TAPAUSSELOSTUS Tiina Heliö, Maija Kaartinen, Jukka Luoma ja Jaana Pihkala Trabekuloiva kardiomyopatia on harvinainen, luokittelematon sydänlihassairaus, jonka tyyppipiirteenä on vasemman kammion seinämän runsas, löyhä trabekulaatio. Monimuotoinen kliininen kuva voi sisältää laajentavan, restriktiivisen ja jopa hypertrofisen kardiomyopatian piirteitä. Trabekuloivaan fenotyyppiin liittyy merkittävä rytmihäiriöiden, äkkikuoleman, tromboembolisten komplikaatioiden ja sydämen vajaatoiminnan riski. Joissain tapauksissa diagnoosiin päästään nopeasti kuvantamistutkimuksilla, mutta fenotyypin vaihtelun vuoksi sairauden luonne saattaa olla pitkään epäselvä. Sairaus on usein suvuittainen. Indeksihenkilön ensimmäisen asteen sukulaisten tutkiminen voi paljastaa oireettoman sairauden ja auttaa suvussa esiintyvän sairauden diagnosoinnissa. Kuvaamassamme suvussa kokonaiskuva selkiytyi vasta tutkittaessa kolmatta sukupolvea. 142 Trabekuloiva kardiomyopatia (non-compaction cardiomyopathy) on luokittelematon sydänlihassairaus, jonka tyyppipiirteenä on vasemman kammion kärkiosaan painottuva runsas trabekulaatio. Se saa seinämän näyttämään paksulta, vaikka tiivis epikardiaalinen kerros olisi normaali ( Jenni ym. 2001). Vasen kammio voi olla laajentunut ja supistuvuus heikentynyt. Hemodynamiikka saattaa olla myös restriktiivinen, jolloin supistumiskyky on säilynyt mutta kammioiden myötäävyys ja täyttymiskyky ovat heikentyneet ja riittävä täyttyminen edellyttää eteisten ja kammioiden paineen kohoamista. Kyseessä on synnynnäinen kehityshäiriö, jossa kammion seinämän tiivistyminen on jäänyt vaillinaiseksi. Vaikka poikkeava trabekulaatio todetaan useimmiten lapsuudessa tai nuoruudessa, vanhin kirjallisuudessa kuvattu potilas on 94-vuotias. Lapsilla trabekuloivan kardiomyopatian osuus sydänlihasrappeumista on noin 9 % (Nugent ym. 2003). Arviot esiintyvyydestä nuorilla ja aikuisilla sydämen kaikututkimukseen tulleilla potilailla vaihtelevat välillä 0,014 0,14 % (Oechslin ym. 2000, Aras ym. 2006). Suomessa on hiljattain kuvattu yksi sydämensiirtoon johtanut tapaus (Lehtonen ym. 200). Esitämme tässä tapauksen, joka kuvaa sairauden suvuittaista ilmenemistä. Omat potilaat Indeksipotilaamme äidillä esiintyi 30-vuotiaasta rytmihäiriötuntemuksia. Häntä tutkittiin 190-luvun lopulla toistuvien eteisvärinöiden takia ja todettiin hiippaläppävuotoon sopiva sivuääni ja EKG:ssa vasen haarakatkos. Sydämen kaikututkimuksessa vasen eteinen todettiin hieman suurentuneeksi (45 47 mm) ja vasen kammio suureksi (loppudiastolinen läpimitta 65 67 mm). Päädiagnoosina oli hiippaläppävuoto. Vuonna 1992 vasemman kammion ejektiofraktio oli 45 %, ja diagnoosiksi tuli epäselvä kardiomyopatia. Sepelvaltimoangiografiassa suonet olivat avoimet. Lääkehoito koostui digoksiinista, karvedilolista, enalapriilista ja varfariinista. Seurannassa eteisvärinä jäi pysyväksi. Vasen kammio laajeni, ejektiofraktio pieneni 40 %:iin ja EKG:n vuorokausirekisteröinnissä nähtiin lyhyt kammiotakykardiapyrähdys. Indeksipotilaan äiti menehtyi 45-vuotiaana kotonaan äkisti. Ruumiinavauksessa todettiin, että sydän oli kaikista lokeroistaan laajentunut. Vasemman kammion sisäkalvo oli erittäin paksu ja vaalea ja nystylihakset olivat arpeutuneet. Lihaskudos oli vaalean juosteista ja sidekudostunutta. Mikroskooppitutkimuksessa nähtiin sydämen sisäkalvoon painottuva huomattava fibroosi ja normaalia kookkaammat myosyytit. Kuolemansyyksi katsottiin sydänlihassairaus. Indeksipotilaamme on 29-vuotias nainen. Potilaan ollessa 16-vuotias hänellä todettiin astma. Kaksi vuotta myöhemmin lisääntyvän yskän ja hengen- Duodecim 200;124:142 46
TAPAUSSELOSTUS ahdistuksen takia otetussa thoraxkuvassa huomattiin sydämen koon kasvaneen aiempaan nähden ja keuhkojen verekkyys oli lisääntynyt. Sydämen kaikututkimuksessa todettiin, että vasen eteinen oli kookas (64 mm) ja mitraaliläpässä oli enintään kohtalainen vuoto. Vasen kammio oli suuri (loppudiastolessa 6 mm) ja supistuvuus oli lievästi heikentynyt (ejektiofraktio 45 %). Trikuspidaaliläppävuodosta mitattu painegradientti oli 61 mmhg, mikä viittasi korkeaan keuhkovaltimopaineeseen. Diagnoosiksi tuli laajentava kardiomyopatia. Potilas oli raskaana. Raskaus sujui komplikaatioitta, ja hyväkuntoinen tyttövauva syntyi keisarileikkauksella. Sairautta pidettiin suvuittaisena laajentavana kardiomyopatiana. Laajoissa tutkimuksissa ei tullut esille muuta etiologista tekijää. Koska vasen eteinen oli laaja ja potilaalle alkoi ilmaantua eteisvärinäpyrähdyksiä, mitraaliläppävuodon leikkaushoidon tarvetta arvioitiin useaan otteeseen. Sydämen kaikututkimuksessa potilaan ollessa 27-vuotias todettiin, että vasen eteinen oli iso (64 mm) ja mitraaliläpän etupurje retkahti hieman mutta läppäjänteet olivat ehjät. Vuoto arvioitiin kohtalaiseksi. Vasen kammio oli kookas, diastolessa halkaisijaltaan 73 mm. Ejektiofraktio oli enintään 4 %. Vasemman kammion varjoaineruiskutuksessa mitraalivuoto arvioitiin lieväksi (2/4) ja vasemman kammion supistuvuus oli hieman vähentynyt (ejektiofraktio 39 %). Keuhkoverenkierron paineet olivat kohonneet (kiilapaine 26 mmhg, pulmonaalipaine 44/26 mmhg). Sepelvaltimot olivat avoimet. Pääongelma oli sydänlihassairaudessa, eikä mitraaliläpän leikkaushoidosta katsottu olevan hyötyä. Kammiovasteeltaan nopeiden eteisvärinä- ja eteislepatuskohtausten estoon aloitettiin amiodaronilääkitys, mutta se jouduttiin lopettamaan keuhkoihin kohdistuneiden haittavaikutusten takia. 29-vuotiaana potilaalla oli noin kahden minuutin kestoinen tajuttomuuskohtaus. Sairaalassa verenpaine oli 11/70 mmhg ja EKG:ssä todettiin eteislepatus kammiovasteella 11/min. Koska potilaalla oli merkittävä sydänlihassairaus ja oli ilmennyt mahdollinen arytmiaperäinen tajunnan menetys, hänelle tehtiin eteis-kammiosolmukkeen ablaatio ja asennettiin biventrikulaarinen rytmihäiriötahdistin. Elektrofysiologista tutkimusta ei katsottu tarpeelliseksi. Yhdeksän kuukautta tajuttomuuskohtauksesta vasemman kammion koko oli 65/4 mm ja ejektiofraktio 50 %. Hiippaläppä- ja trikuspidaaliläppävuodot olivat ennallaan. Sotalolilääkityksestä huolimatta eteisvärinä uusiutui ja jäi pysyväksi. Sydänlääkityksenä ovat nyt bisoprololi, furosemidi, digoksiini, enalapriili, hydralatsiini, spironolaktoni ja varfariini. Viime aikoina kliinisinä ongelmina ovat olleet matalahko verenpaine ja turvotustaipumus. Rytmihäiriötahdistin on tunnistanut ja hoitanut kaksi kammioperäistä rytmihäiriötä. Sydämen suhteen oireeton indeksihenkilön tytär otettiin kliiniseen seurantaan äidin laajentavan kardiomyopatian takia. Toistuvien keuhkokuumeiden takia tehdyissä tutkimuksissa tyttärellä todettiin IgA:n puutos, ei neutropeniaa. Kahdeksanvuotiaana tytär lähetettiin koulutarkastuksessa kuullun sydämen holosystolisen sivuäänen takia lastenkardiologille. Potilaan yleistila oli hyvä. EKG-löydökset sopivat vasemman eteisen laajentumiseen; muutoin vallitsi sinusrytmi, ja johtumisajat olivat normaalit. Sydämen kaikututkimuksessa vasen eteinen todettiin suurentuneeksi. Hiippaläpässä oli lievä vuoto. Vasemman kammion sisäänvirtausnopeudet olivat normaalit. Vasen kammio oli hieman suurentunut mutta supistuvuus oli normaali. Vasemman kammion kärkiosan trabekulaatio oli poikkeavan runsas (kuva 1), mikä näkyi selvästi myös magneettiangiografiassa (kuva 2). Sydämen katetrisaatiomittausten tulokset olivat seuraavanlaiset: Oikean eteisen keskipaine oli 10 mmhg. Vasemman ja oikean kammion systoliset ja loppudiastoliset paineet olivat 9/23 ja 47/10 mmhg. Keuhkovaltimon systolinen, diastolinen ja keskipaine olivat 3, 22 ja 2 mmhg. Keuhkoverenkierron vastus oli normaali. Vasen kammio oli supistuvuudeltaan normaali. Kuvantamistutkimuksessa nähty sydämen rakenne, ainoastaan lievä mitraalivuoto, vasemman kammion normaali supistuvuus ja korkea täyttöpaine sopivat trabekuloivaan kardiomyopatiaan ja restriktiiviseen hemodynamiikkaan. Potilaalle aloitettiin varfariinihoito estämään vasemman kammion sisäistä trombinmuodostusta Kuva 1. Indeksihenkilön tyttärelle tehdyssä sydämen kaikututkimuksessa todettiin vasemman kammion (VK) kärjen alueella paksut, sormimaiset trabekkelit (nuoli). Tällä alueella trabekuloituneen kerroksen ja tiiviisti pakkautuneen seinämän paksuuksien suhde oli yli 2, mikä sopi trabekuloivaan kardiomyopatiaan. VE = vasen eteinen. 143
TAPAUSSELOSTUS Kuva 2. Indeksihenkilön tyttärelle tehdyssä sydämen magneettitutkimuksessa vahvistui käsitys trabekuloivasta kardiomyopatiasta (nuoli). VE = vasen eteinen. Kuva 3. Indeksihenkilön sydämen magneettikuva. Nuolen osoittamassa kohdassa vasemmassa kammiossa (VK) on paksuhko trabekuloitunut kerros. AO = aortta. 144 ja embolisaatiota. EKG:n pitkäaikaisrekisteröinnissä ja rasituskokeessa ei tullut esille rytmihäiriöitä. Seurantakäynnillä tytär oli edelleen sydämen suhteen oireeton ja yleistila oli hyvä. Sydämen kaikututkimuksessa ja sydämen katetrisaatiossa tilanteen todettiin kuitenkin muuttunut kahdessa vuodessa siten, että vasemman kammion korkean täyttöpaineen (24 mmhg) ja oikean kammion paineen (54/11 mmhg) sekä keuhkovaltimopaineen (42 mmhg systolessa, 25 mmhg diastolessa, 33 mmhg:n keskipaine) lisäksi keuhkoverenkierron vastus (3,75 Woodin yksikköä) oli kasvanut. Vasemman kammion loppudiastolisen paineen ylärajana voidaan pitää arvoa 12 mmhg, oikean kammion systolisen paineen ylärajana arvoa 30 mmhg ja keuhkoverenkierron vastuksen ylärajana 3:a Woodin yksikköä (Lock ym. 197, Moss ja Adams 1995). Vasemman kammion supistuvuus oli edelleen hyvä. Perheen, lastenkardiologien ja lasten sydänkirurgien kesken pohdittiin sydämensiirron aiheellisuutta ennen korjaantumattoman pulmonaalihypertension kehittymistä. Tyttären oireettomuuden perusteella päädyttiin tiheään seurantaan, ja sydämensiirtoa harkitaan, jos keuhkoverenkierron vastus edelleen kasvaa. Tyttären sydänlöydösten perusteella indeksipotilaamme tilannetta arvioitiin uudestaan vasemman kammion trabekulaation mahdollisuutta silmällä pitäen. Sydämen kaikututkimuksessa näkyvyys vasemman kammion kärkeen oli rajoittunut, mutta sydämen magneettitutkimuksessa nähtiin runsas vasemman kammion trabekulaatio (kuva 3). Pohdinta Sydämen kuvantamismahdollisuuksien kehityksen myötä trabekuloiva kardiomyopatia on opittu tuntemaan tarkemmin 1990-luvulta lähtien. Poikkeavaa trabekulaatiota on kuvattu sekä itsenäisenä ilmiönä että laajentavaan tai restriktiiviseen kardiomyopatiaan tai neuromuskulaarisairauksiin liittyvänä ( Jenni ym. 2007, Elliott ym. 200). Rakennepoikkeavuus voi esiintyä yksittäistapauksena, suvuittaisena tai kromosomivikojen yhteydessä. Samantapainen rakennemuutos (»spongy myocardium») saattaa liittyä esimerkiksi vastasyntyneen kriittiseen aorttastenoosiin. Poikkeavasti trabekuloituneen vasemman kammion geenitausta on heterogeeninen (Ichida ym. 2001, Xing ym. 2006, Zaragoza ym. 2007). Laajimmissa potilassarjoissa sairaus on ollut suvuittainen 25 33 %:ssa tapauksia (Aras ym. 2006, Xing ym. 2006). Vallitseva autosomaalinen periytymistapa on yleisin. X- kromosomissa periytyvässä Barthin oireyhtymässä esiintyy trabekulaation ja laajentavan kardiomyopatian ohella neutropeniaa sekä muutoksia luurankolihaksissa ja mitokondrioissa. Barthin oireyhtymää aiheuttavat tafatsii- T. Heliö ym.
YDINASIAT Trabekuloiva kardiomyopatia (non-compaction cardiomyopathy) on harvinainen, luokittelematon ja usein suvuittainen sydänlihassairaus. Tyyppipiirteenä on vasemman kammion seinämän runsas, löyhä trabekulaatio, joka on nähtävissä jo syntymästä. Sydänlihassairaus voi ilmetä suvussa vaihtelevasti, ja siihen saattaa kuulua laajentavan, restriktiivisen tai jopa hypertrofisen kardiomyopatian piirteitä. Rytmihäiriöiden, äkkikuoleman, tromboembolisten komplikaatioiden ja sydämen vajaatoiminnan riski on suuri. nia (G4.5-proteiini) koodaavan geenin (TAZ) mutaatiot kromosomissa Xq2. Tafatsiini osallistuu mitokondrioiden sisäkalvon kardiolipiinin synteesiin. Muita mahdollisia trabekuloivaan kardiomyopatiaan liittyviä tautigeenejä ovat DTNA, LDB3, LMNA, SCN5A, MYH7 ja MYBPC3, joista osa liittyy laajentavaan tai hypertrofiseen fenotyyppiin. Trabekuloiva kardiomyopatia ilmenee sydämen vajaatoimintana, rytmihäiriöinä ja tromboembolisina tapahtumina (Weiford ym. 2004). EKG-poikkeavuudet ovat yleisiä mutta epäspesifejä. Diagnoosi perustuu sydämen kaikututkimukseen, jossa todetaan sydänlihaksen löyhän (endokardium) ja tiiviin (epikardium) seinämäkerroksen paksuuksien suhteeksi yli 2 aikuisilla tai yli 1,4 lapsilla sekä syvät trabekkelien väliset poimut (Chin ym. 1990, Jenni ym. 2001, Pignatelli ym. 2003). Rakennepoikkeavuus voidaan havaita myös muiden kuvantamismenetelmien kuten sydämen magneetti- tai TT-tutkimuksen tai vasemman kammion kineangiografian avulla. Erotusdiagnostisina vaihtoehtoina tulevat kyseeseen trabekulaation normaali vaihtelu, vasemman kammion kärjen trombi tai hypertrofia sekä restriktiiviset kardiomyopatiat (Germans ym. 2007). Sydänlihasnäytteestä ei juuri ole diagnostista apua, koska solutasolla todetaan lähinnä epäspesifistä sidekudoslisää. Hoidolla torjutaan sydämen vajaatoimintaa, eteisperäisiä tai henkeä uhkaavia kammioperäisiä rytmihäiriöitä ja tromboembolisia komplikaatioita. Restriktiivisen hemodynamiikan oireita voidaan lievittää diureetein. Ennuste vaihtelee (Aras ym. 2006). Sydämen vajaatoiminnan vaikeutuminen saattaa johtaa sydämensiirtoon. Esittämässämme tapauksessa kyseessä on familiaalinen trabekuloiva kardiomyopatia, joka tässä suvussa näyttää noudattavan autosomaalista vallitsevaa periytymistapaa (kuva 4). Se, että kyseessä oli synnynnäiseen sydänlihaksen rakennepoikkeavuuteen liittyvä kardiomyopatia, selvisi vasta, kun tutkittiin indeksipotilaan oireeton tytär. Kirjallisuudessa kuvattuja trabekuloivaan kardiomyopatiaan liittyviä mutaatioita on osoitettu pääasiassa tutkimuksen avulla, eikä rutiinimaisia geenitestejä ole käytettävissä. Näin ollen tässä perheessä sairautta aiheuttavaa geenivirhettä ei toistaiseksi tunneta. Sukulaisten kliinisestä tutkimisesta on hyötyä, koska ainakin poikkeavan runsas trabekulaatio on nähtävissä heti syntymän jälkeen, kun taas familiaalinen laajentava kar- Nainen Mies Sairas Menehtynyt Kuva 4. Sukupuuhun on merkitty mustalla symbolilla henkilöt, joilla on todettu sydänlihassairaus. Indeksipotilaan (nuoli) isällä ei ole todettu sydänlihassairautta. Indeksipotilaan nuoremmalla sisarella on ollut moitteeton suorituskyky eikä EKG:ssä, sen vuorokausirekisteröinnissä rasituskokeessa tai kaikukardiografiassa ole todettu poikkeavia löydöksiä. Hän on synnyttänyt terveen tyttären. 145
diomyopatia ilmenee useimmiten vasta aikuisiällä. Potilaiden seurannalla ja jatkohoidolla pyritään estämään sairauden komplikaatioita. Jos yksittäisellä henkilöllä todetaan mikä tahansa syyltään epäselvä kardiomyopatia, ensimmäisen asteen sukulaisten tutkiminen on suositeltavaa. Se auttaa diagnoosiin pääsyssä ja löytämään oireettomia potilaita. Näillä seikoil- la on merkitystä esimerkiksi ammatinvalinnassa ja perhesuunnittelussa. Kokonaistilanteen arviointi ja kliininen diagnostiikka onnistuvat parhaiten, jos perheessä esiintyvää sairautta koskevat tiedot käsitellään yhdessä paikassa. Pääkaupunkiseudulla suvuittaisia kardiomyopatioita tutkitaan HYKS:n perinnöllisten sydänlihassairauksien poliklinikassa. * * * Sydänlihassairauksiin kohdistuvaa tutkimustyötä on tuettu EVO-hankeapurahalla TYH7106 sekä Sydäntutkimussäätiön ja Suomen Lääketieteen Säätiön apurahoilla (TH). Kiitämme tutkimamme perheen jäseniä yhteistyöstä ja tutkimushoitaja Sini Weckströmiä avusta. TIINA HELIÖ, LT, dosentti, erikoislääkäri MAIJA KAARTINEN, LT, erikoislääkäri HUS:n kardiologian klinikka medisiininen tulosyksikkö, sisätaudit PL 340, 00029 HUS JUKKA LUOMA, dosentti, erikoislääkäri Kanta-Hämeen keskussairaala, kardiologian poliklinikka 13530 Hämeenlinna JAANA PIHKALA, LT, erikoislääkäri HUS:n lasten ja nuorten sairaala, sydäntutkimusyksikkö PL 21, 00029 HUS Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia KIRJALLISUUTTA Circulation 2001;103:1256 63. P, ym. The epidemiology of childhood 146 Aras D, Tufekcioglu O, Ergun K, ym. Clinical features of isolated ventricular noncompaction in adults long-term clinical course, echocardiographic properties, and predictors of left ventricular failure. J Card Fail 2006;12:726 33. Chin TK, Perloff JK, Williams RG, ym. Isolated noncompaction of left ventricular myocardium. A study of eight cases. Circulation 1990;2:507 13. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, ym. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J 200;29:270 6. Germans T, Dijkmans PA, Wilde AA, ym. Prominent crypt formation in the inferoseptum of a hypertrophic cardiomyopathy mutation carrier mimics noncompaction cardiomyopathy. Circulation 2007;115: e610 1. Ichida F, Tsubata S, Bowles KR, ym. Novel gene mutations in patients with left ventricular noncompaction or Barth syndrome. Jenni R, Oechslin E, Schneider J, ym. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular noncompaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart 2001;6:666 71. Jenni R, Oechslin E, van der Loo B. Isolated ventricular non-compaction of the myocardium in adults. Heart 2007;93:11 5. Lehtonen J, Laine M, Lommi J, Salmenkivi K, Kupari M. Nopeasti sydämensiirtoon johtanut trabekuloiva kardiomyopatia. Duodecim 200;124:5 9. Lock JE, Keane JF, Fellows KE. Hemodynamic evaluation of congenital heart disease. Kirjassa: Lock JE, toim. Diagnostic and interventional catheterization in congenital heart disease. Norwell: Martinus Nijhoff Publishing 197, s. 33 62. Moss ja Adams. Kirjassa: Allen HD, toim. Heart disease in infants, children, and adolescents: including the fetus and young adult. Baltimore: Williams and Wilkins 1995, s. 310 29. Nugent AW, Daubeney PEF, Chondros cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med 2003;34:1639 46. Oechslin EN, Attenhofer CH, Rojas JR, ym. Long-term follow-up of 34 adults with isolated lef ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J Am Coll Cardiol 2000;36:493 500. Pignatelli RH, McMahon CJ, Dreyer WJ, ym. Clinical characterization of left ventricular noncompaction in children: a relatively common form of cardiomyopathy. Circulation 2003;10:2672. Weiford BC, Subbarao VD, Mulhern KM. Noncompaction of the ventricular myocardium. Circulation 2004;109:2965 71. Xing Y, Ichida F, Matsuoka T, ym. Genetic analysis in patients with left ventricular noncompaction and evidence for genetic heterogeneity. Mol Genet Metab 2006;:71 7. Zaragoza MV, Arbustini E, Narula J. Noncompaction of the left ventricle: primary cardiomyopathy with an elusive genetic etiology. Current Opinion in Pediatrics 2007;19:619 27.