Tulehduksellisiin reumasairauksiin liittyy suurentunut sydän- ja verisuonisairauden riski

Katsaus tieteessä Riitta Koivuniemi LT, osastonlääkäri HYKS, reumatologian klinikka riitta.koivuniemi@hus.fi Marjatta Leirisalo-Repo professori emerita HYKS, medisiininen tulosyksikkö Tulehduksellisiin reumasairauksiin liittyy suurentunut sydän- ja verisuonisairauden riski Nivelreuma- ja spondylartropatiapotilaita on arvioitava suuren sydän- ja verisuonisairausriskin potilaina. Krooninen inflammaatio on ateroskleroottisen valtimosairauden itsenäinen riskitekijä. Ateroskleroottisen valtimosairauden riskin pienentämiseksi on hoidettava sekä tavanomaiset riskitekijät että inflammaatio tavoitellen remissiota. Tulehduksellista reumasairautta sairastavan potilaan sydän- ja verisuonisairauden riskin minimoimiseksi tarvitaan perusterveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon yhteistyötä. Kirjallisuutta 1 Humphreys JH ym. Mortality trends in patients with early rheumatoid arthritis over 20 years: Results from the Norfolk arthritis register. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:1296 301. 2 Tiippana-Kinnunen T ym. Comorbidities in finnish patients with rheumatoid arthritis: 15-year follow-up. Scand J Rheumatol 2013;42:451 6. 3 van Halm VP ym. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: A cross-sectional study, the CARRE investigation. Ann Rheum Dis 2009;68:1395 400. 4 Koivuniemi R. Reumataudit ja ateroskleroosi uudet suositukset seurannasta ja hoidosta. Suom Lääkäril 2011;66:2154 7. 5 Meune C ym. High risk of clinical cardiovascular events in rheumatoid arthritis: Levels of associations of myocardial infarction and stroke through a systematic review and meta-analysis. Arch Cardiovasc Dis 2010;103:253 61. 6 Kerola AM ym. How early in the course of rheumatoid arthritis does the excess cardiovascular risk appear? Ann Rheum Dis 2012;71:1606 15. 7 Solomon DH ym. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003;107:1303 7. 8 McCoy SS ym. Long term outcomes and treatment after myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2013;40:605 10. 9 Nurmohamed MT ym. Cardiovascular and cerebrovascular diseases in ankylosing spondylitis: Current insights. Curr Rheumatol Rep 2012;14:415 21. Vertaisarvioitu VV Nivelreuma ja spondylartropatiat (selkärankareuma ja nivelpsoriaasi) lyhentävät potilaiden elinikää. Vaikka lääkehoito on tehostunut, nivel reumapotilaiden kokonaiskuolleisuus ja myös sydän- ja verisuonitautikuolleisuus on pysynyt suurena (1). Nivelreumaan liittyvää sydänja verisuonisairauksien riskiä on tutkittu paljon, mutta spondylartropatioihin liittyvää riskiä vähemmän. Nivelreumapotilaan liitännäissairaudet, joista sydän- ja verisuonisairaudet ovat tavallisimpia, lisääntyvät potilaan iän myötä (2). Ateroskleroottisen valtimosairauden riskin on osoitettu olevan nivelreumapotilaalla yhtä suuri kuin tyypin 2 diabetesta sairastavalla (3). Nivelreumapotilaiden lisääntyneen sydän- ja verisuonisairauksien riskin taustalla on monimutkainen pitkäaikaisen inflammaation ja tavanomaisten riskitekijöiden yhteisvaikutus. Tässä katsauksessa käsitellään varsinkin nivelreumaan, mutta myös spondylartropatioihin, liittyvää sydän- ja verisuonisairauden riskiä ja keinoja riskin vähentämiseksi. Keskitymme uusim piin tutkimustuloksiin, jotka ovat ilmestyneet vuonna 2011 Lääkärilehdessä julkaistun katsauksen jälkeen (4). Sydän- ja verisuonisairauksien riski tulehduksellisissa reumataudeissa Ateroskleroottiset valtimosairaudet Vuodet 1960 2009 kattavan katsausartikkelin mukaan nivelreumapotilaiden sydäninfarktikuolleisuus on suurentunut yli 70 % verrattuna väestön riskilukuihin ja myös aivoinfarktikuolleisuuden raportoitiin suurentuneen, joskaan ei yhtä paljon (5). Sydäninfarktiriskin on todettu olevan suurentunut jo ennen nivelreuman puhkeamista ja viimeistään vuoden sisällä sairastumisesta (6). Nivelreumaa sairastavilla naisilla on todettu kaksinkertaisesti lisääntynyt sydäninfarktiriski ilman tavanomaisia riskitekijöitä (7). Sydäninfarktin jälkeinen ennuste on nivelreumapotilailla huonompi kuin nivelreumaa sairastamattomilla (8). Vuodet 2002 2012 kattavassa katsausartikkelissa raportoitiin selkärankareumapotilaiden sydän- ja aivoverisuonisairauksien riskin olevan suurentunut (9). Iskeemisen sydänsairauden riski oli heillä lisääntynyt noin 60 %, joskin suurempiakin riskilukuja esitettiin (9). Riski näyttää olevan lisääntynyt nuorillakin potilailla jo sairauden alkuvaiheessa (10). Äskettäin julkaistussa seurantatutkimuksessa raportoitiin selkärankareumapotilailla myös lisääntynyt aivoinfarktiriski (11). Vuodet 1980 2011 kattavassa meta-analyysissä todettiin psoriaasi- ja nivelpsoriaasipotilailla lisääntynyt sydäninfarktiriski, joka pysyi suurentuneena, vaikka tavanomaiset riskitekijät otettiin huomioon (12). Muut sydän- ja verisuonisairaudet Nivelreumaan spesifisesti liittyviä sydänongelmia ovat perikardiitti, läppäviat (erityisesti mitraaliläppäprolapsi) ja rytmihäiriöt (13). Potilailla on todettu lisääntynyt sydämen vajaatoiminnan riski, joka ei selity tavanomaisilla riskitekijöillä tai sepelvaltimotaudilla (14). Oireista sydämen vajaatoimintaa edeltää vasemman kammion diastolinen toimintahäiriö. Tuoreen meta-ana- 711

Katsaus 10 Huang YP, Wang YH, Pan SL. Increased risk of ischemic heart disease in young patients with newly diagnosed ankylosing spondylitis--a population-based longitudinal follow-up study. PLoS One 2013;8:e64155. 11 Keller JJ, Hsu JL, Lin SM ym. Increased risk of stroke among patients with ankylosing spondylitis: A population-based matched-cohort study. Rheumatol Int 2014;34:255 63. 12 Horreau C ym. Cardiovascular morbidity and mortality in psoriasis and psoriatic arthritis: A systematic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27 suppl 3:12 29. 13 Turiel M, Sitia S, Atzeni F ym. The heart in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2010;9:414 8. 14 Nicola PJ ym. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: A population-based study over 46 years. Arthritis Rheum 2005;52:412 20. 15 Aslam F ym. Diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis: A metaanalysis and systematic review. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:534 43. 16 Fine NM, Crowson CS, Lin G ym. Evaluation of myocardial function in patients with rheumatoid arthritis using strain imaging by speckle-tracking echocardiography. Ann Rheum Dis 2014;73:1833 9. 17 van den Oever IA, Sattar N, Nurmohamed MT. Thromboembolic and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: Role of the haemostatic system. Ann Rheum Dis 2014;73:954 7. 18 Heslinga SC ym. Diastolic left ventricular dysfunction in ankylosing spondylitis -- A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2014;44:14 9. 19 Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: A challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009;68:460 9. 20 Amezaga Urruela M, Suarez- Almazor ME. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: Changes with rheumatoid arthritis therapies. Curr Rheumatol Rep 2012;14:428 37. 21 Strandberg TE, Kovanen PT, Eklund KK. Is the lipid paradox in rheumatoid arthritis really a paradox? Comment on the article by Bartels et al. Arthritis Rheum 2011;63:3644 5; author s reply 3645 6. 22 Sattar N ym. Explaining how high-grade systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003;108:2957 63. 23 Uutela T, Kautiainen H, Jarvenpaa S ym. Waist circumference based abdominal obesity may be helpful as a marker for unmet needs in patients with RA. Scand J Rheumatol 2014;43:279 85. lyysin mukaan nivelreumapotilailta löytyy sydämen kaikukuvauksessa vasemman kammion diastolisen toiminnan häiriö todennäköisemmin kuin väestössä yleensä (15). Vasemman ja myös oikean kammion toimintahäiriöt näyttävät olevan yhteydessä nivelreuman aktiivisuuteen (16). Nivelreumapotilailla myös tromboembolisten tapahtumien riski näyttää lisääntyneen, ja tämän taustalla on arveltu olevan inflammatoristen sytokiinien ja koagulaatiokaskadin keskinäinen vuorovaikutus (17). Selkärankareumaan spesifisesti liittyvistä kardiovaskulaarimanifestaatioista aortiitti on nykyään erittäin harvinainen (9). Selkärankareumapotilailla esiintyy myös aorttaläpän vuotoa ja johtumishäiriöitä (9). Tuoreessa meta-analyysissä raportoitiin selkärankareumapotilailla olevan sydämen kaikukuvauksessa tilastollisesti merkitsevästi enemmän vasemman kammion diastolista toimintahäiriötä kuin verrokeilla (18). Meta-analyysistä oli suljettu pois sellaiset potilaat, joilla oli todettu jokin sydänsairaus, verenpainetauti tai diabetes. Kirjoittajat esittivätkin ajatuksen, että myös selkärankareumapotilailla esiintyy kroonisen inflammaation provosoimaa diastolista toimintahäiriötä, joka voi vähitellen edetä sydämen vajaatoiminnaksi. Riskitekijät tulehduksellista reumasairautta sairastavalla Tavanomaiset riskitekijät Nivelreumapotilailla lipiditasot käyttäytyvät usein paradoksaalisesti, koska arvot laskevat inflammaation vaikutuksesta (19). Tämä vaikeuttaa lipidien merkityksen arviointia. Useissa tutkimuksissa on todettu nivelreumapotilailla mata lia kolesterolitasoja jo ennen nivelreuman puhkeamista ja nivelreuman ollessa aktiivinen (20). Lipidit ja inflammaatio kumpikin vaikuttavat ateroskleroosin etenemiseen, mutta kolesteroli aloittaa aterogeneesin (21). C-reaktiivisen proteiinin (CRP) on todettu olevan käänteisesti verrannollinen HDL-kolesterolin ja apolipoproteiini A1:n pitoisuuteen (22). Kun reumatulehdus saadaan rauhoittumaan, lipiditasot nousevat (19). Näin tapahtuu erityisesti biologisia lääkkeitä käyttäville, mutta jossain määrin myös tavanomaisia reumalääkkeitä käyttäville. Lipiditasojen katsotaan palautuvan ennalleen tilanteeseen, joka vallitsi ennen nivelreuman puhkeamista (19). Keskivartalolihavuus on yhteydessä lisääntyneeseen ateroskleroottisen valtimosairauden riskiin. Se on liitetty myös aktiiviseen tulehdukseen nivelreumapotilailla (23). Nivelreumaan liittyvä kakeksia ja kardiovaskulaaririski olivat kumpikin yhteydessä krooniseen inflammaatioon (24). Nivelreumaan liittyvässä kakeksiassa lihasmassa vähenee ja rasvakudoksen määrä lisääntyy, jolloin painoindeksi pysyy samana tai voi suurentua. Tavallisessa vastaanottotilanteessa nivelreumaan liittyvä kakeksia voi olla vaikea havaita. Insuliiniresistenssi ja tupakointi ovat tavanomaisia riskitekijöitä, jotka myös ovat liittyneet nivelreumapotilaiden lisääntyneeseen kardiovaskulaaririskiin (25). Eräässä 400 nivelreumapotilaan poikkileikkaustutkimuksessa rapor toitiin seerumin suurentuneiden uraattipitoisuuksien olevan yhteydessä lisääntyneeseen ateroskleroottisen valtimosairauden riskiin (26). Huonon fyysisen toimintakyvyn on osoitettu ennustavan nivelreumapotilailla kardiovaskulaarikuolleisuutta (27). Huono fyysinen suorituskyky, kipu ja vähäiset liikuntatottumukset ennustavat kuolleisuutta yhtä paljon kuin tupakointi ja verenpainetauti (28). Inflammaatio Tavanomaiset riskitekijät eivät kokonaan selitä nivelreumapotilaiden lisääntynyttä ateroskleroottisen valtimosairauden riskiä, vaan inflammaatiolla on tärkeä rooli kaikissa ateroskleroosin kehittymisen vaiheissa endoteelin toiminnan häiriöstä plakin repeämään ja tromboosiin asti (29). Inflammaatiota pidetään, ainakin nivelreumapotilailla, itsenäisenä ateroskleroottisen valtimosairauden riskitekijänä (30). Nivelreumapotilailla inflammatoristen sytokiinien korkeammat tasot ovat olleet yhteydessä subkliinisen ateroskleroosin vaikeusasteeseen sepelvaltimoissa (31). Nivelreumassa aktiivisen reumatulehduksen kesto näyttää lisäävän ateroskleroosiriskiä (32). Sitrulliinipeptidivasta-aineiden (ACPA) esiintyminen ja reumatekijäpositiivisuus lisäävät ateroskleroosiriskiä erityisesti alle 65-vuotiaina nivelreumaan sairastuneilla potilailla (33). ACPA-positiivisuus on liittynyt ateroskleroosiin myös henkilöillä, jotka eivät sairasta nivelreumaa (34). Nivelreumapotilailla, joilla ei ollut tiedossa sydänsairautta tai tavanomaisia riskitekijöitä, sitrulliinipeptidivasta-aineiden esiintymi- 712

tieteessä 24 Summers GD ym. Rheumatoid cachexia and cardiovascular disease. Nat Rev Rheumatol 2010;6:445 51. 25 Liao KP, Solomon DH. Traditional cardiovascular risk factors, inflammation and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2013;52:45 52. 26 Panoulas VF ym. Association of serum uric acid with cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1466 70. 27 Farragher TM ym. Early functional disability predicts both all-cause and cardiovascular mortality in people with inflammatory polyarthritis: Results from the norfolk arthritis register. Ann Rheum Dis 2007;66:486 92. 28 Sokka T, Pincus T. Poor physical function, pain and limited exercise: Risk factors for premature mortality in the range of smoking or hypertension, identified on a simple patient self-report questionnaire for usual care. BMJ Open 2011;1(1):e000070. 29 van den Oever IA ym. Management of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis: Evidence and expert opinion. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013;5:166 81. 30 del Rincon ID ym. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum 2001;44:2737 45. 31 Rho YH ym. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:1580 5. 32 Arts EE ym. The effect of disease duration and disease activity on the risk of cardiovascular disease in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis, verkossa ensin 23.1.2014, doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-204531. 33 Ajeganova S ym. Disease factors in early rheumatoid arthritis are associated with differential risks for cardiovascular events and mortality depending on age at onset: A 10-year observational cohort study. J Rheumatol 2013;40:1958 66. 34 Cambridge G ym. Antibodies to citrullinated peptides and risk of coronary heart disease. Atherosclerosis 2013;228:243 6. 35 Arnab B ym. Anti-CCP antibody in patients with established rheumatoid arthritis: Does it predict adverse cardiovascular profile? J Cardiovasc Dis Res 2013;4:102 6. 36 Giles JT ym. Myocardial citrullination in rheumatoid arthritis: A correlative histopathologic study. Arthritis Res Ther 2012;14:R39. 37 Koivuniemi R ym. Cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2013;42:131 5. 38 Maradit-Kremers H ym. Raised erythrocyte sedimentation rate signals heart failure in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:76 80. nen on ollut yhteydessä vasemman kammion diastoliseen toimintahäiriöön ja pienentyneeseen ejektiofraktioon (35). Ruumiinavauksissa otetuissa näytteissä sitrullinaation on todettu olevan nivelreumapotilaiden sydänlihaksen inter stitiumissa voimakkaampaa kuin myokardiitti- ja sklerodermapotilaiden (36). Tämä havainto näyttää yhdistävän nivelreumapotilailla autoimmuniteetin ja sydänlihaksen toimintahäiriön ja sydämen vajaatoiminnan (36). Omassa tutkimuksessamme totesimme nivel reumapotilaiden ruumiinavauksissa löytyvän merkitsevästi enemmän diffuusia sydänlihasvauriota kuin verrokeilla (37). Krooninen inflammaatio saattaa aiheuttaa sydänlihaksen vauriota. Hypersedimentaatio on liittynyt nivelreumapotilaiden lisääntyneeseen sydämen vajaatoiminnan riskiin (38). Troponiini T:n (TnT) ja natriureettisen peptidin B-tyypin N-terminaalinen propeptidin (probnp) tasojen on todettu olevan koholla nivelreumapotilailla riippumatta sydän- ja verisuonisairauksien tavanomaisista riskitekijöistä, ja ne ovat olleet yhteydessä CRPtasoihin (39). Näiden sydänmerkkiaineiden on ajateltu osoittavan inflammaation aiheuttamaa sydänlihasvauriota. Inflammaatio saattaa myös lisätä rytmihäiriöriskiä nivelreumapotilailla. Kuuden vuoden seurantatutkimuksessa todettiin nivelreumapotilailla pidentynyt QT-aika, joka oli yhteydessä CRP-tasoihin ja johon liittyi lisääntynyt kuolleisuus (40). Voidaanko sydän- ja verisuonisairauden riskiä vähentää? Reumalääkkeet ja inflammaatio Varhain aloitettu lääkitys parantaa nivelreumapotilaiden ennustetta (33). Nivelreuman rauhoittuminen, josta seuraa tulehdusarvojen lasku ja päivittäisen toimintakyvyn korjaantuminen, vähentää ateroskleroottisen valtimosairauden riskiä (33). Vastikään julkaistussa metaanalyysissä, jossa tarkasteltiin nivelreuma-, psoriaasi- ja polyartriittipotilaita, metotreksaatin käyttö oli käänteisessä yhteydessä sydän- ja aivoinfarktiriskiin (41). Biologisiin reumalääkkeisiin kuuluvien tuumorinekroositekijä (TNF) alfan estäjien on todettu vähentävän nivelreumapotilaiden sydän- ja verisuonisairauden riskiä (42). Sydäninfarktien ilmaantumisen on todettu vähentyneen niillä TNF-a:n estäjiä käyttävillä potilailla, joiden reumatulehdus saadaan rauhoittumaan (43). Hoitoon ei näytä liittyvän aiemmin pelättyä sydämen vajaatoiminnan provo soitumista (42). Pienten potilasaineistojen perusteella on saatu viitteitä siitä, että biologiset reumalääkkeet saattavat jopa parantaa sydämen toimintaa (44,45). Glukokortikoidit Glukokortikoidien käyttö on ollut yhteydessä suurentuneeseen valtimonkovettumistaudin riskiin (33). Glukokortikoidit vaikuttavat epäedullisesti moniin tavanomaisiin riskitekijöihin, mutta toisaalta ne rauhoittavat inflammaatiota. Tietyn kynnysannoksen jälkeen kortisonin vaikutus saattaa muuttua haitalliseksi sen mukaan, mikä on inflammaation voimakkuus ja tavanomaisten riskitekijöiden taso. Tuoreen tutkimuksen mukaan kuolleisuus alkoi lisääntyä prednisonin vuorokausiannoksen ollessa 8 mg tai suurempi (46). Tulehduskipulääkkeet Monissa tutkimuksissa tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö on ollut yhteydessä lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairauden riskiin. Rofekoksibin, diklofenaakin ja ibuprofeenin käyttö lisäsi sydäninfarktiriskiä perusterveydenhuollon potilailla (47). Väestössä epäselektiivisten ja selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttö näyttää lisäävän sydäninfarktiriskiä noin 35 %; vähiten riskiä lisäsi naprokseeni ja riski lisääntyi tulehduskipulääkeannoksen suuretessa kaikilla muilla valmisteilla paitsi naprokseenilla (48). Meta-analyysi selektiivisillä COX-2:n estäjillä tehdyistä satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista osoitti, että etorikoksibi ei merkitsevästi eronnut lumelääkkeestä sydäninfarkti- ja aivoinfarktiriskin suhteen, mutta selekoksibin käyttöön liittyi suurentunut riski (49). Toisessa tuoreessa seurantatutkimuksiin perustuvassa meta-analyysissä kuitenkin näihin kumpaankin COX-2:n estäjään liittyi lisääntynyt sydäninfarktiriski (50). Käypä hoito -suosituksen (päivitetty 20.1.2009) mukaisesti COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet ovat vasta-aiheisia potilaille, joilla on ateroskleroottinen valtimosairaus, ja niitä tulee käyttää varoen, kun potilaalla on sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä. Nivelreumapotilailla NSAID-lääkitykseen liittyvä ateroskleroottisen valtimotapahtuman riski saattaa kuitenkin olla vähemmän lisääntynyt kuin ver- 713

Katsaus 39 Avouac J ym. Inflammation and disease activity are associated with high circulating cardiac markers in rheumatoid arthritis independently of traditional cardiovascular risk factors. J Rheumatol 2014;41:248 55. 40 Crowson CS ym. Use of B-type natriuretic peptide as a screening tool for left ventricular diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis patients without clinical cardiovascular disease. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:729 34. 41 Micha R ym. Systematic review and meta-analysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2011;108:1362 70. 42 Westlake SL ym. Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: A systematic literature review. Rheumatology (Oxford) 2011;50:518 31. 43 Dixon WG ym, British Society for Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium, Silman AJ, Symmons DB, British Society for Rheumatology Biologics Register. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007;56:2905 12. 44 Kotyla PJ ym. Infliximab treatment increases left ventricular ejection fraction in patients with rheumatoid arthritis: Assessment of heart function by echocardiography, endothelin 1, interleukin 6, and NT-pro brain natriuretic peptide. J Rheumatol 2012;39:701 6. 45 Kobayashi H ym. Tocilizumab treatment increases left ventricular ejection fraction and decreases left ventricular mass index in patients with rheumatoid arthritis without cardiac symptoms: Assessed using 3.0 tesla cardiac magnetic resonance imaging. J Rheumatol 2014;41:1916 21. 46 Del Rincon I ym. Glucocorticoid dose thresholds associated with all-cause and cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2014;66:264 72. 47 Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: Population based nested case-control analysis. BMJ 2005;330:1366. 48 Garcia Rodriguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population. J Am Coll Cardiol 2008;52:1628 36. 49 De Vecchis R ym. Cardiovascular risk associated with celecoxib or etoricoxib: A meta-analysis of randomized controlled trials which adopted comparison with placebo or naproxen. Minerva Cardioangiol 2014;62:437 48. rokeilla. Tämä todettiin tanskalaisessa rekisteritutkimuksessa (51), joskin siinä joihinkin valmisteisiin, kuten rofekoksibiin ja diklofenaakkiin, liittyi selvästi suurentunut riski. Kirjoittajat suosittelivat potilaskohtaista harkintaa tulehduskipulääkettä määrättäessä (51). Statiinit Statiineilla kyetään hillitsemään ateroskleroosia ja jopa vähentämään sitä. LDL-tason ollessa alle 1,5 mmol/l valtimon seinämän ateroomaplakki voi pienentyä ja potilaan ennuste paranee (52). Statiinien vaikutuksesta nivelreumapotilailla on julkaistu joitakin tutkimuksia. Tulehduksellista reumasairautta sairastavilla vaste statiinihoitoon lipidiarvojen ja ateroskleroottisten valtimotapahtumien perusteella on samanlainen kuin muillakin (53). Statiineilla saattaa olla vaikutusta myös reumatulehdukseen: atorvastatiinihoidolla todettiin suotuisa vaikutus nivelreumapotilaiden CRP-tasoihin ja tulehtuneiden nivelten lukumäärään (54). Elintavat Elintapaohjaus kuuluu nivelreuma- ja spondylartropatiapotilaan sydän- ja verisuonisairauden taulukko 1. riskin hallintaan. Tupakoinnin lopettaminen on olennaista riskin vähentämiseksi. Tupakointi suurentaa proinflammatoristen ja pienentää anti-inflammatoristen sytokiinien tasoja (55). Näin se heikentää myös vastetta reumalääkitykseen. Liikunnan lisääminen on tärkeää, ja painonhallinta kuuluu reumapotilaiden sydän- ja verisuonisairauden riskin hallintaan. Painoindeksin on suositeltavaa pysyä alle 25 kg:n/m 2 (56). Keskivartalolihavuus ja mahdollinen reumatoidikakeksia on hyvä huomioida. Ruokavalion muuttaminen runsaasti vihanneksia, kasviksia, kalaa ja kanaa sisältäväksi lienee edullista myös reumapotilaille. Riittävä D-vitamiinin saanti saattaa vähentää sydän- ja verisuonitautiriskiä. Normaali seerumin D-vitamiinipitoisuus voi suojata IL-17-välitteistä inflammaatiolta ja verisuonten toiminnan häiriöiltä (57). Seuranta- ja hoitosuositukset ja niiden toteutuminen Sydän- ja verisuonisairauksien riskin arviointija hoitostrategiat perustuvat väestötason tutkimuksiin. Eurooppalaisten potilaiden arvioinnissa on perinteisesti käytetty SCORE-riskilaskuria Eurooppalaiset suositukset sydän- ja verisuonisairauksien riskin vähentämiseksi nivelreumapotilailla (mukailtu viitteestä 58). Vahvin tutkimusnäyttö on kohtien 1 ja 2 suosituksilla. 1) Nivelreumapotilaita on arvioitava suuren sydän- ja verisuonitautiriskin potilaina. Tämä koskee todennäköisesti myös selkärankareuma- ja nivelpsoriaasipotilaita. Riskiä suurentavat tavanomaiset riskitekijät ja inflammaatio. 2) Reumatulehduksen rauhoittaminen on välttämätöntä riskin pienentämiseksi. 3) Kaikille nivelreumapotilaille suositellaan riskin arviointia vuosittain. Sitä tulee harkita myös selkärankareuma- ja nivelpsoriaasipotilaille. Riski on arvioitava aina lääkityksen vaihdon jälkeen. 4) Riskitaulukon lukema tulisi muuntaa nivelreumapotilaalle sopivaksi kertomalla se 1,5:llä, jos potilaalta löytyy kaksi seuraavista kolmesta tekijästä: nivelreuman kesto yli 10 vuotta reumatekijäpositiivisuus ja/tai sitrulliinipeptidivasta-aineita ekstra-artikulaarinen oire (vaskuliitti, perikardiitti, pleuriitti tai Feltyn oireyhtymä). 5) SCORE-riskitaulukkoa käytettäessä on käytettävä kokonaiskolesteroli/hdl-kolesteroli-suhdetta. 6) Interventiot tulisi tehdä kansallisten suositusten mukaan. 7) Suositeltuja hoitovaihtoehtoja ovat statiinit, angiotensiinikonvertaasin ja angiotensiinireseptorin estäjät. 8) Tulehduskipulääkkeitä nivelreumapotilaalle määrättäessä on käytettävä erityistä harkintaa, kun potilaalla on sydänja verisuonisairaus tai sen riskitekijöitä. 9) Glukokortikoideissa pyritään mahdollisimman pieneen annokseen. 10) Tupakoinnin lopettaminen on tärkeää. 714

tieteessä 50 Varas-Lorenzo C ym. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22:559 70. 51 Lindhardsen J ym. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: A nationwide cohort study. Ann Rheum Dis 2013, verkossa ensin 8.6.2013. 52 Palomaki A, Kovanen PT. LDL-kolesterolin luonnonmukainen pitoisuus on saavutettavissa turvallisesti. Duodecim 2006;122:1747 56. 53 Semb AG ym. Effect of intensive lipid-lowering therapy on cardiovascular outcome in patients with and those without inflammatory joint disease. Arthritis Rheum 2012;64:2836 46. 54 McCarey DW ym. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): Double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;363:2015 21. 55 Arnson Y, Shoenfeld Y, Amital H. Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity. J Autoimmun 2010;34:J258 65. 56 Hall FC, Dalbeth N. Disease modification and cardiovascular risk reduction: Two sides of the same coin? Rheumatology (Oxford) 2005;44:1473 82. 57 Ranganathan P ym. Vitamin D deficiency, interleukin 17, and vascular function in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2013;40:1529 34. 58 Peters MJ ym. EULAR evidencebased recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325 31. 59 Perk J ym. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The fifth joint task force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Atherosclerosis 2012;223:1 68. 60 Desai SS, Myles JD, Kaplan MJ. Suboptimal cardiovascular risk factor identification and management in patients with rheumatoid arthritis: A cohort analysis. Arthritis Res Ther 2012;14:R270. 61 Rollefstad S ym. Treatment to lipid targets in patients with inflammatory joint diseases in a preventive cardio-rheuma clinic. Ann Rheum Dis 2013;72:1968 74. 62 Corrales A ym. Carotid ultrasound is useful for the cardiovascular risk stratification of patients with rheumatoid arthritis: Results of a population-based study. Ann Rheum Dis 2014;73:722 7. (Systematic Coronary Risk Evaluations, European Society of Cardiology 2007, www.escardio. org). Väestöön perustuvissa riskilaskureissa ei kuitenkaan oteta huomioon inflammaatiota, ja näin ollen ne aliarvioivat nivelreumapotilaiden riskiä. Tämän vuoksi Euroopan reumatologiyhdistys (European League Against Rheumatism, EULAR) on antanut suositukset nivelreumapotilaiden sydän- ja verisuonisairauksien riskin arvioin nista ja hoidosta (58) (taulukko 1). Näiden suositusten mukaan nivelreumapotilasta on pääsääntöisesti arvioitava suuren riskin potilaana. Nivelreumapotilaan sydän- ja verisuonisai rauksien riski kerrotaan 1,5:llä, jos tietyt ehdot täyttyvät (muunnettu SCORE), mutta muokatutkaan riskinarviointitaulukot eivät löydä kaikkia suuren riskin reumapotilaita. Kaulavaltimoissa todetut plakit ovat eurooppalaisten suositusten mukaisesti erittäin suuren sydän- ja verisuonisairausriskin löydös ja hoitosuositukset ovat sekundaariprevention mukaiset (59). Nivelreumapotilaiden sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden hoidon on todettu olevan puutteellista (60). Prevention tarvetta tulehduksellista reumasairautta potevilla potilailla on selvitetty norjalaisessa tutkimuksessa (61), jossa perustettiin erityinen kardio-reumapoliklinikka sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyn tehostamiseksi. Riskin arvioinnissa käytettiin tavanomaisia riskitekijöitä ja kaulavaltimoiden kaikukuvausta. Kaikista 426 potilaasta 63 %:lla sydänja verisuonisairauksien riski oli suuri. Osa potilaista ohjattiin primaariprevention ja osa sekundaariprevention piiriin. Sekundaaripreventioon ohjatuista potilaista 80 %:lla (168 potilasta) ei ollut tiedossa sydän- ja verisuonisairauksia, vaan heidät löydettiin kaulavaltimoissa todettu- jen plakkien perusteella. Suuren tai erittäin suuren riskin potilaista 60 80 %:lla ei ollut käytössä lipidilääkitystä ennen klinikalle tuloa. Lipi dilääkityksen aloittamisen jälkeen potilaista noin 90 % saavutti lipiditavoitteet. Toisessa kaulavaltioiden kaikukuvausta hyödyntäneessä tutkimuksessa tarkasteltiin reumapotilaita, joilla ei ollut sydän- ja verisuonisairautta, diabetesta tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (62). Lähes kahdella kolmasosalla niistä, joilla todettiin kohtalainen sydän- ja verisuonisairauksien riski muunnetulla SCOREtaulukolla, todettiin plakkeja kaulavaltimoissa ja he kuuluivatkin näin ollen erittäin suuren riskin potilaisiin ja sekundaariprevention piiriin. Kirjoittajat suosittelivat kaulavaltimoiden kaikukuvausta reumapotilaiden riskin arviointiin. Lopuksi Nivelreuma on aikuistyypin diabeteksen veroinen sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijä. Osa suuren riskin reumatautipotilaista on tunnistamatta. Tavanomaisten riskitekijöiden määrittämisen ja reumasairauden aktiivisuuden arvioinnin lisäksi kaulaverisuonten kaikukuvaus voi auttaa näiden potilaiden löytämisessä. Täydellisinkään riskin arviointi ei kuitenkaan riitä pienentämään riskiä, vaan tarvitaan kaikkien riskitekijöiden tehokasta hoitoa. Reumapotilaan kokonaisvaltaiseen hoitoon kuuluvat tavanomaisten riskitekijöiden hallinta ja reumatulehduksen hoito tavoitteena remissio. Näiden tavoitteiden saavuttamiseksi tarvitaan hoitostrategioiden optimointia ja riskitekijöiden hoidon tehostamista. Tähän tarvitaan perus terveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon panostusta ja hyvää yhteistyötä. n Sidonnaisuudet Riitta Koivuniemi: Matka-, majoitus- ja kokouskulut (MSD, Roche). Marjatta Leirisalo-Repo: Ei sidonnaisuuksia. English summary www.laakarilehti.fi > in english Cardiovascular risk is increased in patients with rheumatoid arthritis and spondylarthropathy 715

english summary Riitta Koivuniemi M.D., Ph.D., Senior Rheumatologist Helsinki University Central Hospital E-mail: riitta.koivuniemi@hus.fi Marjatta Leirisalo-Repo Cardiovascular risk is increased in patients with rheumatoid arthritis and spondylarthropathy Patients with rheumatoid arthritis (RA) and spondylarthropathy (SpA) have an increased risk for cardiovascular disease. These patients are at increased risk for coronary heart disease and stroke. They also seem to have an increased risk for left ventricular diastolic dysfunction leading to heart failure. In RA patients, the risk for developing atherosclerotic diseases is as high as in patients with type 2 diabetes. Chronic inflammation in RA is regarded as an independent risk factor for atherosclerosis. Conventional risk factors, such as smoking, unfavourable lipid profile, physical inactivity, and insulin resistance, also contribute to the risk in RA patients. Furthermore, non-steroidal anti-inflammatory agents may be harmful to the cardiovascular system. Of disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), methotrexate has been shown to reduce cardiovascular mortality in RA patients. Antitumour necrosis factor (TNF) therapy also seems to be beneficial. Cardiovascular (CV) risk screening and management strategies are developed for the general population. CV risk estimation is based on CV risk score calculators such as SCORE (the Systematic Coronary Risk Evaluation, European Society of Cardiology 2007). Such calculators do not take into account chronic inflammation. Thus, the European League Against Rheumatism (EULAR; www. eular.org) issued evidence-based recommendations for CV risk management in patients with inflammatory arthritis. Based on the recommendations, the modified SCORE risk may be calculated. If a RA patient has two out of the three following features the SCORE figure should be multiplied by 1.5: 1) RA duration more than 10 years, 2) AC-PA or RF positivity or both, 3) presence of severe extraarticular manifestations. This modified SCORE, however, leaves some patients with increased CV risk undetected. Carotid ultrasound (CU) might be used in detecting such patients, as carotid plaques observed on US indicate very high CV risk. Improved risk stratification alone will not reduce CV event rates, unless it is accompanied by adequate CV risk management. Collaboration between rheumatologists and general practitioners is needed to design optimal CV risk management strategies and conduct effective CV risk reduction. 716a