Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen, Suomen Otolaryngologiyhdistyksen, Suomen Infektiolääkärit ry:n ja Kliiniset mikrobiologit ry:n asettama työryhmä Päivitetty 12.3.2013 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisissä versioissa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.kaypahoito.fi Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine tausta-aineistoineen on saatavissa osoitteessa www.kaypahoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus 1 Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien 2769 diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Keskeinen sanoma Virukset aiheuttavat suurimman osan akuuteista nielutulehduksista. Akuutti nielutulehdus on yleensä lievä ja itsestään parantuva tauti kerro tämä myös potilaalle! Beetahemolyyttinen streptokokki A (StrA) on tavallisin ja tärkein mikrobilääkkein hoidettava nielutulehduksen aiheuttaja. StrA-nielutulehduksen ensisijainen hoito on penisilliini. Ennen antibioottihoitoa on streptokokki osoitettava nieluviljelyllä tai StrA-pikatestillä. StrA-epidemian aikana tutkitaan ja hoidetaan myös lähikontaktit. Myös harvoin esiintyvät taudinaiheuttajat on muistettava. Erotusdiagnostisesti on muistettava kurkunkannen tulehdus (epiglottiitti), kurkunpäätulehdus (laryngiitti), kurkkupaise (peritonsillaariabsessi) ja nielurisanympärystulehdus (peritonsilliitti). 2 Tavoitteet ja kohderyhmät Hoitosuosituksen tavoitteina ovat kaikenikäisten perusterveydenhuollon nielutulehduspotilaiden tarkoituksenmukainen mikrobiologinen diagnostiikka ja siihen perustuva hoito bakteerilääkkeiden järkevä käyttö (suunnattu, kapeakirjoisia suosiva linja) ja epidemioiden varhainen havaitseminen ja katkaisu. Erityisesti pyritään vähentämään vain kliinisen kuvan perusteella annettuja antibioottihoitoja välttää streptokokkinieluviljelyä ja pikatestiä, kun oireet viittaavat ylähengitysteiden virustulehdukseen varmistamaan ensisijaisesti suositeltujen lääkkeiden käyttö nielutulehduksen hoidossa ja parantamaan henkilökunnan valmiuksia lisätä potilaiden tietoutta nielutulehdusten hoidossa. Hoitosuositus koskee mikrobien aiheuttamaa äkillistä tai toistuvaa nielun tai nielurisojen tulehdusta sekä lapsilla että aikuisilla. Kroonisia tulehduksia ja muita kuin bakteerien ja virusten aiheuttamia tulehduksia (esimerkiksi refluksi, sieni-infektiot) ei käsitellä. Kohderyhmänä ovat perusterveydenhuollon työntekijät, jotka tutkivat ja hoitavat nielutulehduspotilaita. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä
Epidemiologia ta esiintyy kaikenikäisillä ja se on yleisimpiä perusterveydenhuollon käyntisyitä. Nielutulehduksen voivat aiheuttaa monet eri mikrobit [1 3]. Virukset aiheuttavat suurimman osan nielutulehduksista. Merkittäviksi aiheuttajiksi katsotaan sellaiset mikrobit, joita esiintyy nielutulehduspotilailla enemmän kuin terveessä väestössä samana ajankohtana joiden osuus nielutulehdusten aiheuttajista ainakin jossakin väestöryhmässä on yli 5 prosenttia ja jotka todistetusti liittyvät oireisiin nielutulehduksiin. Merkittävät nielutulehduksen aiheuttajat ja erotusdiagnostisesti tärkeät mikrobit esitetään taulukossa 1. Taudin ilmaantuvuus ja aiheuttajien yleisyys vaihtelevat vuodenajan, väestön, nielutulehduksen määritelmän ja paikallisen epidemiologian mukaan. Mikrobeja etsittäessäkin etiologia jää avoimeksi noin kolmasosalla potilaista [7 11]. Tulehduksen voivat aiheuttaa myös useat eri mikrobit yhtä aikaa. Beetahemolyyttiset streptokokit (BHS) aiheuttavat suuren osan bakteeriperäisistä nielutulehduksista. Alle kolmivuotiailla BHS on harvinainen [8]. StrA liittyy 5 10 %:iin kaikista aikuisten nielutulehduksista ja 15 30 %:iin lasten nielutulehduksista [3]. Oireiden lisääntyessä kasvaa streptokokkitaudin todennäköisyys [2, 3, 12 15] A. Jos nielunäytteestä osoitetaan StrA, se katsotaan nielutulehduksen aiheuttajaksi, mutta positiivinen viljely ei erota sitä, onko kyseessä krooninen kantaja vai akuutti StrA-nielutulehdus [16, 17] A. Sekä oireisten että oireettomien joukossa muiden kuin A-ryhmän streptokokkien osuus kaikista streptokokeista on merkittävä [18 22]. Kurkkukipuoireen ilmaantuvuus lapsiperheissä on vuoden aikana lapsilla 35 % ja aikuisilla 14 %. Tämä lienee kolme kertaa suurempi kuin viljelyllä varmistettujen (12 %:lla lapsista ja 5 %:lla aikuisista) ja neljä kertaa suurempi kuin serologisesti varmistettujen StrA-infektioiden määrä (8 %:lla lapsista ja 3 %:lla aikuisista) [17] C. Adenovirus on StrA:n jälkeen yleisin nielutulehduksen aiheuttaja. Adenovirusinfektiota esiintyy kaikissa ikäryhmissä, kuitenkin yleisimmin alle 5-vuotiailla lapsilla [11, 23 25]. Virukset aiheuttanevat suurimman osan lasten sairaalahoitoa vaativista antibioottihoitoon reagoimattomista peitteisistä tonsilliiteista [26] C. Adenovirusnielutulehdus voinee pienillä lapsilla (alle 5-vuotiaat) muistuttaa vakavaa bakteeritulehdusta [27] C. Muut virukset aiheuttavat yhteensä suunnilleen saman verran nielutulehduksia kuin adenovirus yksin. Epstein Barrin virusta esiintyy 2 9 %:lla avohoidon nielutulehduspotilaista [11, 28]. Se aiheuttaa nuoruusikäisille tyypillisen mononukleoosin [29, 30]. Vastaavaa taudinkuvaa todetaan myös pienillä lapsilla [31]. Mykoplasma ja klamydia esiintyvät yhtä usein oireettoman väestön kuin nielutulehduspotilaidenkin nielunäytteissä [7, 32]. Arcanobacterium haemolyticum löytyy nielusta 0,4 1,4 %:lla kurkkukipuisista. Se on yleisin 15 18-vuotiailla ja voi aiheuttaa tulirokkoa muistuttavan ihottuman [19, 33, 34]. Erotusdiagnostisina vaihtoehtoina tulee potilaskohtaisesti huomioida sukupuolitaudeista tippuri, kuppa tai HIV:n primaariinfektio. Taudinaiheuttaja saattaa olla Suomessa harvoin esiintyvä (esimerkiksi kurkkumätä tai tuhkarokko). Jos potilas on palannut maasta, joissa on riski sairastua kyseisiin tauteihin ja hänen rokotussuojansa on ollut puutteellinen, kannattaa huomioida nämä harvinaiset taudinaiheuttajat [35 37]. Tuhkarokkoa on todettu kevään 2011 aikana myös kotoperäisinä tartuntoina. 3
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 1. ta aiheuttavat mikrobit ja kliininen taudinkuva [4 6]. Aiheuttaja Taudinkuva A. Tärkeimmät aiheuttajat Bakteerit Beetahemolyyttiset streptokokit, ryhmä A (StrA) Beetahemolyyttiset streptokokit, ryhmät C ja G, tonsilliitti, tulirokko, tonsilliitti Virukset Adenovirukset Sidekalvotulehdus, kuume, peitteinen nielutulehdus Epstein Barrin virus (EBV) Mononukleoosi, peitteinen nielutulehdus B. Erotusdiagnostisesti tärkeät aiheuttajat Bakteerit Neisseria gonorrhoeae (tippuri), tonsilliitti (sukupuolitauti) Virukset Arcanobacterium haemolyticum Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Treponema pallidum (kuppa) Anaerobit bakteerit Fusobacterium necrophorum Corynebacterium diphtheriae Yersinia enterocolitica Francisella tularensis Chlamydophila psittaci Rino- ja koronavirukset Influenssa- ja parainfluenssavirukset Respiratory syncytial (RS) -virus Coxsackie A -virus HIV-virus Herpes simplex -virus 1 ja 2 Sytomegalovirus (CMV) Morbilli (tuhkarokko) -virus, tulirokkomainen ihottuma Keuhkokuume, keuhkoputkitulehdus, nielutulehdus Keuhkokuume, nielutulehdus Kuppa (sukupuolitauti) Vincentin angiina, tonsilliitti, Lemierren tauti Kurkkumätä: nielupeitteet, vaikeassa muodossa rusehtavanvihertäviä, helposti irtoavia vertavuotavia peitteitä, enterokoliitti Jänisrutto: suunielussa sijaitseva muoto Äkillinen hengitystieinfektio, keuhkokuume Ylähengitystieinfektio Herpangiina, suu- ja sorkkatauti Primaari HIV-infektio, gingivostomatiitti eli ikenien ja muun suuontelon tulehdus Sytomegalovirus-mononukleoosi ilman peitteitä, Koplikin täplät, sidekalvotulehdus ja korkea kuume sekä korvien takaa ja otsalta alkava ihottuma, joka leviää alaspäin vartalolle 4 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä
Diagnostiikka Tavoitteet Tunnistaa kurkkukipupotilaat, joille oireenmukainen hoito riittää. Käyttää tarvittavia, ja välttää turhia laboratoriotutkimuksia. Löytää mikrobit, joiden hoito merkittävästi lievittää oireita, lyhentää sairausaikaa tai estää jälkitauteja. Ensisijaisesti tulisi löytää StrA-nielutulehduksen aiheuttajana. Epidemioiden aikana etsitään myös C- ja G-ryhmän streptokokkeja. Erotusdiagnostisesti on muistettava kurkunkannen tulehdus (epiglottiitti), kurkunpäätulehdus (laryngiitti), kurkkupaise (peritonsillaariabsessi) ja nielurisanympärystulehdus (peritonsilliitti). Kliininen kuva Sekä bakteeri- että virusperäisen nielutulehduksen pääasialliset oireet ovat kurkkukipu ja eriasteinen nielun punoitus, turvotus sekä vaihtelevasti tonsillojen vaaleat peitteet. Kurkkukipu voi liittyä moneen muuhun tautikokonaisuuteen erityisesti taudin alkuvaiheessa. paranee myös ilman hoitoa. potilaista kolmasosalla kipu on poissa kolmen vuorokauden kuluttua ja 82 %:lla viikon sisällä. Bakteerilääkitystä saaneista 12 %:lla ja lumehoitoa saaneista 18 %:lla on kuumetta vielä kolmen päivän päästä, mutta viikossa kaikki paranivat [18, 38]. StrA-nielutulehduksen kliininen kuva StrA:n aiheuttaman nielutulehduksen tyypillisiä löydöksiä ovat oireiden nopea alku, kurkkukipu, kuume (yli 38 C), nielurisojen valkoiset pilkut tai katteet, leuanalaiset aristavat ja turvonneet imusolmukkeet sekä päänsärky ja etenkin lapsilla vatsakipu, pahoinvointi ja oksentelu [39]. * Lisälöydökset, jotka puoltavat StrAinfektiota: mansikkakieli, tulirokkomainen ihottuma, perianaalinen streptokokki-ihottuma, kynsivallintulehdus ja märkärupi. StrA:n aiheuttamaa nieluinfektiota ei voida luotettavasti diagnosoida kliinisten oireiden ja löydösten perusteella [2, 40 44]. Oireiden lisääntyessä kasvaa StrA-taudin todennäköisyys [2, 3, 12 15] A. Kun arvioidaan nielunäytteen tarpeellisuutta, voidaan käyttää hyväksi oirepisteytystä [14, 15] C ; ks. taulukko 2. StrA-nielutulehdus potilaan lähipiirissä lisää myös StrA-nielutulehduksen todennäköisyyttä. C- tai G-ryhmän streptokokkien (StrC ja StrG) aiheuttama nieluinfektio muistuttaa StrA:n aiheuttamaa tautia [1, 45, 46]. Virusperäisen tulehduksen kliininen kuva Virusperäisen tulehduksen puolesta puhuvat seuraavat oireet: yskä, nuha, silmien sidekalvotulehdus, käheys, rakkulat suun limakalvoilla, ripuli ja virustaudeille tyypilliset ihottumat. Adenoviruspotilaista 30 50 %:lla on nuhaa ja yskää [23, 25]. Korkea ja pitkäkestoinen kuume on tyypillistä lasten adenovirusinfektiolle [11, 25, 47]. Adenovirusnielutulehdus voinee pienillä lapsilla (3 5-vuotiailla) muistuttaa vakavaa bakteeritulehdusta [27] C. Sairaalahoitoa vaativissa komplisoituneissa tilanteissa nopea adenovirusosoitus saattaa olla hyödyllinen [48] C. Mononukleoosi on yleisimmin EBV:n aiheuttama nielutulehdus, mutta myös CMV voi aiheuttaa vastaavan taudinkuvan. Oireinen mononukleoosi on tavallisin murrosikäisillä. Oireina ovat peitteiset nielurisat, kaulan imusolmuketulehdus, usein pernan tai maksan suureneminen ja pitkäkestoinen kuumeilu. Taudin alkuvaiheessa todetaan 15 %:lla silmäluomien turvotusta [31]. Laboratoriodiagnostiikka Ensisijaisesti selvitetään streptokokkitulehduksen mahdollisuus. Oireiden ja anamneesin perusteella etsitään tarvittaessa muita taudin aiheuttajia. Nielutulehduksen mikrobiologinen diag- 5
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 6 nostiikka vaatii aina toimiluvan, ja se voidaan porrastaa usealla vaihtoehtoisella tavalla. Yksityiskohdista sovitaan alueen mikrobiologisen tukilaboratorion kanssa; ks. sähköinen tausta-aineisto. StrA:n osoittaminen Perusmenetelmänä on nieluviljely. StrA-pikatestin käyttö on perusteltua vain, jos tulos valmistuu potilaan odottaessa. Käytettävän pikatestin herkkyys ja spesifisyys tulee todeta riittäviksi aidossa käyttöympäristössä. Pikatestissä positiivinen tulos on yleensä riittävän luotettava hoitopäätöksen tuki, mutta negatiiviset tulokset voidaan erityisesti lapsipotilailla kontrolloida viljelyllä. Epidemiatilanteissa käytetään vain nieluviljelyä. Nielunäytteen ottaminen Jos potilaalle annetaan muun infektion takia streptokokkiin tehoavaa mikrobilääkettä, ei nielunäytettä tarvitse ottaa. Nielunäyte tutkitaan kurkkukipupotilailta, joilla epäillään StrA:ta oirepisteiden perusteella (vähintään kaksi oirepistettä; ks. taulukko 2). Taulukko 2. Kurkkukivun McIsaac-oirepisteytys. Esitietoihin perustuva tai mitattu kuume yli 38 C Yskän puuttuminen Leuanalusimusolmukkeiden turvotus Nielurisojen turvotus tai peitteet Ikä alle 15 vuotta Ikä vähintään 45 vuotta 1 piste 1 piste 1 piste 1 piste 1 piste -1 piste McIsaac-pisteytys on muokattu Centorin kriteereistä ja validoitu avohoidossa eri ikäryhmille; sen herkkyys StrA:n osoittamisessa on 85 % ja spesifisyys 92 %. Taudin todennäköisyys kasvaa oireiden lisääntyessä [14, 15] C. Nielunäyte otetaan molemmista nielurisoista ja nielun takaseinästä välttäen nielun muiden osien koskettamista, jotta suun normaaliflooraa ei tule näytteeseen liikaa. Nieluviljely Viljelytulos luetaan 18 24 tunnin kuluessa näytteenotosta; jos tulos on tuolloin negatiivinen, tarkistetaan kasvu seuraavana päivänä. Nieluviljelyn osuvuus StrA:n tunnistamisessa vaihtelee [49, 50] A, käytetyn menetelmän ja käyttäjien koulutuksen mukaan. Jos nielunäytteessä kasvaa StrA, se katsotaan nielutulehduksen aiheuttajaksi, mutta positiivinen viljely ei erota sitä, onko kyseessä krooninen kantaja vai akuutti StrAnielutulehdus [16, 17] A. Pikatestit Kaupallisia antigeeninosoitusmenetelmiä on tarjolla vain A-ryhmän streptokokkien osoittamiseen. StrA-antigeenitestien herkkyys on 70 97 % ja spesifisyys yli 95 % [49 51] B. Testien herkkyys tavanomaisessa käytössä vaihtelee sekä testien välillä että paikasta toiseen [52]. Käytetyn testin herkkyys ja spesifisyys tulee testata ja todeta riittäväksi paikallisissa oloissa. Erityisesti lapsilla negatiivisen tuloksen voi varmistaa viljelyllä [53]. Jos pikatestejä käytetään ensisijaisena metodina, seurataan diagnostiikan laatua tekemällä osalle potilaista viljely [54] tai testaamalla laadunvarmistuksen valmistamia näytteitä [52]. Muiden taudin aiheuttajien osoittaminen C- ja G-streptokokki nielutulehduksen aiheuttajana saadaan esille nieluviljelyllä. Mononukleoosiepäilyssä tutkitaan seerumin mononukleoosivasta-aineet. Jos etsitään erotusdiagnostisesti harvinaisempia nielutulehduksen aiheuttajia, tarkistetaan ensin alueellisen laboratorion ohjeet näytteenotosta ja kirjataan nieluviljelylähetteeseen maininta epäilystä. Nielutippuriviljelylle on erillinen pyyntö (GcVi). Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä
Kuppaepäilyssä pyydetään verinäyte (S- TrpaAb). HIV-epäilyssä otetaan verinäyte (HIV- AgAb). Jos epäillään Suomessa harvinaista taudinaiheuttajaa taudin riskimaista palaavalla, tulee tehdä välitön epäilyilmoitus Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen (THL) tartuntatautilääkärille ja kunnan tartuntataudeista vastaavalle lääkärille. Kurkkumätä- ja tuhkarokkoepäilyssä näytteenotto tapahtuu THL:n, sairaanhoitopiirin tai kunnan tartuntatauti- tai infektiolääkärin ohjauksessa. Hoito Akuutti nielutulehdus Hoidon tavoitteina ovat potilaan oireiden lievittäminen, komplikaatioiden estäminen hävittämällä StrA nielusta ja epidemioiden ehkäisy. Ks. kuva 1. Mikrobilääkitys nopeuttaa StrA-infektion oireiden ja kliinisten löydösten häviämistä [55 58] ja estää taudin leviämistä [59]. Bakteerilääkehoito vähentää äkillisen nielutulehduksen märkäisiä jälkitauteja (nielupaise, korvatulehdus, poskiontelotulehdus ym.), joskin jälkitaudit ovat harvinaisia ja niiden ennaltaehkäisyssä antibioottihoidon vaikutus on vähäinen [38, 60 63] B. Bakteerilääkehoito vähentää äkillisen nielutulehduksen harvinaisista, sidekudoksen tulehdusreaktiona ilmenevistä jälkitaudeista reumakuumeen ilmaantuvuutta ja saattaa vähentää munuaiskerästulehdusta (glomerulonefriittiä). Korkean tulotason maissa nämä taudit ovat nykyisin harvinaisia, joten hoidon vaikutus on vähäinen [38, 64 66] B. Mutta aiemmin sairastettu reumakuume kannattaa huomioida mm. kehitysmaista saapuneilla maahanmuuttajilla. Mikrobilääkehoito perustuu StrA-nielutulehduksen osoittamiseen nielusta [14, 15] C, [53]; ks. sähköinen tausta-aineisto. Korkeakuumeiselle, voimakasoireiselle potilaalle voidaan aloittaa antibioottihoito jo ennen viljelyvastauksen saantia. C- ja G-streptokokkien aiheuttama korkeakuumeinen ja voimakasoireinen nielutulehdus suositellaan hoidettavaksi mikrobilääkkein. Antibioottien määrääminen kurkkukipuun lisää ihmisten taipumusta hakeutua lääkäriin heidän sairastuessaan [67], jolloin potilaiden epärealistinen toive nopeasta toi- Komplisoitumaton nielutulehdus eikä merkkejä epidemiasta StrA epäily Kurkkukipu ja 2 McIsaac-oirepistettä K Määrätäänkö muuhun Onko muuta K K tautiin bakteerilääke, joka infektiota? tehoaa streptokokkiin? E E Paikallisten olojen mukaan Muun infektion hoito ei nieluviljelyä E Nieluviljely ¹ Pikatesti ² < E 3 < Oireenmukainen hoito < 1. Nieluviljely on perusmenetelmä. 2. Käytetyn pikatestin herkkyys ja spesifisyys tulee testata ja todeta riittäväksi paikallisissa oloissa. Jos pikatestejä käytetään ensisijaisena metodina, seurataan diagnostiikan laatua ja epideemistä tilannetta tekemällä osalle potilaista viljely. 3. Yleensä on suositeltu, että erityisesti lapsilla negatiivinen tulos varmistetaan viljelyllä. E Onko StrA positiivinen? K E Antibioottihoito Onko StrA positiivinen? K Käypä hoito -suositustyöryhmä Kuva 1. Nielutulehduksen hoitokaavio. 7
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 pumisesta voi johtaa tarpeettomaan uusintakäyntiin [68]. Potilaan vakuuttaminen infektiotaudin valppaasta seurannasta vaatii kuuntelua ja hyvää kommunikointitaitoa [69 71]. Lähikontaktien profylaktinen hoito ei liene tarpeen, kun ei ole kyse epidemiatilanteesta [72] C. Hoidon jälkeinen nieluviljely on tarpeeton [53, 73, 74]. Toistuvissa tonsilliiteissa tai uusiutuvissa epidemioissa hoitava lääkäri tai epidemiaa hoitava lääkäri ohjeistavat erikseen hoidonjälkeisen nieluviljelyn. Oireenmukainen kivunlievitys ja ravitsemuksesta huolehtiminen on tärkeää varsinkin taudin pitkittyessä. Kipulääkitys lievittää merkittävästi sekä spontaania että nielemiskipua [75 77]. Kipulääkkeen ottaminen noin puoli tuntia ennen ruokailua helpottaa syömistä. Nielutulehduksen mikrobilääkkeiden annostus ja hoitopituus on esitetty sähköisen tausta-aineiston taulukossa. Penisilliini on ensisijainen mikrobilääke akuutin StrA-nielutulehduksen hoidossa [62] C, [53, 54]. Vuorokausiannos aikuisille on 2 3 miljoonaa yksikköä/vrk ja lapsille 50 000 100 000 yks/kg/vrk jaettuna kolmeen annoskertaan. Lasten vuorokausiannos ei saa ylittää aikuisen annosta. Kahdella annoksella vuorokaudessa on saavutettu hyvä teho ja toisaalta parempi hoitomyöntyvyys kuin kolmella annoksella [78, 79]. Hoitoajan tulee olla kymmenen vuorokautta, sillä lyhyemmillä hoidoilla ilmaantuu enemmän relapseja [53, 79, 80]. Vähintään seitsemän vuorokauden antibioottikuuri poistaa paremmin StrA:n akuutti nielutulehduspotilaan nielusta kuin lyhyempi kuuri [38, 81, 82] A. Prokaiinipenisilliiniä tai bentsyylipenisilliiniä kerta-annoksena lihakseen pistettynä aikuisille ja lapsille voidaan myös käyttää, jos lääkitys suun kautta ei ole mahdollista [53]. Ensimmäisen polven kefalosporiini on penisilliiniallergisille ensisijainen lääke. Mutta kefalosporiineja ei saa antaa henkilölle, jolla penisilliniallergia on aiheuttanut anafylaktisen reaktion tai kurkunpään turpoamisen. Kefalosporiini on akuutin StrA-nielutulehduksen hoidossa penisilliinin veroinen tai sitä hieman tehokkaampi [83, 84]. Aikuisten annos on 500 mg kefaleksiinia kolmasti päivässä. Lasten annos on kefaleksiinia 25 50 mg/kg/vrk. Hoito kestää aina kymmenen päivää. Makrolideja voidaan käyttää, jos alueen resistenssitilanne sen sallii tai herkkyysmääritys on tehty. Resistenssitilanteen on osoitettu parantuneen, jos makrolidien käyttöä on rajoitettu. Makrolideja annetaan tavanomaisin annoksin. Makrolidi lääkityksen hoidon pituus nielutulehduksessa on valmisteesta riippuen 4 10 vrk, ks. sähköisen tausta-aineiston taulukko. Klindamysiini sopii henkilölle, jolla on vaikea penisilliiniallergia tai kefalosporiiniallergia akuutin tonsilliitin hoitoon. Mutta ensisijaisesti klindamysiiniä tulisi käyttää vasta pitkittyneissä tai uusiutuvissa tonsilliiteissa hyvän kudostunkeutumisen vuoksi, samalla huomioiden (kuten muillakin mikrobilääkkeillä) suolistoflooraan kohdistuvat haittavaikutukset. Streptokokkien lääkeresistenssitilanne StrA:lla ei esiinny penisilliiniresistenssiä eikä merkittävää penisilliinitoleranssia [87]. Makrolidiresistenssin lisääntymistä on raportoitu muun muassa Suomessa [85, 86]. Suomessa noin 2 3 % A-streptokokeista on erytromysiiniresistenttejä; ks. sähköinen tausta-aineisto. StrG ja StrC ovat yleensä herkkiä muun muassa penisilliinille ja erytromysiinille [88 90]. Oireiden pitkittyminen tai paheneminen Jos penisilliini ei lievitä StrA:n aiheuttaman nielutulehduksen oireita muutamassa päivässä tai potilaan oireet lisääntyvät, on potilas syytä tutkia uudelleen. Oireet voi ai- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä
heuttaa samanaikainen virusinfektio, jolloin lääkkeen vaihdosta ei ole hyötyä [25, 26]. Jos potilas kärsii toistuvista tonsilliiteista, harkitaan bakteerilääkityksen vaihtoa tai täydentämistä niin, että nielun muut beetalaktamaasia tuottavat mikrobit saadaan katetuksi (ks. kohta Toistuvat nielurisatulehdukset). Jos potilaan yleistila on huonontunut tai epäillään komplikaatiota, konsultoidaan korvalääkäriä tai infektiolääkäriä tarvittaessa päivystysluonteisesti. EBV- tai CMV-viruksen aiheuttamaan mononukleoosiin ei ole parantavaa lääkehoitoa. Akuutin mononukleoosin hoidossa asikloviirin hyöty ei ole merkittävä [91] B. Oireenmukainen kivun hoito ja nesteytys ovat tärkeitä, koska tauti voi pahimmillaan kestää useita viikkoja. Jos potilaan yleistila on nielemisvaikeuksien tai nielun tukkoisuuden takia heikentynyt, hänet otetaan sairaalahoitoon. Mikrobilääkitystä tulee harkita epäiltäessä sekainfektiota (esimerkiksi anaerobit). Hoidossa ei saa käyttää amoksisilliinia, joka voi aiheuttaa mononukleoositaudin yhteydessä ihottuman. Komplisoimattoman mononukleoosin hoidossa kortisonihoidon tehoa ei ole osoitettu riittävästi [92, 93] B. Asikloviiri viruslääkkeenä ja prednisoloni eivät yhdessä käytettyinä vähennä oireiden kestoa tai nopeuta toipumista työkuntoiseksi, mutta vaikeissa komplisoituneissa tapauksissa kortisonilla voidaan hoitaa uhkaavaa hengitysteiden turvotusta ja mahdollisesti nopeuttaa toipumista [91, 93]. Risakudosta nekrotisoiva, septistä kuumeilua aiheuttava mononukleoosi hoidetaan nielurisojen poistoleikkauksella. Harvinaisten nielutulehdusten aiheuttajien mikrobilääkitys on esitetty sähköisessä tausta-aineistossa. Toistuvat nielurisatulehdukset Nielurisatulehdus (tonsilliitti) on toistuva, kun potilaalla esiintyy vähintään neljä streptokokin aiheuttamaa nielurisatulehdusta vuodessa tai vähintään kolme tulehdusta puolessa vuodessa. Noin 1 prosentti 4 15-vuotiaista lapsista sairastaa ainakin kolme StrA-nielutulehdusta vuodessa [94] C. Toistuvia tonsilliitteja potevista 90 96 %:lla on nielun normaalifloorassa beetalaktamaasia tuottavia bakteereja, jolloin penisilliini ei tehoa [95, 96]. Toistuvan tonsilliitin muina syinä voivat olla huono hoitomyöntyvyys [80], uusi tartunta lähikontaktilta tai kantajalla esiintyvät toistuvat virusinfektiot [73]. Toistuvan infektion suositeltava lääkitys on kefaleksiini tai kefadroksiili, jotka ilmeisesti hävittävät StrA:n penisilliiniä tehokkaammin [84, 97] B. Myös klindamysiini (300 mg 3 4/vrk kymmenen vuorokauden ajan) poistaa StrA:n tehokkaasti ja estää myös muiden bakteerien aiheuttamien tonsilliittien uusimisen [96, 98 100] A. Toistuvista, pitkittyvistä tai kroonisista tonsilliiteista kärsivät tai hoitoon reagoimattomat potilaat ohjataan korvalääkärin konsultaatioon. Tonsillektomia (nielurisojen poistoleikkaus) Nielurisojen poistoleikkausta harkitaan, kun potilaalla esiintyy neljä tai useampia streptokokin aiheuttamaa nielurisatulehdusta vuodessa tai vähintään kolme tulehdusta puolessa vuodessa tehokkaasta lääkehoidosta huolimatta tai kun kurkkupaise ei parane tyhjentämällä ja lääkehoidolla tai uusiutuu [101] sekä lasten kurkkupaiseen hoidossa. Toistuvista nielurisatulehduksista kärsivillä aikuisilla nielurisojen poisto vähentänee uusien streptokokkitulehdusten määrää kolmen kuukauden seuranta-aikana [102] C. Toistuvista tai pitkittyvistä nielurisatulehduksista kärsivillä lapsilla nielurisojen tai nielu- ja kitarisojen poisto vähensi uusien kurkkukipujaksojen määrää 1.4:llä vuoden seurannassa, kun mukaan ei laskettu leikkauksen aiheuttamaa kurkkukipujaksoa [103] A. Jos tulehdus pääsee etenemään kurkkupaiseeksi asti, on yleinen käytäntö poistaa nie- 9
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 lurisat aikuisilla toisen paiseen ja lapsilla jo ensimmäisen paiseen yhteydessä. Myös aikuisilla tehdään herkästi nielurisojen poistoleikkaus jo ensimmäisen paiseen yhteydessä, mikäli se on molemminpuolinen. Komplikaatiot ja jälkitaudit Kurkkupaise (peritonsillaariabsessi) ja peritonsilliitti (nielurisanympärystulehdus) Kurkkupaiseen esiintyvyys on 37/100 000 henkilöä vuodessa, sukupuolien välillä ei ole eroa [104]. Kurkkupaise on yleensä toispuoleinen, lapsilla harvinainen ja voi kehittyä annetusta mikrobilääkityksestä huolimatta; ks. sähköinen tausta-aineisto. Kurkkupaiseen oireita ja löydöksiä ovat kuume, voimakas kurkkukipu (joka hankalampi paiseen puolella), nielemisvaikeudet, toispuolinen nieluturvotus ja usein samanpuoleinen korvasärky. Metalli- tai puulastalla palpoiden peritonsillaaritila tuntuu kovalta. Joskus oireena ovat myös leukalukko tai puuromainen puhe. Varsinaista absessia edeltävä selluliittitilanne, peritonsilliitti, antaa vastaavia oireita, ja lopulliseen diagnoosiin päästäänkin vasta, kun alueelta saadaan märkää esimerkiksi aspiroimalla. Laboratorio- ja kuvantamistutkimuksia ei yleensä tarvita. Nieluviljely on syytä ottaa potilailta, joilla komplikaatioriski on kohonnut. Paiseen hoidon perustana on absessin dreneeraus, antibioottihoito sekä tukihoitona nesteytys ja kivunhoito. Jos märkäistä eritettä saadaan, se on hyvä viljellä. Koska peritonsilliitti on eräänlainen välivaihe paiseen kehittymisessä, sen hoito on samanlainen kuin peritonsillaariabsessin ilman kirurgista dreneerausta; ks. sähköinen taustaaineisto. Muut syvät kaulapaiseet Para- ja retrofaryngeaaliset absessit muistuttavat oireiltaan ja etiologialtaan peritonsillaariabsessia. Tärkeänä erotusdiagnostisena oireena on pään kääntämisen vaikeus. Lisälöydöksenä näissä ilmenee turvotusta parafaryngeaalitilan alueelta nieluun, ulos kaulalle tai nielun takaseinämän alueelle. Hoitona on kirurginen avaus erikoissairaanhoidossa ja mikrobilääkitys viljelynäytteen perusteella; ks. sähköinen tausta-aineisto. Syvät kaulapaiseet saattavat johtaa hankaliinkin komplikaatioihin, kuten ilmateiden ahtaumaan, v. jugulariksen tromboosiin liittyvään yleiseen septikemiaan (Lemierren syndroomaan), Hornerin syndroomaan, välikarsinatulehdukseen ja a. carotiksen vuotoon. Nielutulehdukseen liittyvät syvät absessit voivat yltää myös kaula- ja rintarangan alueelle aiheuttaen epiduraaliabsessin. Tuolloin potilaalla ilmenee kaula- ja rintarangan alueen paikallista kipua, arkuutta ja kuumeilua. Myös yläraajojen neurologiset puutosoireet ovat mahdollisia [105]. Ei-märkäiset eli nonsuppuratiiviset liitännäis- ja jälkitaudit Subakuuttina StrA-nieluinfektion immunologisena jälkitautina voi kehittyä reumakuume. Sen oireet ilmenevät nivelissä, sydämessä, keskushermostossa tai ihonalaisessa kudoksessa. Pysyviä muutoksia ja oireita voi jäädä sydänläppiin ja niveliin [106]. Bakteerilääkehoito vähentänee äkillisen nielutulehduksen nonsuppuratiivisista jälkitaudeista reumakuumeen ilmaantuvuutta ja saattaa vähentää munuaiskerästulehdusta. Korkean tulotason maissa nämä taudit ovat nykyisin harvinaisia, joten hoidon vaikutus on vähäinen [38, 64 66] B. Akuuttia nielutulehdusta seuraava reumaattinen kuume liittyy yleensä peitteiseen nielutulehdukseen ja StrA-viljelyn positiivisuuteen [107, 108] B. Toisaalta suuri osa reumakuumeista esiintyy ilman edeltävää oireellista nielutulehdusta [109 111] C. Toinen StrA-infektion jälkitauti munuaiskerästulehdus (akuutti glomerulonefriitti) taas näyttää kehittyvän varhaisesta ja riittävästä bakteerilääkehoidosta huolimatta [38]. C- ja G-ryhmän streptokokkien aiheuttamiin nielutulehduksiin ei liity merkittävästi jälkitauteja. Niiden aiheuttaman taudin jälkeen voi harvoin kehittyä reaktiivinen Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä
niveltulehdus tai munuaiskerästulehdus. Akuuttia reumakuumetta, johon liittyy sydäntulehdus, on kuvattu vain StrA:n jälkitautina [38]. StrA:n toksiinivälitteisiä komplikaatioita ovat tulirokko ja toksisen sokin kaltainen oireyhtymä (toxic shock-like syndrome, TSLS). Tulirokon kirkkaanpunainen, pieniläiskäinen ihottuma aiheutuu eräiden streptokokkikantojen erittämästä erytrogeenisesta toksiinista [112 114]. Arkanobakteeri-infektioissa esiintyvää ihottumaa ei voi erottaa tulirokkoihottumasta [115, 116]. Yksittäisiä TSLS-tapauksia on yhdistetty streptokokki A:n aiheuttamaan nielutulehdukseen [117 119]. Streptokokkiepidemiat ja niiden hoito Epidemiana pidetään tilannetta, jossa kuukauden sisällä 15 20 % lapsi- tai muusta ryhmästä sairastuu streptokokkinielutulehdukseen (esim. 5 lasta 30 lapsen päiväkodissa). Epidemioita voivat aiheuttaa A-, C- ja G- ryhmän streptokokit [46, 120 122]. Streptokokki A leviää helposti lähikontaktissa pisaratartuntana sekä eritteiden (märkäinen ihoinfektio) välityksellä. Läheinen kontakti esimerkiksi perheissä, kouluissa, päiväkodeissa ja armeijassa lisää tartuttavuutta [28, 123 125]. Myös StrA:lla kontaminoitunut ruoka voi aiheuttaa nielutulehdusepidemian [126, 127] A. Ruokaperäistä epidemiaa epäiltäessä tehdään ilmoitus terveystarkastajalle ruokamyrkytysselvitystä varten (STM:n asetus 251/2007). Tärkeintä on epidemian nopea tunnistaminen ja yhtäaikainen hoito esimerkiksi päiväkotiryhmässä [124]. Diagnostisena menetelmänä käytetään nieluviljelyä. Kaikilta päiväkotiryhmään kuuluvilta oireisilta ja oireettomilta henkilöiltä ja ensivaiheessa heidän oireisilta perheenjäseniltään otetaan nieluviljely [74]. StrA:n nielutulehdusepidemia saataneen katkaistua hygieniaohjauksella ja hoitamalla samanaikaisesti kaikki henkilöt, joilla todetaan StrA [128, 129] C. Epidemiatilanteessa myös StrC- ja G-positiiviset hoidetaan mikrobilääkkeellä. Heti hoidon jälkeen nielunäytettä ei kontrolloida, mutta tonsilliittioireiden uusiessa tulee ottaa nieluviljely ja kohdentaa mikrobilääkitys viljelyvastauksen mukaan. Mikrobilääkehoidon saaneet voivat palata kouluun ja päiväkotiin vasta 24 tunnin kuluttua hoidon alusta, jolleivät he oireiden takia tarvitse pidempää sairauslomaa [129, 130] B. SUOMALAISEN LÄÄKÄRISEURAN DUODECIMIN, SUOMEN YLEISLÄÄKETIETEEN YHDISTYKSEN, SUOMEN OTOLARYNGOLOGIYHDISTYKSEN, SUOMEN INFEKTIOLÄÄKÄRIT RY:N JA KLIINISET MIKROBIOLOGIT RY:N ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja: HANS BLOMBERG, LL, yleislääketieteen erikoislääkäri Sipoon terveyskeskus Jäsenet: HANNELE KOTILAINEN, LL, sisätautien- ja infektiotautien erikoislääkäri, kaupunginepidemiologi Helsingin terveyskeskus, Kaupunginsairaala, Epidemiologinen yksikkö TOMMI LIUKKO, LL HYKS:n korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikka ja Suomen Terveystalo MARJUKKA MÄKELÄ, tutkimusprofessori Menetelmien arviointiyksikkö Finohta, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos ALPO VUORIO, LT, työterveyslääkäri Mehiläinen Airport, Vantaa ja Työterveyslaitos, Lappeenranta (Käypä hoito -toimittaja) Asiantuntijat: OLLI-PEKKA ALHO, korva-, nenä- ja kurkkutautiopin professori OYS:n korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikka PENTTI HUOVINEN, LKT, erikoislääkäri, bakteeriopin professori, tutkimusprofessori Turun yliopisto ja Terveyden ja hyvinvoinnin laitos HANNU SARKKINEN, dosentti Päijät-Hämeen keskussairaala, kliinisen mikrobiologianlaboratorio PÄIVI TISSARI, LT, erikoislääkäri HUSLAB, kliinisen mikrobiologian vastuualue 11
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Kirjallisuutta 1. Bisno AL. Pediatrics 1996;97:949-54 2. Mäkelä M. Management of sore-throat patients in primary care. Väitöskirjat 1:1990, Yliopistopaino Helsinki 1990:37-38 3. Bisno AL ym. Clin Infect Dis 2002;35:113-25 4. Caserta M ym. Pharyngitis. Kirjassa Mandell, Douglas, Bennett`s principles and practice of Infectious Diseases. 7. painos 2010;54:815-21 5. Ruuskanen O ym. Ylähengitystieinfektiot ja otiitti. Kirjassa Huovinen P ym. Mikrobiologia ja Infektiosairaudet, kirja II, 2003;8.5: 367-73 6. Lumio J ym. Corynebacterium diphtheriae. Kirjassa Hedman K(toim.). Mikrobiologia. Duodecim, 1. painos 2010:130-34 7. McMillan JA ym. J Pediatr 1986;109:747-52 8. Glezen WP ym. JAMA 1967;202:455-60 9. Evans AS ym. JAMA 1964;190:699-708 10. Huovinen P ym. Ann Intern Med 1989;110:612-6 11. Putto A. Pediatrics 1987;80:6-12 12. Zwart S ym. Scand J Infect Dis 2000;32:377-84 13. McIsaac WJ ym. JAMA 2004;291:1587-95 14. McIsaac WJ ym. CMAJ 2000;163:811-5 15. Ebell MH ym. JAMA 2000;284:2912-8 16. Kaplan EL ym. J Infect Dis 1971;123:490-501 17. Danchin MH ym. Pediatrics 2007;120:950-7 18. Cohen R ym. Presse Med 1994;23:1753-7 19. Carlson P ym. Scand J Infect Dis 1995;27:17-8 20. Faruq QO ym. Bangladesh Med Res Counc Bull 1995;21:87-94 21. Dagnelie CF ym. Fam Pract 1993;10:371-7 22. Turner JC ym. J Clin Microbiol 1997;35:1-4 23. Ruuskanen O ym. Pediatrics 1985;76:79-83 24. Moffet HL ym. J Pediatr 1968;73:51-60 25. Ruuskanen O ym. J Pediatr 1984;104:725-8 26. Putto-Laurila A ym. Pediatr Infect Dis J 1999;18:71-2 27. Dominguez O ym. Pediatr Infect Dis J 2005;24:733-4 28. Wannamaker LW. Am J Dis Child 1972;124:352-8 29. Crawford DH ym. Clin Infect Dis 2006;43:276-82 30. Luzuriaga K ym. N Engl J Med 2010;362:1993-2000 31. Sumaya CV ym. Pediatrics 1985;75:1003-10 32. Reed BD ym. J Fam Pract 1988;26:387-92 33. Mackenzie A ym. Clin Infect Dis 1995;21:177-81 34. Carlson P ym. Scand J Infect Dis 1994;26:283-7 35. Das M ym. Suom Lääkär 2009;7:597-600 36. Suomen kurkkumätä-tapaukset 1993-1996 olivat peräisin Venäjältä. Kansanterveyslaitoksen tiedotuslehti 1997;2:10-1 37. Jahkola M ym. Suom Lääkär 1993;48:1768-70 38. Del Mar CB ym. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD000023 39. Wannamaker LW. Ross Laboratories, Columbus, Ohio 1984;25-42 40. Steinhoff MC ym. Lancet 1997;350:918-21 41. McIsaac WJ ym. CMAJ 1998;158:75-83 42. Hart WJ. Can Fam Physician 1976;34-9 43. Centor RM ym. Med Decis Making 1981;1:239-46 44. Lieberman D ym. Br J Gen Pract 2001;51:998-1000 45. Turner JC ym. J Clin Microbiol 1993;31:808-11 46. McCue JD. JAMA 1982;248:1333-6 47. Putto-Laurila A. Respiratory virus infections in children. Diagnostic and differential diagnostic studies. Väitöskirja, Turun yliopisto, 1987 48. Rocholl C ym. Pediatrics 2004;113:e51-6 49. Lindbaek M ym. Scand J Prim Health Care 2004;22:233-8 50. Tanz RR ym. Pediatrics 2009;123:437-44 51. Gerber MA ym. Clin Microbiol Rev 2004;17:571-80, table of contents 52. Nissinen A ym. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:17-20 53. Bisno AL ym. Clin Infect Dis 1997;25:574-83 54. Gerber MA. Sem Pediatr Infect Dis 1998;42-9 55. Krober MS ym. JAMA 1985;253:1271-4 56. Nelson JD. Pediatr Infect Dis 1984;3:10-3 57. Randolph MF ym. J Pediatr 1985;106:870-5 58. Merenstein JH ym. JAMA 1974;227:1278-82 59. Beadenkopf WG ym. Am J Public Health Nations Health 1956;46:1513-24 60. Petersen I ym. BMJ 2007;335:982 61. Dunn N ym. Br J Gen Pract 2007;57:45-9 62. van Driel ML ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;10:CD004406 63. Brink WR ym. Am J Med 1951;10:300-8 64. Altamimi S ym. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD004872 65. Adam D ym. J Infect Dis 2000;182:509-16 66. Schaad UB ym. Pediatr Infect Dis J 2002;21:304-8 67. Little P ym. BMJ 1997;315:350-2 68. Macfarlane J ym. BMJ 1997;315:1206-10 69. Barden LS ym. Clin Pediatr (Phila) 1998;37:665-71 70. Little P. BMJ 2005;331:301-2 71. Lundkvist J ym. Fam Pract 2002;19:638-40 72. Kikuta H ym. Pediatr Infect Dis J 2007;26:139-41 73. Kaplan EL ym. J Lab Clin Med 1981;98:326-35 74. Gerber MA. Pediatr Infect Dis J 1994;13:576-9 75. Schachtel BP ym. Clin Pharmacol Ther 1988;44:704-11 76. Bertin L ym. J Pediatr 1991;119:811-4 77. Schachtel BP ym. Arch Intern Med 1991;151:733-7 78. Gerber MA ym. Am J Dis Child 1985;139:1145-8 79. Krober MS ym. Clin Pediatr (Phila) 1990;29:646-8 80. Schwartz RH ym. JAMA 1981;246:1790-5 81. Falagas ME ym. Mayo Clin Proc 2008;83:880-9 82. Zwart S ym. BMJ 2000;320:150-4 83. Disney FA ym. Am J Dis Child 1992;146:1324-7 84. Deeter RG ym. Clin Ther 1992;14:740-54 85. Seppälä H ym. N Engl J Med 1997;337:441-6 86. Swartz MN. N Engl J Med 1997;337:491-2 87. Orrling A ym. Scand J Infect Dis 1996;28:143-7 88. Kataja J ym. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1493-4 89. Dagan R ym. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989;8:629-31 90. Rolston KV. Arch Intern Med 1986;146:857-8 91. Torre D ym. Scand J Infect Dis 1999;31:543-7 92. Candy B ym. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004402 93. Johanssen E ym. Epstein - Barr virus Infectious Mononucleosis, Epstein-Barr Virus - Associated Malignant Diseases, and Other Diseases. Kirjassa Mandell, Douglas, and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone 2010;1989-2009 94. St Sauver JL ym. Mayo Clin Proc 2006;81:1172-6 95. Brook I. Am J Otolaryngol 1989;10:227-33 96. Brook I ym. Clin Pediatr (Phila) 1985;24:331-6 97. Holm S ym. Scand J Infect Dis 1995;27:221-8 98. Foote PA Jr ym. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1989;115:856-9 99. Orrling A ym. Acta Otolaryngol 1997;117:618-22 100. Mahakit P ym. Clin Ther 2006;28:99-109 101. Herzon FS. Laryngoscope 1995;105:1-17 102. Alho OP ym. BMJ 2007;334:939 103. Burton MJ ym. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD001802 104. Risberg S ym. Scand J Infect Dis 2008;40:792-6 105. Tunkel A. Mandell, Douglas, and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases 2010;89:1279-87 106. Leirisalo M. Ann Clin Res 1977;9 Suppl 20:1-72 107. Wannamaker LW ym. Am J Med 1951;10:673-95 108. Siegel AC ym. New Engl J Med 1961;265:559-66 109. Veasy LG ym. N Engl J Med 1987;316:421-7 110. Congeni B ym. J Pediatr 1987;111:176-9 111. Wald ER ym. Acute rheumatic fever in western Pennsylvania and the tri-state area (abstract 977) 26th Interscience Conference on Antimicrobila Agents and Chemotherapy, New Orleans, 1986 112. Wannamaker LW. Rev Infect Dis 1983;5 Suppl 4:S723-32 113. Dick GF DG. JAMA 1924;265-6 114. Schlievert PM ym. Infect Immun 1979;26:467-72 115. Karpathios T ym. J Pediatr 1992;121:735-7 116. Miller RA ym. Ann Intern Med 1986;105:867-72 117. Chapnick EK ym. Clin Infect Dis 1992;14:1074-7 118. Bradley JS ym. Pediatr Infect Dis J 1991;10:790 119. al Mazrou AM. Ann Trop Paediatr 1994;14:145-8 120. Gerber MA ym. Pediatrics 1991;87:598-603 121. James L ym. N Engl J Med 1971;284:750-2 122. Efstratiou A ym. J Infect 1989;19:105-11 123. Falck G ym. Scand J Infect Dis 1997;29:239-44 124. Falck G ym. Pediatr Infect Dis J 1992;11:914-9 125. Smith TD ym. Pediatrics 1989;83:380-4 126. Asteberg I ym. Scand J Infect Dis 2006;38:988-94 127. Takayama Y ym. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:305-8 128. Tindberg Y ym.1998;95:2580-84 129. Rostila T. Kansanterveys 1997;2:4 130. Snellman LW ym. Pediatrics 1993;91:1166-70 12 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä