käyttämään mallina myös seeprakalaa. Seeprakala soveltuu sukkulamatoa paremmin erilaisten värekarvallisten solujen toiminnan tutkimiseen eri elinjärjestelmissä. Olemme vaimentaneet seeprakalan DYX1C1-geeniä vastaavan dyx1c1-geenin heti kehityksen alkuvaiheessa. Tutkimme tällä hetkellä geenipuutoksen mahdollisia vaikutuksia eri värekarvallisten elinten rakenteisiin. Mitä dysleksian geenit kertovat aivojen evoluutiosta? Luku- ja kirjoitustaito, samoin kuin puhekin, ovat vain ihmisille ominaisia kognitiivisia toimintoja. Ei silti pidä ajatella, että ne perustuisivat vain ihmisen lajikehityksen lyhyen ajanjakson aikana syntyneisiin uusiin neurobiologian ilmiöihin. Todennäköisempää on, että näidenkin taitojen kehitys perustuu neurologisiin järjestelmiin, jotka ovat kehittyneet pitkän ajan kuluessa evoluutiossa. Ne ovat luultavasti luoneet vähitellen aivojen kasvaessa ja monimutkaistuessa yhteistoiminnalliset edellytykset 3650

tieteessä Taulukko 2. Esimerkkejä ihmisen värekarvasairauksista ja niihin liittyvistä oireista (29). Sairaus Leberin synnynnäinen amauroosi Senior-Løkenin oireyhtymä Nefronoftiisi Joubertin oireyhtymä Bardet-Biedlin oireyhtymä Meckelin oireyhtymä 29 Novarino G, Akizu N, Gleeson JG. Modeling human disease in humans: the ciliopathies. Cell 2011;147:70 9. sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Kirjoittaja työskentelee Karolinska Institutetissa ja on saanut useita apurahoja ryhmän tutkimusprojekteja varten. English summary www.laakarilehti.fi > in english Biology of dyslexia Elinpoikkeavuudet Verkkokalvon rappeuma Verkkokalvon rappeuma, munuaiskystat, maksasairaus Munuaiskystat, maksasairaus, situs inversus Aivotyrä, kehitysvammaisuus, aivokurkiaisen puutos, verkkokalvon rappeuma, munuaiskystat, maksasairaus, polydaktylia verkkokalvon rappeuma, polydaktylia, kehitysvammaisuus, lihavuus, maksasairaus, munuaiskystat, situs inversus Munuaiskystat, enkefaloseele, polydaktylia, maksasairaus, aivokurkiaisen puutos, verkkokalvon rappeuma, situs inversus myös ihmisen eliökunnassa harvinaisiin kykyihin. Perusajatusta neurobiologisten mekanismien pitkäaikaisesta kehityksestä evolution kuluessa tukevat kokeelliset tuloksemme dysleksian alttiusgeenin DCDC2:n vaikutuksista sukkulamato C. elegansin värekarvallisten neuronien rakenteeseen. Meitä paljon lähempänä olevan rotan Dyx1c1-geenin häirintä taas johti sekä näkyviin aivojen rakennemuutoksiin että neurologisin testein mitattaviin kuulosignaalien tulkinnan ja oppimisen muutoksiin. Yksi uusimpia dysleksian alttiusgeeniksi tunnistamiamme, mutta vielä vahvistamattomia geenejä on CYP19A1, joka koodaa aromataasinimistä entsyymiä (18). Aromataasin biokemiallinen tehtävä on androgeenien muuttaminen estrogeeneiksi. Ilmeisen sukupuolihormonien säätelytehtävän lisäksi aromataasin on osoitettu vaikuttavan kiinnostaviin neurologisiin ilmiöihin. Se säätelee mm. aivojen kehitystä ja erityisesti synaptista plastisuutta ja aksonien kasvua hippokampuksessa. Aromataasi on myös laululinnuilla keskeinen laulamiskäyttäytymisen säätelijä. Omien tulostemme perusteella CYP19A1-geenin ihmisyksilöiden välillä moni muotoiset kohdat assosiotuvat dysleksiaan sekä moniin kielen ja puheen neuropsykologisiin mittareihin. Cyp19A1-poistogeenisillä hiirillä havaittiin myös samantapaisia aivokuoren ektopioita kuin aiemmin dyslektikoilla ja rotilla, joilla Dyx1c1-geeni oli vaimennettu kehittyvissä aivoissa (18). Aiemmat tuloksemme DYX1C1- proteiinin säätelyvaikutuksista estrogeenireseptoreihin ja uudet tuloksemme aromataasin yhteydestä dysleksiaan ja puheen kehitykseen voivat viitata aivojen estrogeenisignaloinnin keskeiseen tehtävään luku- ja kirjoitustaidon kehityksessä ja säätelyssä. Apua dysleksiasta kärsiville? Näennäisestä lievyydestään huolimatta dysleksia on vakavasti otettava lastenneurologinen ongelma. Siitä kärsivät kokevat itsensä usein selvästi poikkeaviksi ja dysleksia saattaa johtaa syrjäytymiskehityksen alkamiseen. Henkilökohtaiset kertomukset dysleksian vaikutuksista elämään ovat usein koskettavia (19). Dysleksia saatetaan edelleen tunnistaa kouluissa puutteellisesti tai siihen tarjotaan apua liian myöhään vasta jopa kolme vuotta tai enemmän koulunkäynnin alkamisen jälkeen, vaikka kuntoutus olisi parasta aloittaa heti ongelman ilmennyttyä jo ensimmäisen kouluvuoden kuluessa. Geenitutkimukset eivät voi toistaiseksi tarjota mitään apua dysleksian käytännön diagnostiikalle. Olemme vasta siinä vaiheessa, että voimme tutkimustyössä etsiä yhteyksiä geenien ja dysleksian vaikeusasteen välillä. Pyrimme myös yhdistämään neuropsykologisen testauksen, aivokuvantamisen ja geenitutkimusten tuloksia, tavoitteena sekä luoda uutta perustietoa dysleksian mekanismeista ja alatyypeistä että parantaa ja tarkentaa diagnostiikkaa pitkällä tähtäimellä. Dysleksian aiheuttamia luku- ja kirjoitusvaikeuksia voidaan lieventää monin keinoin sekä kuntoutuksen avulla että kirjoituksen apuvälinein, eikä biologisella tutkimuksella ole tällä saralla mitään uutta annettavaa tällä hetkellä. Sen sijaan suomalainen Ekapeli on uraauurtava väline sekä dysleksian toteamiseen, kuntoutukseen että tutkimukseen (20). Dysleksian biologisen tutkimuksen saavutuksena on kuitenkin pidettävä jo sitä, että voimme tietoon nojaten lieventää dysleksian vuoksi koettua huonoa itsetuntoa ja ehkä jopa syyllisyyttä. Dysleksiaan tulee suhtautua samalla tavoin asiallisesti kuin muihinkin biologisesti määräytyviin lastenneurologisiin ongelmiin. Opettajankoulutuksessa ja arkipäivän koulutyössä on dysleksia otettava huomioon tavallisimpana autettavissa olevana oppimishäiriönä, jonka tunnistaminen on lapsen edun mukaista. n 3651

english summary Juha Kere M.D., Ph.D., Professor Karolinska Institutet, Department of Biosciences and Nutrition Email: juha.kere@ki.se Biology of dyslexia This review summarizes recent research on the genetics and biology of dyslexia, the most common learning disability in school-age children, with a prevalence between 5 and 15% depending on the severity threshold. Dyslexia has been recognized as an entity since the late 1800 s, and its largely genetic background has been established by family and twin studies. During the past decade, first gene mapping and later gene cloning studies have identified approximately ten susceptibility genes, not all of them yet confirmed in replication studies. These genes explain but a fraction of all genetic susceptibility, and thus more susceptibility genes are expected to exist. The identification of the first susceptibility genes, particularly DYX1C1, DCDC2, ROBO1 and KIAA0319, has triggered molecular neurological and neurobiological research. Three of these genes regulate neuronal migration to the cortex during fetal development, and ROBO1 regulates the formation of axon connections between brain hemispheres. It is likely that within only few years we will have a preliminary understanding of the neurobiological background of reading ability and its disturbances both of which are specific to humans. 3651a